Фармакодинаміка.

Механізм дії

Цетуксимаб - це химерне моноклональне антитіло класу IgG1, специфічна дія якого спрямована на рецептори епідермального фактора росту (EGFR).

EGFR залучені до сигнального каскаду, який регулює життєздатність клітин, клітинний цикл, ангіогенез, міграцію клітин та клітинні інвазії/метастазування.

Афінність зв’язування цетуксимабу з EGFR приблизно в 5−10 разів вища за афінність зв’язування з ендогенними лігандами. Цетуксимаб блокує зв’язування ендогенних лігандів з EGFR, що призводить до інгібування функціонування рецепторів. Далі він індукує інтерналізацію EGFR, що може призводити до негативної регуляції EGFR. Цетуксимаб також сенсибілізує цитотоксичні імунні ефекторні клітини відносно EGFR-експресуючих пухлинних клітин (антитілозалежна клітиноопосередкована цитотоксичність, ADCC).

Цетуксимаб не зв’язується з іншими рецепторами, що належать до сімейства HER.

Білковий продукт протоонкогену RAS (саркома щурів) є центральним низхідним трансдуктором сигналу від EGFR. У пухлинах активація RAS за участю EGFR сприяє EGFR-опосередкованому зростанню проліферації, життєздатності та продукуванню проангіогенних факторів.

RAS належить до сімейства онкогенів, які найчастіше активуються у людини при захворюванні на рак. Мутації генів RAS на певних чутливих до змін екзонах 2, 3 та 4 призводять до суттєвої активації білків RAS незалежно від сигнального каскаду EGFR.

Фармакодинамічні ефекти

У дослідженнях in vitro та in vivo цетуксимаб інгібує проліферацію та індукує апоптоз пухлинних клітин людини, які експресують EGFR. In vitro цетуксимаб інгібує вироблення ангіогенних факторів клітинами пухлин та блокує міграцію ендотеліальних клітин. In vivo цетуксимаб інгібує експресію ангіогенних факторів клітинами пухлин та спричиняє зменшення неоваскуляризації та метастазування пухлин.

Імуногенні властивості

Розвиток людських антихимерних антитіл (НАСА) — це ефект, притаманний класу моноклональних химерних антитіл. Сучасні дані щодо розвитку НАСА обмежені. Загалом придатні для вимірювання титри НАСА були знайдені у 3,4% пацієнтів, які брали участь у дослідженнях, причому у дослідженнях за основними показаннями частота розвитку цих антитіл знаходилась у межах від 0% до 9,6%. Дотепер не було зроблено висновку щодо нейтралізуючого ефекту НАСА відносно дії цетуксимабу. Наявність НАСА не корелювала з розвитком реакцій гіперчутливості або будь-якими іншими побічними реакціями на цетуксимаб.

Колоректальний рак

Для імуногістохімічного виявлення експресії EGFR в зразках пухлин використовувався діагностичний тест (EGFR pharmDx). Пухлина вважалася EGFR-експресуючою, якщо можна було ідентифікувати одну забарвлену клітину. Приблизно 75% пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, які були обстежені для участі у клінічних дослідженнях, мали EGFR-експресуючі пухлини і, таким чином, вважались придатними для лікування цетуксимабом. Ефективність та безпека застосування цетуксимабу для лікування пацієнтів з пухлинами, в яких не було виявлено EGFR, не були встановлені.

Дані клінічних досліджень показують, що пацієнти з метастатичним колоректальним раком та активуючими мутаціями генів RAS з високою ймовірністю не отримуватимуть переваг від лікування цетуксимабом або комбінацією цетуксимабу з хіміотерапією і що додавання цетуксимабу до режиму FOLFOX4 спричиняє суттєвий негативний вплив на період виживання без прогресування захворювання (PFS).

Застосування цетуксимабу як монотерапії або в комбінації з хіміотерапією вивчалося в 5 рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях і в кількох додаткових дослідженнях. У 5 рандомізованих дослідженнях брали участь загалом 3734 пацієнти з метастатичним колоректальним раком, у яких була виявлена експресія EGFR і які мали загальний статус ≤ 2 за шкалою ECOG (Східної об’єднаної групи з онкології). Більшість пацієнтів, які брали участь у дослідженнях, мали загальний статус ≤ 1 за шкалою ECOG.

В усіх дослідженнях цетуксимаб призначався згідно з рекомендаціями, наведеними у розділі «Спосіб застосування та дози».

У 4 рандомізованих контрольованих дослідженнях (EMR 62 202–013, EMR 62 202–047, CA225006 та CA225025) статус екзону 2 гена KRAS був визнаний прогностичним фактором для лікування цетуксимабом. Статус KRAS був визначений для 2072 пацієнтів. Для результатів досліджень EMR 62 202–013 та EMR 62 202–047 було проведено подальший ретроспективний аналіз, в якому були визначені також інші мутації генів RAS (NRAS та KRAS) додатково до мутацій екзону 2 гена KRAS. Проведення ретроспективного аналізу було неможливе лише у дослідженні EMR 62 202–007.

Цетуксимаб у комбінації з хіміотерапією

Дослідження EMR 62 202–013 - це рандомізоване дослідження, в якому брали участь пацієнти з попередньо не лікованим метастатичним колоректальним раком. У дослідженні порівнювали комбінацію цетуксимабу, іринотекану та інфузій 5-фторурацилу/фолінової кислоти (FOLFIRI) з однією хіміотерапією. Частка пацієнтів з пухлинами KRAS дикого типу серед пацієнтів, які підлягали оцінці на статус KRAS, становила 63%. Для оцінки статусу RAS для усіх оцінюваних зразків, отриманих у пацієнтів із пухлинами KRAS дикого типу, були визначені інші мутації додатково до мутацій екзону 2 гена KRAS. Група пацієнтів із мутаціями генів RAS складається із пацієнтів з відомими мутаціями екзону 2 гена KRAS, а також із пацієнтів з додатково виявленими мутаціями генів RAS.

Дані ефективності, отримані в цьому дослідженні, узагальнено в таблиці 1.

Таблиця 1

Досліджувані параметри / статистика	Популяція пацієнтів з RAS дикого типу		Популяція пацієнтів з мутаціями RAS
	Цетуксимаб плюс FOLFIRI (N=178)	FOLFIRI (N=189)	Цетуксимаб плюс FOLFIRI (N=246)	FOLFIRI (N=214)
OS, місяців, медіанне значення (95% ДІ)	28,4 (24,7; 31,6)	20,2 (17,0; 24,5)	16,4 (14,9; 18,4)	17,7 (15,4; 19,6)
Коефіцієнт ризику (95% ДІ)	0,69 (0,54; 0,88)		1,05 (0,86; 1,28)
р-значення	0,0024		0,6355
PFS, місяців, медіанне значення (95% ДІ)	11,4 (10,0; 14,6)	8,4 (7,4; 9,4)	7,4 (6,4; 8,0)	7,5 (7,2; 8,5)
Коефіцієнт ризику (95% ДІ)	0,56 (0,41; 0,76)		1,10 (0,85; 1,42)
р-значення	0,0002		0,4696
ORR, % (95% ДІ)	66,3 (58,8; 73,2)	38,6 (31,7; 46,0)	31,7 (25,9; 37,9)	36,0 (29,6; 42,8)
Співвідношення шансів (95% ДІ)	3,1145 (2,0279; 4,7835)		0,8478 (0,5767; 1,2462)
р-значення	< 0,0001		0,3970

ДІ - довірчий інтервал, FOLFIRI - іринотекан плюс інфузії 5-фторурацилу/фолінової кислоти, OS - загальний період виживання, ORR - об’єктивний коефіцієнт відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю), PFS - період виживання без прогресування захворювання.

Дослідження EMR 62 202–047 - це рандомізоване дослідження, в якому брали участь пацієнти з попередньо не лікованим метастатичним колоректальним раком. У дослідженні порівнювали комбінацію цетуксимабу, оксаліплатину та тривалих інфузій 5-фторурацилу/фолінової кислоти (FOLFOX4) з однією хіміотерапією. Частка пацієнтів з пухлинами KRAS дикого типу серед пацієнтів, які підлягали оцінці на статус KRAS, становила 57%. Для оцінки статусу RAS для усіх оцінюваних зразків, отриманих у пацієнтів із пухлинами KRAS дикого типу, були визначені інші мутації додатково до мутацій екзону 2 гена KRAS. Група пацієнтів з мутаціями генів RAS складається із пацієнтів з відомими мутаціями екзону 2 гена KRAS, а також із пацієнтів з додатково виявленими мутаціями генів RAS.

Дані ефективності, отримані в цьому дослідженні, узагальнено в таблиці 2.

Таблиця 2

Досліджувані параметри / статистика	Популяція пацієнтів з RAS дикого типу		Популяція пацієнтів з мутаціями RAS
	Цетуксимаб плюс FOLFOX4 (N=38)	FOLFOX4 (N=49)	Цетуксимаб плюс FOLFOX4 (N=92)	FOLFOX4 (N=75)
OS, місяців, медіанне значення (95% ДІ)	19,8 (16,6; 25,4)	17,8 (13,8; 23,9)	13,5 (12,1; 17,7)	17,8 (15,9; 23,6)
Коефіцієнт ризику (95% ДІ)	0,94 (0,56; 1,56)		1,29 (0,91; 1,84)
р-значення	0,8002		0,1573
PFS, місяців, медіанне значення (95% ДІ)	12,0 (5,8; -)	5,8 (4,7; 7,9)	5,6 (4,4; 7,5)	7,8 (6,7; 9,3)
Коефіцієнт ризику (95% ДІ)	0,53 (0,27; 1,04)		1,54 (1,04; 2,29)
р-значення	0,0615		0,0309
ORR, % (95% ДІ)	57,9 (40,8; 73,7)	28,6 (16,6; 43,3)	37,0 (27,1; 47,7)	50,7 (38,9; 62,4)
Співвідношення шансів (95% ДІ)	3,3302 (1,375; 8,172)		0,580 (0,311; 1,080)
р-значення	0,0084		0,0865

ДІ - довірчий інтервал, FOLFOX4 - оксаліплатин плюс тривалі інфузії 5-фторурацилу/фолінової кислоти, ORR - об’єктивний коефіцієнт відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю), OS - загальний період виживання, PFS − період виживання без прогресування захворювання, «-» - не піддається оцінці.

При лікуванні пацієнтів з мутаціями генів RAS спостерігався негативний вплив додавання цетуксимабу.

Дослідження FIRE-3 - це багатоцентрове рандомізоване дослідження, в якому брали участь пацієнти з метастатичним колоректальним раком з диким типом екзону 2 гена KRAS. У дослідженні порівнювали комбінації іринотекану та інфузій 5-фторурацилу/фолінової кислоти (FOLFIRI) з цетуксимабом або бевацизумабом. Оцінку статусу генів RAS було проведено для зразків пухлин з диким типом екзону 2 гена KRAS, отриманих у 407 пацієнтів, що становило 69% загальної групи (592 пацієнти). У цій групі 342 пацієнти мали пухлини з RAS дикого типу, тоді як мутації генів RAS були виявлені у 65 пацієнтів.

Дані ефективності, отримані в цьому дослідженні, узагальнено в таблиці 3.

Таблиця 3

Досліджувані параметри / статистика	Популяція пацієнтів з RAS дикого типу		Популяція пацієнтів з мутаціями RAS
	Цетуксимаб плюс FOLFIRI (N=171)	Бевацизумаб плюс FOLFIRI (N=171)	Цетуксимаб плюс FOLFIRI (N=92)	Бевацизумаб плюс FOLFIRI (N=86)
OS, місяців, медіанне значення (95% ДІ)	33,1 (24,5; 39,4)	25,6 (22,7; 28,6)	20,3 (16,4; 23,4)	20,6 (17,0; 26,7)
Коефіцієнт ризику (95% ДІ)	0,70 (0,53; 0,92)		1,09 (0,78; 1,52)
р-значення	0,011		0,60
PFS, місяців, медіанне значення (95% ДІ)	10,4 (9,5; 12,2)	10,2 (9,3; 11,5)	7,5 (6,1; 9,0)	10,1 (8,9; 12,2)
Коефіцієнт ризику (95% ДІ)	0,93 (0,74; 1,17)		1,31 (0,96; 1,78)
р-значення	0,54		0,085
ORR, % (95% ДІ)	65,5 (57,9; 72,6)	59,6 (51,9; 67,1)	38,0 (28,1; 48,8)	51,2 (40,1; 62,1)
Співвідношення шансів (95% ДІ)	1,28 (0,83; 1,99)		0,59 (0,32; 1,06)
р-значення	0,32		0,097

Плоскоклітинний рак голови та шиї

Імуногістохімічне визначення експресії EGFR не проводилось, оскільки більше ніж 90% пацієнтів з плоскоклітинним раком голови та шиї мають EGFR-експресуючі пухлини.

Цетуксимаб у комбінації з променевою терапією для лікування локально поширеного захворювання

Дослідження EMR 62 202–006 — це рандомізоване дослідження, в якому порівнювали комбінацію цетуксимабу та променевої терапії з однією променевою терапією при лікуванні пацієнтів з локально поширеним плоскоклітинним раком голови та шиї. Терапія цетуксимабом у дозах, рекомендованих у розділі «Спосіб застосування та дози», починалась за один тиждень до початку променевої терапії та продовжувалась до кінця терміну променевої терапії.

Дані ефективності, отримані в цьому дослідженні, узагальнено в таблиці 4.

Таблиця 4

Досліджувані параметри / статистика	Променева терапія + цетуксимаб (N=211)		Променева терапія (N=213)
Локорегіональний контроль, місяців, медіанне значення (95% ДІ)	24,4	(15,7; 45,1)	14,9	(11,8; 19,9)
Коефіцієнт ризику (95% ДІ)	0,68 (0,52; 0,89)
р-значення	0,005
ОS, місяців, медіанне значення (95% ДІ)	49,0	(32,8; 69,5+)	29,3	(20,6; 41,4)
Коефіцієнт ризику (95% ДІ)	0,73 (0,56; 0,95)
р-значення	0,018
Період спостережень, місяців, медіанне значення	60,0		60,1
Частка 1-річного OS,% (95% ДІ)	77,6 (71,4, 82,7)		73,8 (67,3, 79,2)
Частка 2-річного OS,% (95% ДІ)	62,2 (55,2, 68,4)		55,2 (48,2, 61,7)
Частка 3-річного OS,% (95% ДІ)	54,7 (47,7, 61,2)		45,2 (38,3, 51,9)
Частка 5-річного OS,% (95% ДІ)	45,6 (38,5, 52,4)		36,4 (29,7, 43,1)

ДІ - довірчий інтервал, OS - загальний період виживання, «+» - верхня межа не була досягнута.

При додаванні цетуксимабу до променевої терапії більш виражені переваги отримували пацієнти з оптимістичним прогнозом, зробленим на підставі оцінки стадії пухлини, індексу загального стану Карновського (KPS) та віку пацієнта. Для пацієнтів з KPS ≤ 80 та віком від 65 років клінічних переваг при застосуванні цієї комбінації не було продемонстровано.

Застосування цетуксимабу в комбінації з хіміопроменевою терапією до цього часу достатньо не досліджувалося, тому співвідношення переваг та ризиків такого застосування ще не встановлено.

Цетуксимаб у комбінації з хіміотерапією із застосуванням сполук платини при рецидивуючому та/або метастатичному перебігу захворювання

Дослідження EMR 62 202–002 - це рандомізоване дослідження лікування пацієнтів з рецидивуючим та/або метастатичним плоскоклітинним раком голови та шиї, які раніше не проходили курсів хіміотерапії. У дослідженні порівнювали комбінацію цетуксимабу, цисплатину або карбоплатину та інфузій 5-фторурацилу з однією хіміотерапією. Лікування в групі цетуксимабу налічувало до 6 циклів хіміотерапії із застосуванням сполук платини в комбінації з цетуксимабом, після чого до початку прогресування захворювання проводилась підтримуюча терапія із застосуванням цетуксимабу.

Дані ефективності, отримані в цьому дослідженні, узагальнено в таблиці 5.

Таблиця 5

Досліджувані параметри / статистика	Цетуксимаб + СТХ (N=222)	СТХ (N=220)
ОS, місяців, медіанне значення (95% ДІ)	10,1 (8,6; 11,2)	7,4 (6,4; 8,3)
Коефіцієнт ризику (95% ДІ)	0,797 (0,644; 0,986)
р-значення	0,0362
PFS, місяців, медіанне значення (95% ДІ)	5,6 (5,0; 6,0)	3,3 (2,9; 4,3)
Коефіцієнт ризику (95% ДІ)	0,538 (0,431; 0,672)
р-значення	< 0,0001
ORR, % (95% ДІ)	35,6 (29,3; 42,3)	19,5 (14,5; 25,4)
р-значення	0,0001

ДІ - довірчий інтервал, СТХ - хіміотерапія на основі сполук платини, ORR - об’єктивний коефіцієнт відповіді, OS - загальний період виживання, PFS - період виживання без прогресування захворювання.

При додаванні цетуксимабу до хіміотерапії із застосуванням сполук платини більш виражені переваги отримували пацієнти з оптимістичним прогнозом, зробленим на підставі оцінки стадії пухлини, індексу загального стану Карновського (KPS) та віку пацієнта. На відміну від періоду виживання без прогресування захворювання, у пацієнтів з KPS ≤ 80 і віком від 65 років не було продемонстровано клінічних переваг стосовно загального періоду виживання.

Цетуксимаб як монотерапія рецидивуючого та/або метастатичного захворювання у разі неефективності попередньої хіміотерапії

Дослідження EMR 62 202–016 - це відкрите дослідження застосування цетуксимабу для лікування пацієнтів з рецидивуючим або метастатичним плоскоклітинним раком голови та шиї, у яких попередній курс хіміотерапії першої лінії виявився неефективним. Дослідження проводилось за участю однієї групи пацієнтів у складі 103 осіб.

Дані ефективності, отримані в цьому дослідженні, узагальнено в таблиці 6.

Таблиця 6

Досліджувані параметри / статистика	n (%)	95% ДІ
ORR, об’єктивний коефіцієнт відповіді	13 (12,6)	6,9; 20,6
DCR, коефіцієнт контролю захворювання	47 (45,6)	35,8; 55,7
	Медіанне значення, місяців	95% ДІ
ТТР, період до початку прогресування захворювання	2,3	1,6; 3,1
ОS, загальний період виживання	5,8	4,9; 7,1

ДІ - довірчий інтервал, DCR - пацієнти з повною відповіддю, частковою відповіддю або стабільним станом впродовж щонайменше 6 тижнів.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості цетуксимабу вивчали у клінічних дослідженнях при його застосуванні як монотерапії або в комбінації з хіміотерапією чи променевою терапією. При внутрішньовенному введенні щотижневих інфузій в дозах від 5 до 500 мг/м² площі поверхні тіла цетуксимабу притаманна дозозалежна фармакокінетика.

При введенні початкової дози 400 мг/м² площі поверхні тіла середній об’єм розподілу цетуксимабу приблизно еквівалентний судинному простору (2,9 л/м² з діапазоном від 1,5 до 6,2 л/м²). Середнє значення С_max (± стандартне відхилення) становить 185 ± 55 мкг/мл. Середній кліренс на 1 м² площі поверхні тіла становить 0,022 л/годину. Цетуксимаб має тривалий період напіввиведення з діапазоном від 70 до 100 годин.

При введенні цетуксимабу щотижнево (початкова доза 400 мг/м² з наступним щотижневим введенням доз 250 мг/м²) сироваткова концентрація цетуксимабу досягала рівноважних значень через три тижні після початку монотерапії. Середня максимальна концентрація цетуксимабу становить 155,8 мкг/мл на 3-му тижні та 151,6 мкг/мл на 8-му тижні лікування, тоді як відповідна середня мінімальна концентрація становить 41,3 та 55,4 мкг/мл відповідно. У дослідженні комбінованої терапії з іринотеканом середня мінімальна концентрація цетуксимабу становила відповідно 50 мкг/мл на 12-му тижні та 49,4 мкг/мл на 36-му тижні.

При введенні цетуксимабу 1 раз на 2 тижні (500 мг/м² кожного другого тижня) сироваткова концентрація цетуксимабу досягала рівноважних значень через п’ять тижнів після початку монотерапії. Середня максимальна концентрація цетуксимабу становила 297 мкг/мл на 5-му тижні, тоді як відповідна середня мінімальна концентрація становила 31,0 мкг/мл.

Описано кілька можливих шляхів метаболізму антитіл. До усіх цих шляхів залучені процеси біодеградації антитіл до менших молекул, тобто низькомолекулярних пептидів або амінокислот.

Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів

Об’єднаний аналіз даних усіх клінічних досліджень показав, що фармакокінетичні характеристики цетуксимабу не залежать від раси, статі, віку та стану нирок і печінки пацієнтів.

Дотепер у дослідженнях брали участь лише пацієнти з адекватними нирковою та печінковою функціями (сироватковий креатинін ≤ 1,5 раза, трансамінази ≤ 5 разів та білірубін ≤ 1,5 раза вище верхньої межі норми).

Пацієнти педіатричної групи

У дослідженні фази І, яке проводилось за участю пацієнтів педіатричної групи (віком від 1 до 18 років) із солідними пухлинами, що важко піддаються хіміотерапії, цетуксимаб призначався у комбінації з іринотеканом. Фармакокінетичні результати, одержані у цьому дослідженні, були подібні до результатів, одержаних у дорослих.

Аналоги Ербітукс