Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Піперацилін, напівсинтетичний антибіотик широкого спектра дії пеніцилінового ряду, що пригнічує активність бактерій шляхом інгібування формування клітинної перетинки та синтезу клітинної стінки.

Тазобактам, бета-лактам, структурно схожий з пеніцилінами, є інгібітором багатьох бета-лактамаз, які зазвичай спричиняють стійкість до пеніцилінів і цефалоспоринів, але він не пригнічує ферменти AmpC або метало-бета-лактамази. Тазобактам розширює антибактеріальний спектр піперациліну, включати багато бактерій, що продукують бета-лактамазу, які мають стійкість до самого піперациліну.

Фармакокінетичне/фармакодинамічне співвідношення

Час, протягом якого концентрація у плазмі крові перевищує його мінімальну інгібуючу концентрацію (% T>МIK) вважається основним чинником, що визначає фармакодинамічну ефективність піперациліну.

Механізм стійкості.

Існує два механізми стійкості до Ауротаз-Р, а саме:

Інактивація піперацилінового компонента бета-лактамазами, які не інгібовані тазобактамом: бета-лактамази молекулярних класів В, С і D. Крім того, тазобактам не захищає від бета-лактамаз широкого спектра дії (ESBLs) молекулярних класів А та D.
Модифікація пеніцилінзв'язуючих білків (ПСБ), яке призводить до зниження спорідненості піперациліну з молекулярною мішенню у бактерії.

Крім того, зміни проникності бактеріальної мембрани, так само, як експресія багатоканальних еффлюксних насосів, може спричинити або сприяти резистентності бактерій до Ауротаз-Р, особливо грамнегативних бактерій.

Граничні значення.

EUCAST (Європейський комітет з тестування антимікробної чутливості), встановив клінічні граничні значення МІК (мінімальної інгібуючої концентрації) для піперациліну/тазобактаму (2020–01–01, версія 10.0). З метою тестування антимікробної чутливості встановлена концентрація тазобактаму в 4 мг/л.

Патогенний мікроорганізм	Пов’язані зі штамом порогові значення, залежно від штаму (Ч ≤ / Р >), мг/л піперациліну
Enterobacterales (раніше Enterobacteriaceae)	8/16
Pseudomonas aeruginosa	< 0,001/16¹
Staphylococcus species	^-2
Enterococcus species	^-3
Стрептококи груп А, В, С і G	^-4
Streptococcus pneumoniae	^-5
Стрептококи групи Viridans	^-6
Haemophilus infuenzae	0,250/0,25
Moraxella catarrhalis	^-7
Грампозитивні анаероби (крім Clostridioides difficile)	8/16
Грамнегативні анаеробні	8/16
Граничні значення чутливості, не пов’язані з видами (ФК/ФД)	4/16
¹ Для кількох агентів EUCAST запровадив контрольні точки, які класифікують організми дикого типу (організми без фенотипно виявлених механізмів набутої резистентності до агента) як «чутливий, підвищений вплив (П)» замість «чутливий, стандартний режим дозування (Ч)». Граничні значення для визначення чутливості для цих комбінацій організм/агент вказані як довільні, «за межі масштабу» граничні значення Ч ≤ 0,001 мг/л. ² Більшість стафілококів є продуцентами пеніцилінази, а деякі стійкі до метициліну. Будь-який механізм робить їх стійкими до бензилпеніциліну, феноксиметилпеніциліну, ампіциліну, амоксициліну, піперациліну та тикарциліну. Стафілококи, чутливі до бензилпеніциліну та цефокситину, можуть бути чутливими до всіх пеніцилінів. Стафілококи, стійкі до бензилпеніциліну, але чутливі до цефокситину, чутливі до комбінацій інгібіторів β-лактамаз, ізоксазолілпеніцилінів (оксацилін, клоксацилін, диклоксацилін і флуклоксацилін) і нафциліну. Щодо препаратів, які вводяться перорально, слід дотримуватися обережності, щоб досягти достатнього впливу на місце інфекції. Стафілококи, які протестовані на стійкість до цефокситину, стійкі до всіх пеніцилінів. Сприйнятливі до ампіциліну S. saprophyticus є mecA-негативними та чутливими до ампіциліну, амоксициліну та піперациліну (з інгібітором бета-лактамази або без). ³ Чутливість до ампіциліну, амоксициліну та піперациліну (з інгібітором бета-лактамази або без нього) визначається на основі чутливості до ампіциліну. Резистентність до ампіциліну зустрічається нечасто у E. faecalis (слід перевірити за допомогою тесту МІК), але часто зустрічається у E. faecium. ⁴ Чутливість Streptococcus груп A, B, C і G до пеніцилінів визначається на основі чутливості до бензилпеніциліну, за винятком феноксиметилпеніциліну та ізоксазолілпеніцилінів для Streptococcus групи B. Streptococcus груп A, B, C і G не продукують бета-лактази. Додавання інгібітора бета-лактамаз не додає клінічної користі. ⁵ Для виключення механізмів резистентності до бета-лактамів слід використовувати тест на оксацилін 1 мкг диска або тест MIК на бензилпеніцилін. Коли результат скринінгу негативний (зона інгібування оксациліну ≥ 20 мм або MIК бензилпеніциліну ≤ 0,06 мг/л), всі бета-лактамні препарати, для яких доступні клінічні контрольні точки, чутливі без подальшого тестування, за винятком цефаклору, який слід розглядати як «чутливий, підвищений вплив (П)». Streptococcus pneumoniae не виробляє бета-лактамазу. Додавання інгібітора бета-лактамаз не додає клінічної користі. Чутливість визначається за ампіциліном (МІК або діаметр зони). ⁶ Для ізолятів, чутливих до бензилпеніциліну, чутливість можна визначити за бензилпеніциліном або ампіциліном. Для ізолятів, стійких до бензилпеніциліну, чутливість визначається на основі ампіциліну. ⁷ Чутливість можна визначити за амоксициліном / клавулановою кислотою.

Чутливість

Поширення набутої резистентності обраних штамів може відрізнятися залежно від географічного положення та часу для окремих видів, тому бажано мати локальну інформацію щодо резистентності, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. При необхідності, якщо локальне поширення резистентності ставить під сумнів доцільність використання лікарського засобу для лікування принаймні деяких типів інфекцій, слід звернутися до експерта.

Групи штамів, залежно від чутливості до піперациліну/тазобактаму

В основному чутливі штами

Аеробні грампозитивні мікроорганізми

Enterococcus faecalis, (лише ізоляти, чутливі до ампіциліну або пеніциліну)

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus, (лише ізоляти, чутливі до метициліну)

Staphylococcus spp., Сoagulase negative, (лише ізоляти, чутливі до метициліну)

Streptococcus agalactiae (стрептококи групи B)^†

Streptococcus pyogenes (стрептококи групи A)^†

Аеробні грамнегативні мікроорганізми

Citrobacter koseri

Haemophilus influenza

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis

Анаеробні грампозитивні мікроорганізми

Clostridium spp.

Eubacterium spp.

Анаеробні грампозитивні коки^††

Анаеробні грамнегативні мікроорганізми

група Bacteroides fragilis

Fusobacterium spp.

Porphyromonas spp.

Prevotella spp.

Штами, для яких набута резистентність може стати проблемою

Аеробні грампозитивні мікроорганізми

Enterococcus faecium

Streptococcus pneumonia^†

група Streptococcus viridans^†

Аеробні грамнегативні мікроорганізми

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter spp.

Escherichia coli

Klebsiella pneumonia

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia spp.

Pseudomonas aeruginosa

Serratia spp.

Мікроорганізми з природною резистентністю

Аеробні грампозитивні мікроорганізми

Corynebacterium jeikeium

Аеробні грамнегативні мікроорганізми

Burkholderia cepacia

Legionella spp.

Ochrobactrum anthropi

Stenotrophomonas maltophilia

Інші мікроорганізми

Chlamydophilia pneumonia

Mycoplasma pneumonia

^† Стрептококи не є бактеріями, що продукують β-лактамазу; резистентність цих організмів зумовлена змінами в пеніцилінзв’язуючих білках (ПЗБ), і, отже, чутливі ізоляти чутливі лише до піперациліну. Не повідомлялося про резистентність S. pyogenes до пеніциліну.

^†† У тому числі Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus і Peptostreptococcus spp.

Дослідження Merino [інфекції кровотоку, викликані продуцентами (ESBL)].

У проспективному відкритому рандомізованому клінічному дослідженні не меншої ефективності з паралельними групами лікування піперациліном/тазобактамом порівняно з меропенемом не призвело до не менше ніж 30-денної смертності у дорослих пацієнтів із нечутливими до цефтриаксону інфекціями кровотоку E. coli або K. pneumoniae.

Загалом 23 із 187 пацієнтів (12,3%), які були рандомізовані для прийому піперациліну/тазобактаму, досягли первинного результату смертності через 30 днів у порівнянні з 7 із 191 пацієнта (3,7%) з групи прийому меропенему (різниця ризику 8,6% [односторонній 97,5% ДІ (довірчий інтервал) від –∞ до 14,5%]; P = 0,90 для не меншої ефективності). Різниця не відповідала межі для не меншої ефективності в 5%. Ефекти були послідовними в аналізі протокольної популяції: 18 із 170 пацієнтів (10,6%) досягли первинного результату в групі піперациліну/тазобактаму порівняно з 7 із 186 (3,8%) у групі меропенему (різниця ризику 6,8% [односторонній 97,5% ДІ від –∞ до 12,8%]; Р = 0,76 для не меншої ефективності).

Клінічний та мікробіологічний ефекти (вторинні результати) на 4-й день спостерігалися у 121 із 177 пацієнтів (68,4%) у групі піперациліну/тазобактаму порівняно з 138 із 185 (74,6%) у групі меропенему (різниця ризику 6,2% [95% ДІ від 15,5 до 3,1%]; P = 0,19). Для вторинних результатів статистичні тести були двосторонніми, при цьому показник P < 0,05 вважався значущим.

У цьому дослідженні було виявлено дисбаланс у показниках смертності між досліджуваними групами. Передбачалося, що смерть у групі піперациліну/тазобактаму пов’язана не з супутньою інфекцією, а з основними захворюваннями.

Фармакокінетика.

Адсорбція.

Пікові концентрації піперациліну та тазобактаму після внутрішньовенного введення (протягом більше 30 хвилин) у дозі 4,5 г становить 298 мкг/мл та 34 мкг/мл відповідно.

Розподіл.

Як піперацилін, так і тазобактам приблизно на 30% зв'язуються з білками плазми крові. Зв'язування з білками піперациліну і тазобактаму не залежить від присутності інших з’єднань. Зв'язування з протеїнами метаболітів тазобактаму незначне.

Піперацилін та тазобактам вільно розповсюджуються у тканинах та рідинах організму, зокрема в інтерстиціальній рідині, жовчному міхурі, легенях, жовчі та кістках. Концентрація у тканинах у цілому становить від 50% до 100% порівняно з плазмовою. Як і у випадку прийому інших препаратів із групи пеніцилінів, розподіл препарату у цереброспінальній рідині низький при умові, що у пацієнтів немає запалення оболонок мозку.

Біотрансформація.

Піперацилін метаболізується до дезетилового метаболіту, який проявляє незначну мікробіологічну активність. Тазобактам метаболізується до мікробіологічно неактивного єдиного метаболіту.

Виведення.

Піперацилін та тазобактам виводяться нирками за допомогою гломерулярної фільтрації та тубулярної секреції. Піперацилін виводиться швидко у незміненому вигляді, 68% прийнятої дози виводиться із сечею. Тазобактам та його метаболіт виводяться в основному нирками, при цьому 80% прийнятої дози у незміненому вигляді, а залишок — у вигляді єдиного метаболіту. Піперацилін, тазобактам та дезетилпіперацилін також секретуються у жовч. Після введення одноразової або багаторазових доз піперациліну/тазобактаму здоровим добровольцям період напіввиведення з плазми становив від 0,7 до 1,2 години. Доза та тривалість інфузії не впливали на цей показник. Період напіввиведення як піперациліну, так і тазобактаму зростав у разі зниження ниркового кліренсу. Введення тазобактаму значно не впливало на фармакокінетику піперациліну. Піперацилін зменшує показник виведення тазобактаму.

Особливі популяції пацієнтів.

Періоди напіввиведення піперациліну і тазобактаму збільшуються приблизно на 25% і 18%, відповідно у пацієнтів із цирозом печінки порівняно зі здоровими людьми.

Період напіввиведення піперациліну і тазобактаму збільшується у разі зниження кліренсу креатиніну. При рівні кліренсу креатиніну нижче 20 мл/хв спостерігається збільшення періоду напіввиведення в 2 рази для піперациліну і в 4 рази для тазобактаму порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Шляхом гемодіалізу виводиться від 30% до 50% піперациліну/тазобактаму, а також додатково 5% тазобактаму виводиться у вигляді метаболіту. У результаті перитонеального діалізу виводить приблизно 6% і 21% дози піперациліну і тазобактаму відповідно, у тому числі до 18% дози тазобактаму виводиться у вигляді метаболіту.

Педіатрична популяція

При дослідженні фармакокінетики у даній віковій групі приблизний показник кліренсу у пацієнтів віком від 9 місяців до 12 років порівнювали з показником у дорослих. Середній показник для вікової групи (середньоквадратичне відхилення) становив 5,64 (0,34) мл/хв/кг. Приблизний кліренс піперациліну для пацієнтів віком від 2 до 9 місяців становив 80% від цього значення. Середній для вікової групи обсяг розподілу піперациліну (середньоквадратичне відхилення) становив 0,243 (0,011) л/кг і не залежав від віку.

Пацієнти літнього віку

Середній показник періоду напіввиведення піперациліну і тазобактаму у пацієнтів літнього віку, порівняно з більш молодими людьми, був довшим на 32% та 55% відповідно. Ця різниця, імовірно, спричинена віковими змінами у кліренсі креатиніну.

Раса

Різниця між фармакокінетикою піперациліну і тазобактаму в азіатських (n=9) і європейських (n=9) здорових добровольців, яким вводили разову дозу 4,5 г, помічена не була.

Діагнози, при яких застосовують Ауротаз-Р