Підвищена чутливість

Реакції гіперчутливості, включаючи реакції І класу та інші реакції гіперчутливості, були зареєстровані під час лікування окскарбазепіном. Якщо розвиваються такі симптоми, прийом Трилепталу слід припинити і перейти на лікування іншим протиепілептичним препаратом.

Протягом післяреєстраційного періоду отримано повідомлення про реакції підвищеної чутливості I класу (негайні), які включали висипання, набряк, свербіж, кропив’янку, диспное, бронхоспазм, ангіоневротичний набряк до анафілаксії. Випадки анафілактичного та ангіоневротичного набряку, при яких були задіяні гортань, голосова щілина, губи та повіки, зареєстровані у пацієнтів після прийому першої дози або наступних доз Трилепталу. Якщо у пацієнта розвиваються такі реакції після лікування Трилепталом, препарат слід відмінити та розпочати альтернативне лікування.

Пацієнтів, у яких спостерігалися реакції підвищеної чутливості на карбамазепін, потрібно проінформувати про те, що приблизно у 25–30% таких пацієнтів можливе виникнення реакції підвищеної чутливості (наприклад тяжкі шкірні реакції) при прийомі Трилепталу. З цієї причини пацієнтів перед початком терапії Трилепталом необхідно запитати про попереднє лікування карбамазепіном. Пацієнти з реакцією гіперчутливісті на карбамазепін в анамнезі, як правило, можуть застосовувати Трилептал, тільки якщо очікувана користь виправдовує потенційний ризик.

Реакції підвищеної чутливості, включаючи реакції мультиорганної гіперчутливості, спостерігались як у дорослих, так і у дітей у близькій часовій асоціації (переважно протягом перших 3 тижнів, можливо і пізніше) з початком лікування; вони також можливі і в пацієнтів без підвищеної чутливості до карбамазепіну в анамнезі. Симптоми сильно варіювалися. Подібні реакції можуть проявлятися не лише лихоманкою і висипом, але поширюватися і на шкіру, печінку, кровоносну та лімфатичну систему та інші органи, як окремо, так і разом у вигляді системної реакції. При появі симптомів, що вказують на реакції підвищеної чутливості, Трилептал слід відмінити негайно.

Були повідомлення про астенію, свербіж, артралгію, припухлість суглобів, лімфаденопатію, спленомегалію, гематологічні відхилення (наприклад еозинофілію, тромбоцитопенію, нейтропенію), набряк легенів, інтерстиціальні зміни легенів, аномальні печінкові тести, гепатити, протеїнурію, олігурію, інтерстиціальний нефрит, ниркову недостатність та гепаторенальний синдром. Симптоми можуть виникнути також і в інших органах. Деякі випадки призвели до госпіталізації, окремі з них вважаються небезпечними для життя.

Дерматологічні ефекти

Про серйозні шкірні реакції, в тому числі про синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) та мультиформну еритему, пов’язані із застосуванням Трилепталу, повідомлялося дуже рідко. Пацієнтам із серйозними шкірними реакціями може бути потрібна госпіталізація, оскільки вони можуть загрожувати життю та в дуже рідкісних випадках можуть бути летальними. Віще перераховані випадки, пов’язані із застосуванням Трилепталу, спостерігалися як у дітей, так і в дорослих. Медіана часу до появи реакції становила 19 днів. Повідомлялося про кілька окремих випадків рецидиву серйозної шкірної реакції при повторному призначенні Трилепталу. Пацієнтів, у яких розвивається реакція шкіри на лікування Трилепталом, потрібно оперативно обстежити, а сам Трилептал негайно відмінити, окрім випадків, коли очевидна відсутність зв'язку між висипанням та прийомом препарату. У разі відміни лікування необхідно приділити увагу заміні Трилепталу іншою протиепілептичною медикаментозною терапією для уникнення нападів у результаті відміни препарату. Трилептал не слід призначати повторно тим пацієнтам, яким терапію було відмінено через реакції підвищеної чутливості.

Існує все більше доказів того, що різні HLA алелі відіграють певну роль у зв’язку з несприятливими імунними та шкірними реакціями у схильних до цього пацієнтів.

Асоціація з алелем HLA-B*1502

Ретроспективні дослідження за участі пацієнтів китайського або тайського походження свідчать про сильну кореляцію між шкірними реакціями SJS/TEN, пов’язаними з використанням карбамазепіну, і наявністю алеля людського лейкоцитарного антигену (HLA)-B*1502. Оскільки хімічна будова окскарбазепіну подібна до карбамазепіну, у пацієнтів з алелем HLA-B*1502 також є підвищений ризик шкірних реакцій SJS/TEN на окскарбазепіном. Деякі дані також описують таку асоціацію з окскарбазепіном.

Поширеність носіїв цього алелю становить близько 20% на Філіппінах, 13,5% у В’єтнамі, 2–12% китайського населення Ханши, принаймні 8% у Тайланді та 2–6% у Кореї та Індії. На відміну від цього, поширеність алелю HLA-B*1502 є незначною (<1%) у кавказьких, африканських, японських, корінних американських та латиноамериканських популяціях.

Значення, наведені тут, стосуються поширеності гомозиготних носіїв алелів. Частка гетерозигот (і, отже, людей з потенційно підвищеним ризиком шкірних реакцій) майже вдвічі вища.

Пацієнтів з підвищеним ризиком побічних реакцій через їх походження потрібно перевірити перед початком лікування Трилепталом, щоб визначити, чи є вони носіями алеля HLA-B*1502. Трилептал не слід застосовувати пацієнтам, які отримали позитивну відповідь при перевірці, за винятком тих випадків, коли переваги чітко перевершують ризики. При прийнятті рішення стосовно терапії необхідно мати на увазі, що HLA-B*1502 також є фактором ризику для інших протизапальних препаратів. Скринінг на HLA-B*1502 не потрібний у групах населення з низькою поширеністю алеля. Аналогічним чином скринінг не підходить для пацієнтів, які вже використовували Трилептал протягом тривалого періоду часу, оскільки SJS/TEN зазвичай спостерігається лише протягом перших кількох місяців терапії.

Асоціація з алелем HLA-A*3101

Людський лейкоцитарний антиген (HLA)-A*3101 може бути фактором ризику для розвитку таких несприятливих шкірних реакцій, як SJS/TEN, висип з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), гострий генералізований екзантематозний пустульоз (AGEP) та макулопапулярний висип. Зокрема, є дані, які свідчать про те, що аллель HLA-A*3101 асоціюється з підвищеним ризиком шкірних реакцій, викликаних карбамазепіном (SJS/TEN, DRESS, AGEP), та макулопапулярним висипом.

Поширеність цього алеля дуже відрізняється в різних етнічних популяціях. Поширеність у європейського населення становить приблизно 2–5% і близько 10% у населення Японії. За оцінками, поширеність цього аллеля становить менше 5% у більшості населення Австралії, Азії, Африки та Північної Америки.

Скринінг для HLA-A*3101 не рекомендується в групах населення з низьким рівнем поширеності. Аналогічно скринінг не підходить для пацієнтів, які вже тривалий час використовували Трилептал, оскільки SJS/TEN, DRESS, AGEP та макулопапулярний висип зазвичай спостерігаються лише в перші кілька місяців терапії.

Пацієнтів європейського чи японського походження, носії алеля HLA-A*3101, можна лікувати Трилепталом за умови, що користь перевищує ризики.

Результати генетичного скринінгу не заміщають належного моніторингу стану пацієнта, особливо, якщо ризик серйозних шкірних реакцій може підвищуватися внаслідок впливу інших факторів фактори (таких як супутні захворювання).

Ризик загострення нападу

Повідомлялося про ризик загострення нападу при застусуванні Трилепталу. Ризик загострення захворювання в основному існує у дітей, але він також можливий у дорослих. У разі загострення нападу прийом Трилепталу слід припинити.

Гіпонатріємія

У 2,7% пацієнтів, які отримували Трилептал, спостерігалося зниження рівня натрію в сироватці крові нижче 125 ммоль/л, яке було зазвичай безсимптомним та не потребувало корекції лікування. Досвід клінічних досліджень говорить про те, що рівні сироваткового натрію повертаються до норми після зниження дози Трилепталу, відміни препарату або консервативного лікування пацієнта (наприклад обмеження споживання рідини). У пацієнтів з попередніми захворюваннями нирок, пов’язаними з низьким рівнем натрію (наприклад, синдром невідповідної секреції АДГ), або у пацієнтів, які одночасно отримували препарати, що знижують рівень натрію (наприклад діуретики, десмопресин), а також НПЗП (наприклад індометацин), до початку терапії Трилепталом слід виміряти сироваткові рівні натрію. Пізніше рівні натрію в сироватці необхідно виміряти приблизно через два тижні і потім один раз на місяць упродовж перших трьох місяців терапії або залежно від клінічної потреби. Ці фактори ризику особливо можуть стосуватися пацієнтів літнього віку. Щодо пацієнтів, які отримують Трилептал, на початку прийому засобів, що знижують рівень натрію, необхідно дотримуватися такого самого підходу до оцінки рівня натрію. Якщо клінічні симптоми, що вказують на розвиток гіпонатріємії, спостерігаються на тлі терапії Трилепталом, можна розглянути можливість вимірювання рівня натрію в сироватці крові. У інших пацієнтів оцінку сироваткового натрію можна проводити як частину їх стандартних лабораторних досліджень.

Дуже рідко при терапії Трилепталом може розвинутися клінічно значуща гіпонатріємія (Na <125 ммоль/л). Це, як правило, відбувалося протягом перших 3 місяців лікування, хоча були пацієнти, в яких вперше натрій в сироватці досяг рівня <125 ммоль/л через рік після початку терапії. Також були виявлені випадки судомних нападів, дезорієнтація, депресивний рівень свідомості, енцефалопатія, порушення зору (наприклад розмитість зору), блювання, нудота та дефіцит фолієвої кислоти.

У окремих випадках при терапії Трилепталом може виникнути синдром невідповідної секреції АДГ (SIADH).

Існуюча серцева недостатність

Усіх пацієнтів із серцевою недостатністю та вторинною серцевою недостатністю необхідно регулярно зважувати для визначення наявності затримки рідини. У разі затримки рідини або погіршення стану серця слід перевірити сироватковий рівень натрію. Якщо спостерігається гіпонатріємія, то обмеження кількості води є важливим заходом лікування. Оскільки в дуже рідкісних випадках окскарбазепін може призводити до порушення серцевої провідності, варто дуже уважно спостерігати за пацієнтами з попереднім порушенням провідності (наприклад з атріовентрикулярною блокадою, аритмією).

Гіпотиреоз

Гіпотиреоз — дуже рідкісний побічний ефект застосування окскарбазепіну. Зважаючи на важливість гормонів щитовидної залози для дитячого розвитку після народження, доцільно проводити тест на функцію щитовидної залози перед початком терапії Трилепталом у педіатричній віковій групі, особливо у дітей віком від 2 років. У дитячій віковій групі також рекомендується проводити моніторинг функції щитовидної залози під час терапії Трилепталом. У пацієнтів з гіпотиреозом рекомендується моніторинг функції щитовидної залози, щоб визначити дозу для замісної гормональної терапії.

Функція печінки

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки гепатиту, який у більшості випадків регресував зі сприятливим прогнозом. При підозрі на захворювання печінки слід оцінити функцію печінки і розглянути можливість відміни Трилепталу.

Гематологічні ефекти

Протягом післяреєстраційного періоду в дуже рідкісних випадках повідомлялося про агранулоцитоз, апластичну анемію і панцитопенію у пацієнтів, які отримували лікування Трилепталом. При розвитку будь-якої ознаки вираженого пригнічення кісткового мозку слід розглянути можливість відміни лікарського засобу.

Суїцидальна поведінка

Повідомлялося про суїцидальні думки та поведінку у пацієнтів, які отримували лікування протиепілептичними засобами за кількома показаннями. Існує невелике підвищення ризику появи суїцидальних думок та поведінки. Механізм цього ризику невідомий, а наявні дані не виключають можливості підвищення ризику при прийомі окскарбазепіну.

Тому пацієнтів потрібно перевірити на наявність суїцидальних думок та поведінки і розглянути можливість призначення відповідного лікування. Пацієнтам (та особам, які про них піклуються) слід рекомендувати звернутися за медичною допомогою при появі суїцидальних думок або поведінки.

Функція нирок

У пацієнтів з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв.) терапію Трилепталом рекомендується проводити з обережністю, особливо стосовно початкової дози та збільшення титрування дози.

Були повідомлення про зниження мінеральної густини кісткової тканини до явного остеопорозу з виникненням переломів при тривалому застосуванні Трилепталу. Точний механізм, за допомогою якого окскарбазепін впливає на метаболізм кісток, на сьогодні не вивчений.

Гормональні контрацептиви

Пацієнток репродуктивного віку варто попередити, що супутній прийом Трилепталу з гормональними контрацептивами може призвести до неефективності такого типу контрацептивів. При застосуванні Трилепталу рекомендовані інші види контрацепції.

Необхідно виключити або лікувати дефіцит вітаміну В₁₂.

Алкоголь

Вживання алкогольних напоїв на тлі терапії Трилепталом може спричинити кумулятивний седативний ефект.

Відміна терапії

Як і при застосуванні всіх протиепілептичних лікарських засобів, Трилептал слід відміняти поступово для мінімізації потенційного збільшення частоти нападів або епілептичного статусу. Якщо різка відміна Трилепталу неминуча, зокрема через тяжкі несприятливі ефекти, підходящий лікарський засіб потрібно вводити (наприклад внутрішньовенно або ректально діазепам, фенітоїн) протягом періоду переходу до іншого протиепілептичного препарату; стан пацієнта при цьому слід ретельно контролювати.

Окскарбазепін має більш слабкий фермент-індукуючий ефект, ніж карбамазепін. Доза інших комбінованих протиепілептичних препаратів може бути знижена.

Фертильність

Немає даних про вплив на фертильність у людей. Дослідження на тваринах не показали порушення фертильності, але виявили негативний вплив на параметри репродукційної функції жінок, тобто не можна виключити ризик погіршення жіночої фертильності.

ТРИЛЕПТАЛ (TRILEPTAL)