Підвищена чутливість

Реакції гіперчутливості, включаючи реакції І типу та інші реакції гіперчутливості, були зареєстровані під час лікування окскарбазепіном. Якщо розвиваються такі симптоми, прийом Трилепталу слід припинити і перейти на лікування іншим протиепілептичним препаратом.

Протягом післяреєстраційного періоду отримано повідомлення про реакції підвищеної чутливості I типу (негайні), які включали висипання, набряк, свербіж, кропив’янку, диспное, бронхоспазм, ангіоневротичний набряк до анафілаксії. Випадки анафілактичного та ангіоневротичного набряку, при яких були задіяні гортань, голосова щілина, губи та повіки, зареєстровані у пацієнтів після прийому першої дози або наступних доз Трилепталу. Якщо у пацієнта розвиваються такі реакції після лікування Трилепталом, препарат слід відмінити та розпочати альтернативне лікування.

Пацієнтів, у яких спостерігалися реакції підвищеної чутливості на карбамазепін, потрібно проінформувати про те, що приблизно у 25–30% з них можливе виникнення реакції підвищеної чутливості (наприклад, тяжкі шкірні реакції) при прийомі Трилепталу. З цієї причини пацієнтів перед початком терапії Трилепталом необхідно запитати про попереднє лікування карбамазепіном. Пацієнти з реакцією гіперчутливості на карбамазепін в анамнезі, як правило, можуть застосовувати Трилептал, тільки якщо очікувана користь виправдовує потенційний ризик. При появі ознак або симптомів гіперчутливості Трилептал слід негайно відмінити.

Інші реакції підвищеної чутливості, включаючи реакції мультиорганної гіперчутливості, спостерігались як у дорослих, так і у дітей у близькій часовій асоціації (переважно протягом перших 3 тижнів, можливо і пізніше) з початком лікування; вони також можливі і в пацієнтів без підвищеної чутливості до карбамазепіну в анамнезі. Симптоми сильно варіювалися. Подібні реакції можуть проявлятися не лише лихоманкою і висипом, але поширюватися і на шкіру, печінку, кровоносну та лімфатичну систему та інші органи, як окремо, так і разом у вигляді системної реакції. При появі симптомів, що вказують на реакції підвищеної чутливості, Трилептал слід відмінити негайно.

Були повідомлення про астенію, свербіж, артралгію, припухлість суглобів, лімфаденопатію, спленомегалію, гематологічні відхилення (наприклад еозинофілію, тромбоцитопенію, нейтропенію), набряк легенів, інтерстиціальні зміни легенів, аномальні печінкові тести, гепатити, протеїнурію, олігурію, інтерстиціальний нефрит, ниркову недостатність та гепаторенальний синдром. Симптоми можуть виникнути також і в інших органах. Деякі випадки призвели до госпіталізації, окремі з них вважаються небезпечними для життя.

Такі реакції підвищеної чутливості також спостерігалися у пацієнтів без гіперчутливості до карбамазепіну в анамнезі.

Дерматологічні ефекти

Про серйозні шкірні реакції, в тому числі про синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) та мультиформну еритему, пов’язані із застосуванням Трилепталу, повідомлялося дуже рідко. Пацієнтам із серйозними шкірними реакціями може бути потрібна госпіталізація, оскільки такі реакції можуть загрожувати життю та в дуже рідкісних випадках можуть бути летальними. Вищеперераховані випадки, пов’язані із застосуванням Трилепталу, спостерігалися як у дітей, так і в дорослих. Медіана часу до появи реакції становила 19 днів.

Повідомлялося про кілька окремих випадків рецидиву серйозної шкірної реакції при повторному призначенні Трилепталу. Пацієнтів, у яких розвивається реакція шкіри на лікування Трилепталом, потрібно оперативно обстежити, а сам Трилептал негайно відмінити, окрім випадків, коли очевидна відсутність зв’язку між висипанням та прийомом препарату. У разі відміни лікування необхідно приділити увагу заміні Трилепталу іншою протиепілептичною медикаментозною терапією для уникнення нападів у результаті відміни препарату. Трилептал не слід призначати повторно тим пацієнтам, яким терапію було відмінено через реакції підвищеної чутливості.

Існує все більше доказів того, що різні HLA-алелі відіграють певну роль у зв’язку з несприятливими імунними та шкірними реакціями у схильних до цього пацієнтів.

Асоціація з алелем HLA-B*1502

Ретроспективні дослідження за участю пацієнтів китайського або тайського походження свідчать про сильну кореляцію між шкірними реакціями SJS/TEN, пов’язаними з використанням карбамазепіну, і наявністю алеля людського лейкоцитарного антигену (HLA)-B*1502. Оскільки хімічна будова окскарбазепіну подібна до карбамазепіну, у пацієнтів з алелем HLA-B*1502 також є підвищений ризик шкірних реакцій SJS/TEN на окскарбазепін. Деякі дані також описують таку асоціацію з окскарбазепіном.

Поширеність носіїв цього алеля становить близько 20% на Філіппінах, 13,5% у В’єтнамі,
2–12% у китайського населення Ханши, принаймні 8% у Тайланді та 2–6% у Кореї та Індії. На відміну від цього, поширеність алеля HLA-B*1502 є незначною (< 1%) у кавказьких, африканських, японських, корінних американських та латиноамериканських популяціях.

Значення, наведені тут, стосуються поширеності гомозиготних носіїв алелів. Частка гетерозигот (і, отже, людей з потенційно підвищеним ризиком шкірних реакцій) майже вдвічі вища.

Пацієнтів з підвищеним ризиком побічних реакцій з огляду на їхнє походження потрібно перевірити перед початком лікування Трилепталом, щоб визначити, чи є вони носіями алеля HLA-B*1502. Трилептал не слід застосовувати пацієнтам, які отримали позитивну відповідь при перевірці, за винятком тих випадків, коли переваги чітко перевершують ризики. При прийнятті рішення стосовно терапії необхідно мати на увазі, що HLA-B*1502 також є фактором ризику при застосуванні інших протизапальних препаратів. Скринінг на HLA-B*1502 не потрібний для груп населення з низькою поширеністю алеля. Аналогічним чином скринінг не підходить для пацієнтів, які вже застосовували Трилептал протягом тривалого періоду часу, оскільки SJS/TEN зазвичай спостерігається лише протягом перших кількох місяців терапії.

Асоціація з алелем HLA-A*3101

Людський лейкоцитарний антиген (HLA)-A*3101 може бути фактором ризику розвитку таких несприятливих шкірних реакцій, як SJS/TEN, висип з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), гострий генералізований екзантематозний пустульоз (AGEP) та макулопапульозний висип. Зокрема, є дані, які свідчать про те, що алель HLA-A*3101 асоціюється з підвищеним ризиком шкірних реакцій, викликаних карбамазепіном (SJS/TEN, DRESS, AGEP), та з макулопапульозним висипом.

Поширеність цього алеля дуже відрізняється в різних етнічних популяціях. Поширеність у європейського населення становить приблизно 2–5% і близько 10% у населення Японії. За оцінками, поширеність цього алеля становить менше 5% у більшості населення Австралії, Азії, Африки та Північної Америки.

Скринінг на HLA-A*3101 не рекомендується для груп населення з низьким рівнем поширеності алеля. Аналогічно скринінг не підходить для пацієнтів, які вже тривалий час використовували Трилептал, оскільки SJS/TEN, DRESS, AGEP та макулопапульозний висип зазвичай спостерігаються лише в перші кілька місяців терапії.

Пацієнтів європейського чи японського походження, носіїв алеля HLA-A*3101, можна лікувати Трилепталом за умови, що користь перевищує ризики.

Результати генетичного скринінгу не заміщають належного моніторингу стану пацієнта, особливо якщо ризик серйозних шкірних реакцій може підвищуватися внаслідок впливу інших факторів (таких як супутні захворювання).

Ризик загострення нападу

Повідомлялося про ризик загострення нападу при застосуванні Трилепталу. Ризик загострення захворювання в основному існує у дітей, але він також можливий у дорослих. У разі загострення нападу прийом Трилепталу слід припинити.

Гіпонатріємія

У 2,7% пацієнтів, які отримували Трилептал, спостерігалося зниження рівня натрію в сироватці крові нижче 125 ммоль/л, яке було зазвичай безсимптомним та не потребувало корекції лікування. Якщо розглядається можливість клінічного втручання, досвід клінічних досліджень говорить про те, що рівні сироваткового натрію повертаються до норми після зниження дози Трилепталу, відміни препарату або консервативного лікування пацієнта (наприклад обмеження споживання рідини).

У пацієнтів з існуючими захворюваннями нирок, пов’язаними з низьким рівнем натрію (наприклад, синдром невідповідної секреції АДГ), або у пацієнтів, які одночасно отримували препарати, що знижують рівень натрію (наприклад діуретики, десмопресин), а також НПЗП (наприклад індометацин), до початку терапії Трилепталом слід виміряти рівень натрію у сироватці крові. Після цього рівень натрію в сироватці крові необхідно виміряти приблизно через два тижні і потім один раз на місяць упродовж перших трьох місяців терапії або залежно від клінічної потреби. Ці фактори ризику особливо можуть стосуватися пацієнтів літнього віку. Щодо пацієнтів, які отримують Трилептал, на початку прийому засобів, що знижують рівень натрію, необхідно дотримуватися такого самого підходу до оцінки рівня натрію. Якщо клінічні симптоми, що вказують на розвиток гіпонатріємії, спостерігаються на тлі терапії Трилепталом, можна розглянути можливість вимірювання рівня натрію в сироватці крові. У інших пацієнтів оцінку сироваткового натрію можна проводити як частину стандартних лабораторних досліджень.

Дуже рідко при терапії Трилепталом може розвинутися клінічно значуща гіпонатріємія (Na < 125 ммоль/л). Це, як правило, відбувалося протягом перших 3 місяців лікування, хоча були пацієнти, в яких вперше натрій в сироватці досяг рівня < 125 ммоль/л через рік після початку терапії. Також були виявлені випадки судомних нападів, дезорієнтація, депресивний рівень свідомості, енцефалопатія, порушення зору (наприклад розмитість зору), блювання, нудота та дефіцит фолієвої кислоти.

У окремих випадках при терапії Трилепталом може виникнути синдром невідповідної секреції АДГ.

Існуюча серцева недостатність

Усіх пацієнтів із серцевою недостатністю та вторинною серцевою недостатністю необхідно регулярно зважувати для визначення наявності затримки рідини. У разі затримки рідини або погіршення стану серця слід перевірити сироватковий рівень натрію. Якщо спостерігається гіпонатріємія, то обмеження кількості води є важливим заходом лікування. Оскільки в дуже рідкісних випадках окскарбазепін може призводити до порушення серцевої провідності, варто дуже уважно спостерігати за пацієнтами з попереднім порушенням провідності (наприклад з атріовентрикулярною блокадою, аритмією).

Гіпотиреоз

Гіпотиреоз — дуже рідкісний побічний ефект застосування окскарбазепіну. Зважаючи на важливість гормонів щитовидної залози для дитячого розвитку після народження, доцільно проводити тест на функцію щитовидної залози перед початком терапії Трилепталом у педіатричній віковій групі, особливо у дітей віком від 2 років. У дитячій віковій групі також рекомендується проводити моніторинг функції щитовидної залози під час терапії Трилепталом. У пацієнтів з гіпотиреозом рекомендується моніторинг функції щитовидної залози, щоб визначити дозу для замісної гормональної терапії.

Суїцидальна поведінка

Повідомлялося про суїцидальні думки та поведінку у пацієнтів, які отримували лікування протиепілептичними засобами за кількома показаннями. Існує невелике підвищення ризику появи суїцидальних думок та поведінки. Механізм цього ризику невідомий, а наявні дані не виключають можливості підвищення ризику при прийомі окскарбазепіну.

Тому пацієнтів потрібно перевірити на наявність суїцидальних думок та поведінки і розглянути можливість призначення відповідного лікування. Пацієнтам (та особам, які про них піклуються) слід рекомендувати звернутися за медичною допомогою при появі суїцидальних думок або поведінки.

Інші ризики та запобіжні заходи

Протягом післяреєстраційного періоду в дуже рідкісних випадках повідомлялося про агранулоцитоз, апластичну анемію і панцитопенію у пацієнтів, які отримували лікування Трилепталом. Через дуже низьку частоту виникнення цих станів та додаткові фактори, які також можуть відігравати певну роль (наприклад, основне захворювання, прийом супутніх лікарських засобів), причинно-наслідковий зв’язок не може бути встановлений. При розвитку будь-якої ознаки вираженого пригнічення кісткового мозку слід розглянути можливість відміни лікарського засобу.

Функція печінки

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки гепатиту, який у більшості випадків регресував зі сприятливим прогнозом. При підозрі на печінкову недостатність слід оцінити функцію печінки і розглянути можливість відміни Трилепталу.

Рекомендується дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакологічні властивості»).

Функція нирок

У пацієнтів з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв) терапію Трилепталом рекомендується проводити з обережністю, особливо стосовно початкової дози та збільшення титрування дози.

Були повідомлення про зниження мінеральної густини кісткової тканини до явного остеопорозу з виникненням переломів при тривалому застосуванні Трилепталу. Точний механізм, за допомогою якого окскарбазепін впливає на метаболізм кісток, на сьогодні не вивчений.

Відміна терапії

Як і при застосуванні всіх протиепілептичних лікарських засобів, Трилептал слід відміняти поступово для мінімізації потенційного збільшення частоти нападів або епілептичного статусу. Якщо різка відміна Трилепталу неминуча, зокрема через тяжкі несприятливі ефекти, підходящий лікарський засіб потрібно вводити (наприклад внутрішньовенно або ректально діазепам, внутрішньовенно фенітоїн) протягом періоду переходу до іншого протиепілептичного препарату; стан пацієнта при цьому слід ретельно контролювати.

Окскарбазепін має більш слабкий ферментоіндукуючий ефект, ніж карбамазепін. Доза інших комбінованих протиепілептичних препаратів може бути знижена (див. інформацію про інші протиепілептичні препарати у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливі застереження під час вагітності

Протиепілептичні препарати можуть посилити дефіцит фолієвої кислоти. Оскільки дефіцит фолієвої кислоти під час вагітності пов’язаний з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку, рекомендується приймати препарати фолієвої кислоти до і під час вагітності.

Через фізіологічні зміни під час вагітності плазмові рівні активного метаболіту окскарбазепіну, 10-моногідроксипохідної, можуть поступово знижуватися під час вагітності. Рекомендується ретельно контролювати ефективність у жінок, які приймають Трилептал під час вагітності. Для забезпечення адекватної профілактики судом протягом усієї вагітності слід визначати концентрацію МГП у плазмі крові, якщо це необхідно. Післяпологове визначення концентрації МГП у плазмі крові може бути показане, якщо дозу Трилепталу необхідно було збільшити під час вагітності.

Фертильністьа

Немає даних про вплив на фертильність людини. Дослідження на тваринах не показали порушення фертильності, але виявили негативний вплив на репродуктивну функцію самок. Таким чином, не можна виключити ризик погіршення жіночої фертильності.

Гормональні контрацептиви

Пацієнток репродуктивного віку варто попередити, що супутній прийом Трилепталу з гормональними контрацептивами може призвести до неефективності такого типу контрацептивів. При застосуванні Трилепталу рекомендовані інші види контрацепції.

Необхідно виключити або лікувати дефіцит вітаміну В₁₂.

Алкоголь

Вживання алкогольних напоїв на тлі терапії Трилепталом може спричинити кумулятивний седативний ефект.

Діагнози, при яких застосовують ТРИЛЕПТАЛ