Уліпристалу ацетат — пероральний синтетичний селективний модулятор прогестеронових рецепторів, що характеризується тканиноспецифічним частковим антипрогестероновим ефектом.
Механізм дії. Уліпристалу ацетат безпосередньо впливає на ендометрій.
Уліпристалу ацетат чинить прямий вплив на фіброміоми, зменшуючи їх розмір шляхом пригнічення проліферації клітин та індукції апоптозу.
Фармакодинаміка. Ендометрій. Якщо щоденне застосування препарату в дозі 5 мг починається протягом менструального циклу, у більшості жінок (включаючи пацієнток з міомою матки) чергова менструація зберігається, а наступні не настають до припинення лікування.
Після закінчення лікування відбувається відновлення менструального циклу протягом 4 тиж.
Прямий вплив на ендометрій призводить до специфічних для цього класу препаратів гістологічних змін в ендометрії, так званих PAEC (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes), пов’язаних з модулятором прогестеронових рецепторів. Як правило, гістологічна картина представлена неактивним і епітелієм, що слабо проліферує, що супроводжується асиметрією росту строми й епітелію та призводить до виражених кістозних розширень залоз зі змішаними естрогенним (мітотичним) і прогестагенним (секреторним) впливом на епітелій. Такі зміни спостерігалися приблизно у 60% пацієнток, що приймали уліпристалу ацетат протягом 3 міс. Ці зміни є зворотними після припинення терапії. Виявлення таких змін не слід помилково приймати за гіперплазію ендометрія.
Приблизно у 5% пацієнток репродуктивного віку з тяжкими менструальними кровотечами потовщення ендометрія становить більше 16 мм.
Приблизно у 10–15% пацієнток, які отримують уліпристалу ацетат, ендометрій може потовщуватися (>16 мм) в ході першого 3-місячного курсу лікування. У разі повторних курсів терапії потовщення ендометрія відмічали з меншою частотою (4,9% пацієнток після другого курсу терапії і 3,5% після четвертого). Це потовщення зникає після припинення прийому препарату і відновлення менструацій. При збереженні потовщення ендометрія після відновлення менструацій під час періодів переривання терапії або через 3 міс після закінчення курсів терапії для виключення інших захворювань слід провести стандартне обстеження.
Гіпофіз. Добова доза уліпристалу ацетату 5 мг пригнічує овуляцію у більшості пацієнток, що помітно за рівнем прогестерону, який становить близько 0,3 нг/мл.
Добова доза уліпристалу ацетату 5 мг частково знижує вміст фолікулостимулюючого гормону в сироватці крові, однак концентрація естрадіолу в сироватці крові підтримується на рівні середньої фолікулярної фази у більшості пацієнток і відповідає такій у групі плацебо.
Уліпристалу ацетат не чинить впливу на концентрацію тироксинзв’язуючого глобуліну, АКТГ або пролактину в сироватці крові.
Клінічна ефективність і безпека. Застосування у передопераційний період. Ефективність фіксованих однократних добових доз уліпристалу ацетату 5 і 10 мг оцінювали в двох рандомізованих подвійних сліпих 13-тижневих дослідженнях III фази, в які були включені пацієнтки з дуже тяжкою менструальною кровотечею, пов’язаною з фіброзними пухлинами матки. Дослідження 1 було подвійним сліпим та плацебо-контрольованим. Для участі в дослідженні відбиралися пацієнтки з ознаками анемії (Hb <10,2 г/дл), які додатково до основного лікування отримували препарати заліза (Fe²⁺) у дозі 80 мг перорально. У дослідженні 2 проводилося порівняння з препаратом лейпрорелін (активний контроль), який призначався 1 раз на місяць в дозі 3,75 мг в/м. У цьому дослідженні застосовувався метод подвійного маскування (контроль за допомогою двох плацебо). В обох дослідженнях менструальна крововтрата оцінювалася за допомогою графічної шкали оцінки менструальної кровотечі (Pictorial Bleeding Assessment Chart — PBAC). Сума балів за PBAC >100 протягом перших 8 днів після менструації вважається ознакою підвищеної менструальної крововтрати.
У дослідженні 1 статистично значущі відмінності виявлені в показниках зниження об’єму менструальної крововтрати на користь уліпристалу ацетату порівняно з плацебо (табл. 1), що призводило до більш швидкої і ефективної корекції анемії порівняно з прийомом тільки препаратів заліза. Аналогічно пацієнтки, що приймали уліпристалу ацетат, мали більш виражене зменшення розміру міоми за результатами магнітно-резонансної томографії (МРТ).
У дослідженні 2 зменшення менструальної крововтрати було порівнянним в групах застосування уліпристалу ацетату і лейпрореліну — агоніста гонадотропін-рилізинг-гормону. У більшості пацієнток, які отримували уліпристалу ацетат, спостерігалося припинення кровотечі (аменорея) протягом першого тижня терапії.
Розмір трьох найбільших міом оцінювали за допомогою ультразвукового дослідження (УЗД) наприкінці курсу лікування (тиждень 13-й) та протягом ще 25 тиж наступного спостереження у пацієнток, яким не виконувалася гістеректомія або міомектомія. Зменшення розміру міом продовжувалося протягом періоду подальшого спостереження у пацієнток, які отримували уліпристалу ацетат, а в групі лейпрореліну було виявлено деяке відновлення росту міом.
Таблиця 1.
Результати первинної та вибіркові результати вторинної оцінки показників ефективності в клінічних дослідженнях III фази

Параметри	Дослідження 1			Дослідження 2
	Плацебо	Уліпристалу ацетат 5 мг/добу	Уліпристалу ацетат 10 мг/добу	Лейпрорелін 3,75 мг/міс	Уліпристалу ацетат 5 мг/добу	Уліпристалу ацетат 10 мг/добу
	N=48	N=95	N=94	N=93	N=93	N=95
Менструальна кровотеча
Медіана PBAC на початку дослідження	376	386	330	297	286	271
Медіана змін на 13-му тижні	–59	–329	–326	–274	–268	–268
Пацієнтки з аменореєю на 13-му тижні	3 (6,3%)	69 (73,4%)¹	76 (81,7%)²	74 (80,4%)	70 (75,3%)	85 (89,5%)
Пацієнтки, у яких менструальна кровотеча нормалізувалася (PBAC <75) на 13-му тижні	9 (18,8%)	86 (91,5%)¹	86 (92,5%)¹	82 (89,1%)	84 (90,3%)	93 (97,9%)
Медіана змін об’єму міоми від початку досліджень до 13-го тижня^а	+3,0%	–21,2%³	–12,3%⁴	–53,5%	–35,6%	–42,1%

^аУ дослідженні 1 зміна загального об’єму міоми порівняно з вихідним значенням оцінювалася за допомогою МРТ. У дослідженні 2 об’єми трьох найбільших міом визначалися за допомогою УЗД. Значення, виділені жирним шрифтом, вказують на значні відмінності при порівнянні уліпристалу ацетату і контролю. Ці відмінності завжди були на користь уліпристалу ацетату.
Значення р: ¹<0,001; ²0,037; ³<0,002; ⁴<0,006.
Довгострокове (багатократне інтермітуюче) застосування. Довгострокова ефективність однократних фіксованих доз уліпристалу ацетату 5 або 10 мг була визначена в двох дослідженнях III фази, в яких оцінювалися максимум чотири 3-місячних курси інтермітуючої терапії у пацієнток з тяжкими менструальними кровотечами, пов’язаними з фіброзними пухлинами матки. Дослідження 3 являло собою відкрите дослідження застосування уліпристалу ацетату в дозі 10 мг, в якому після кожного 3-місячного курсу терапії слідували 10 днів подвійної сліпої терапії прогестином або плацебо. Дослідження 4 — рандомізоване подвійне сліпе клінічне дослідження застосування уліпристалу ацетату в дозах 5 або 10 мг.
У ході досліджень 3 і 4 була відмічена ефективність щодо контролю симптомів міоми матки (наприклад маткова кровотеча) і зменшення розмірів міоми після 2 і 4 курсів лікування.
У дослідженні 3 ефективність лікування відмічали протягом >18 міс багаторазової інтермітуючої терапії (4 курси із застосуванням дози 10 мг один раз на добу): на момент закінчення 4-го курсу терапії у 89,7% пацієнток була зареєстрована аменорея.
У дослідженні 4 у 61,9 і 72,7% пацієнток була зареєстрована аменорея на момент закінчення 1-го і 2-го курсу терапії (дози 5 і 10 мг відповідно, p=0,032); у 48,7 і 60,5% пацієнток аменорея була зареєстрована на момент закінчення всіх чотирьох курсів терапії (дози 5 і 10 мг відповідно, p=0,027). Згідно з оцінкою наприкінці 4-го курсу терапії аменорея була зареєстрована у 158 (69,6%) і 164 (74,5%) пацієнток відповідно (p=0,290).
Таблиця 2.
Результати первинної та вибіркові результати вторинної оцінки показників ефективності у довгострокових клінічних дослідженнях III фази

Показник	Після завершення 2-го курсу лікування (2 курси по 3 міс)			Після завершення 4-го курсу лікування (4 курси по 3 міс)
Показник	Дослідження 3^a	Дослідження 4		Дослідження 3	Дослідження 4
Пацієнтки, які почали 2-й або 4-й курс терапії	10 мг/добу N=132	5 мг/добу N=213	10 мг/добу N=207	10 мг/добу N=107	5 мг/добу N=178	10 мг/добу N=176
Пацієнтки з аменореєю^b,c	N=131	N=205	N=197	N=107	N=227	N=220
Пацієнтки з аменореєю^b,c	116 (88,5%)	152 (74,1%)	162 (82,2%)	96 (89,7%)	158 (69,6%)	164 (74,5%)
Пацієнтки з контрольованими кровотечами^b,c,d	Не застосовно	N=199	N=191	Не застосовно	N=202	N=192
Пацієнтки з контрольованими кровотечами^b,c,d	Не застосовно	175 (87,9%)	168 (88,0%)	Не застосовно	148 (73,3%)	144 (75,0%)
Медіана змін об’єму міоми від початкового значення	–63,2%	–54,1%	–58,0%	–72,1%	–71,8%	–72,7%

^aОцінка 2-го курсу терапії відповідає періоду 2-го курсу терапії плюс одна менструальна кровотеча.
^bПацієнтки, щодо яких відсутні дані про аменорею і контрольовані кровотечі, були виключені з аналізу.
^cN і % подані з урахуванням пацієнток, що вибули.
^dКонтрольована кровотеча була визначена як відсутність епізодів тяжкої кровотечі і наявність максимум 8 днів кровотечі (без урахування днів незначних виділень) протягом останніх 2 міс курсу терапії.
У всіх дослідженнях III фази (включаючи і дослідження довгострокової інтермітуючої терапії) серед 789 пацієнток було зареєстровано 7 випадків розвитку гіперплазії (0,89%), підтвердженої результатами патоморфологічного дослідження. У перервах між курсами лікування і при відновленні менструацій у більшості випадків відбувалося спонтанне зникнення всіх раніше зареєстрованих змін ендометрія. Під час наступних курсів терапії частота розвитку гіперплазії не збільшувалася, включаючи дані про 340 жінок, що приймали 5 або 10 мг уліпристалу ацетату до 4 курсів, і обмежені дані про 43 жінок, що приймали 10 мг уліпристалу ацетату до 8 курсів. Зареєстровані значення частоти відповідають таким у контрольних групах і даним наукових публікацій щодо жінок цієї вікової групи у пременопаузальний період (середній вік — 40 років).
Педіатрична популяція. Європейська агенція з лікарських засобів скасувала зобов’язання щодо надання результатів дослідження препарату Есмія у всіх підгрупах педіатричної популяції щодо лейоміоми матки (інформацію про застосування у дітей надано у розділі Діти).
Фармакокінетика. Всмоктування. Після одноразового прийому внутрішньо дози 5 або 10 мг уліпристалу ацетат швидко всмоктується. Приблизно через 1 год після прийому C_max речовини в плазмі крові досягає 23,5±14,2 і 50,0±34,4 нг/мл відповідно. AUC_0–∞ становить 61,3±31,7 і 134,0±83,8 нг/год/мл відповідно. Уліпристалу ацетат швидко трансформується у фармакологічно активний метаболіт, при цьому через 1 год після прийому C_max становить 9,0±4,4 і 20,6±10,9 нг/мл, AUC_0-∞ — 26,0±12,0 і 63,6±30,1 нг/год/мл відповідно.
Прийом уліпристалу ацетату в дозі 30 мг разом зі сніданком з високим вмістом жирів призводить до зниження середньої C_max приблизно на 45%, подовження часу досягнення С_max (від медіани 0,75–3 год) і 25% підвищення AUC_0-∞ порівняно з прийомом натще. Такі ж результати отримано щодо активного моно-N-деметильованого метаболіту. Цей кінетичний ефект їжі не розцінюється як значущий для щоденного прийому таблеток уліпристалу ацетату.
Розподіл. Уліпристалу ацетат значною мірою (>98%) зв’язується з білками плазми крові, включаючи альбумін, α₁-кислий глікопротеїн, ЛПВЩ і ЛПНЩ.
Уліпристалу ацетат і його активний моно-N-деметильований метаболіт проникають у грудне молоко; середнє співвідношення AUC_t для молока/плазми крові становить 0,74±0,32 для уліпристалу ацетату.
Біотрансформація/виведення. Уліпристалу ацетат швидко перетворюється на моно-N-деметильований і потім на ди-N-деметильований метаболіт. Дані in vitro показують, що цей процес переважно відбувається в системі цитохрому P450 за участю ізоферменту 3A4 (CYP 3A4).
Основний шлях виведення — через кишечник, менше 10% речовини виводиться нирками. Кінцевий Т_½ уліпристалу ацетату після одноразового прийому 5 або 10 мг становить близько 38 год, кліренс при пероральному застосуванні в середньому становить близько 100 л/год.
Дані in vitro показують, що в клінічно значущих концентраціях уліпристалу ацетат і його активний метаболіт не інгібують ізоферменти CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 і 3A4, а також не індукують ізофермент CYP 1A2. Таким чином, застосування уліпристалу ацетату не повинно впливати на кліренс лікарських засобів, що метаболізуються за участю цих ізоферментів.
Дані in vitro показують, що уліпристалу ацетат і його активний метаболіт не є субстратами P-глікопротеїну (ABCB1).
Окремі популяції. Фармакокінетичні дослідження із застосуванням уліпристалу ацетату не проводилися за участю жінок зі зниженою нирковою або печінковою функцією. З огляду на те що метаболізм уліпристалу ацетату опосередкований цитохромом P450, очікується вплив печінкової недостатності на виведення уліпристалу ацетату, що призведе до збільшення його експозиції.
Препарат Есмія протипоказаний пацієнткам з порушенням функції печінки (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Аналоги Есмія