Взаємодії, пов'язані з комбінованим препаратом

Дані щодо дослідження взаємодії лікарських препаратів, яке включало прийом 10 мг амлодипіну та 80 мг аторвастатину здоровими добровольцями, свідчать, що фармакокінетика амлодипіну не змінюється, коли ці препарати приймають сумісно. Не було продемонстровано жодного впливу амлодипіну на Сmах аторвастатину, але AUC аторвастатину у присутності амлодипіну зростала на 18% (ДІ ₉₀_% [109–127%]). Дослідження лікарської взаємодії Дуплекору®, з іншими препаратами не проводилися, хоча були проведені дослідження з окремо взятими амлодипіновим та аторвастатиновим компонентами, як описано нижче.

Взаємодії, пов'язані з амдодипіном

Інгібітори CYP3A4: одночасне застосування амлодипіну із сильними або помірними інгібіторами CYP3A4 (інгібітори протеази, антимікотики групи азолів, такі макроліди, як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може спричинити значне збільшення концентрації амлодипіну, що також може призвести до підвищення ризику виникнення гіпотензії.

Клінічний зсув цих змін фармакокінетики може бути більш вираженим у літніх пацієнтів. Тому може виникнути необхідність клінічного моніторингу та корекції дози.

Не рекомендується застосовувати амлодипін одночасно з грейпфрутами або грейпфрутовим соком, оскільки у деяких пацієнтів може зростати його біодоступність, що в свою чергу може призвести до підсилення гіпотензивного ефекту.

Індуктори CYP3A4: немає даних про вплив індукторів CYP3A4 на амлодипін.

Одночасне застосування індукторів CYP3A4 (таких як рифампіцин, звіробій продірявлений) може викликати знижену концентрацію амлодипіну в плазмі. Амлодипін слід застосовувати з обережністю з індукторами CYP3A4.

Дантролен (інфузія): після введення верапамілу та дантролену внутрішньовенно у тварин спостерігалась летальна шлуночкова фібриляція та серцево-судинна недостатність у поєднанні з гіперкаліємїєю. Через ризик гіперкаліємії у пацієнтів зі схильністю до злоякісної гіпертермії та під час лікування злоякісної гіпертермії рекомендується уникати одночасного застосування блокаторів кальцієвих каналів, наприклад амлодипіну.

Такролімус: існує ризик підвищення рівнів такролімусу в крові при одночасному застосуванні з амлодипіном, однак фармакокінетичний механізм такої взаємодії повністю не встановлено. Для уникнення токсичності такролімусу, при супутньому застосуванні амлодипіну, потрібне регулярне спостереження за рівнем такролімусу в крові та, за необхідності, корекція дозування.

Циклоспорин: досліджень взаємодій циклоспорину та амлодипіну при застосуванні здоровим добровольцям або в інших групах не проводилося, за винятком застосування пацієнтам із трансплантованою ниркою, у яких спостерігалося мінливе підвищення залишкової концентрації циклоспорину (в середньому на 0–40%). Для пацієнтів із трансплантованою ниркою, які застосовують амлодипін, слід розглянути можливість моніторингу концентрацій циклоспорину та, за необхідності, знизити дозу циклоспорину.

Симвастатин: одночасне багаторазове застосування амлодипіну в дозі 10 мг з симвастатином у дозі 80 мг призводило до збільшення концентрації симвастатину на 77% порівняно з монотерапією симвастатином. Рекомендується обмежити дозу симвастатину у пацієнтів, що приймають амлодипін, до 20 мг на добу.

Вплив амлодипіну на інші лікарські засоби

Гіпотензивний ефект амлодипіну посилює дію інших лікарських засобів з антигіпертензивними властивостями.

Під час клінічних досліджень взаємодії лікарських засобів амлодипін не показав впливу на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину, варфарнну, етанолу.

Вплив лікарських засобів, що вводяться разом з аторвастатином

Аторвастатин метаболізується за допомогою цитохрому Р450 ЗА4 (СУРЗА4) і є субстратом для транспортних протеїнів, наприклад транспортера печінкового поглинання ОАТР1В1. Одночасне застосузання лікарських засобів, що є інгібіторами СУРЗА4, або транспортних протеїнів може призвести до підвищення концентрацїї аторвастатину в плазмі і збільшення ризику міопатії. Ризик може також збільшуватися при одночасному введенні аторвастатину з іншими лікарськими засобами, які мають потенціал щодо спричинення міопатії, такими як похідні фібринової кислоти та езетиміб (див. розділ «Особливості застосування»).

Інгібітори СУРЗА4

Сильні інгібітори СУРЗА4 призводять до значно збільшеної концентрації аторвастатину в плазмі (див. таблицю 1 і конкретну інформацію нижче). Якщо можливо, слід уникати одночасного призначення сильних інгібіторів СУРЗА4 (наприклад циклоспорину, телітроміцину, кларитроміцину, делавірдину, стирипентолу, кетоконазолу, воріконазолу, ітраконазолу, позаконазолу та інгібіторів протеази ВІЛ, включаючи ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір тощо). Коли неможливо уникнути одночасного призначення цих лікарських засобів з аторвастатином, слід розглянути зниження початкової і максимальної дози аторвастатину, а також рекомендується відповідний клінічний моніторинг (див. таблицю 1).

Помірні інгібітори СТРЗА4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флуконазол): можуть збільшувати концентрацію аторвастатину в плазмі (див. таблицю 1). При комбінованому застосуванні еритроміцину зі статинами спостерігався підвищений ризик міопатії. Дослідження взаємодії лікарських засобів, що оцінюють вплив аміодарону або верапамілу на аторвастатин, не проводились. Як аміодарон, так і верапаміл інгібують дію СУРЗА4 і їхнє одночасне призначення з аторвастатином може призвести до збільшення впливу аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосуванні з помірними інгібіторами СУРЗА4 потрібно розглянути зменшення максимальної дози аторвастатину та рекомендується відповідний клінічний моніторинг. Належний клінічний моніторинг рекомендовано після початку або після корекції дози інгібітору.

Індуктори СУРЗА4

Одночасне призначення аторвастатину з індукторами цитохрому Р450 ЗА (такими як ефавіренц, рифампін, звіробій продірявлений) може призводити до зниження концентрації аторвастатину в плазмі. Через подвійний механізм взаємодії рифампіну (індукція цитохрому Р450 ЗА та інгібування транспортера печінкового поглинання ОАТР1В1) рекомендовано вводити аторвастатин одночасно з рифампіцином, оскільки відкладене введення аторвастатину після введення рифампіну було пов'язане зі значним зниженням концентрації аторвастатину в плазмі. Однак вплив рифампіну на аторвастатин в гепатоцитах невідомий, і якщо неможливо уникнути одночасного призначення, слід ретельно спостерігати за ефективністю препарату у таких пацієнтів.

Інгібітори транспортного протеїну

Інгібітори транспортних протеїнів (наприклад циклоспорин) можуть посилювати системний вплив аторвастатину (див. таблицю 1). Вплив інгібування транспортерів печінкового поглинання на концентрацію аторвастатину в гепатоцитах невідомий. Якщо неможливо уникнути одночасного призначення, рекомендується зниження дози і клінічний моніторинг ефективності (див. таблицю 1).

Гемфіброзил /похідні фібринової кислоти

Застосування фібратів у монотерапії іноді пов'язано з розвитком явищ з боку м'язової системи, включаючи рабдоміоліз. Ризик розвитку цих явищ може зростати при одночасному призначенні похідних фібринової кислоти і аторвастатину. Якщо неможливо уникнути одночасного призначення, слід використовувати найменшу дозу аторвастатину для досягнення терапевтичної мети і треба проводити належний моніторинг стану пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

Езетиміб

Застосування езетимібу як монотерапії іноді пов'язано з розвитком явищ з боку м'язової системи, включаючи рабдоміоліз. Тому ризик розвитку цих явищ може зростати при одночасному призначенні езетимібу і аторвастатину.

Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.

Холестіпол

При одночасному застосуванні холестіполу з аторвастатином рівень концентрації аторвастатину в плазмі та його активних метаболітів був нижче (приблизно на 25%). Однак вплив на ліпіди був більшим при одночасному застосуванні аторвастатину і холестіполу порівняно з таким при монотерапії кожним з цих препаратів.

Фусидова кислота

Дослідження взаємодії аторвастатину з фусидовою кислотою не проводились. У післяреєстраційних дослідженнях при одночасному застосуванні аторвастатину з фусидовою кислотою повідомлялось про розвиток явищ з боку м'язової системи, в тому числі рабдоміолізу, так само, як і з іншими статинами. Механізм цієї взаємодії невідомий. Необхідно проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів і тимчасово припинити прийом аторвастатину.

Вплив аторвастатину на лікарські засоби, що вводяться одночасно

Дигоксин

При одночасному застосуванні багаторазових доз дигоксину та 10 мг аторвастатину стійка концентрація дигоксину дещо збільшувалася. Необхідно проводити належний моніторинг стану пацієнтів, які приймають дигоксин.

Перораральні контрацептиви

Одночасне застосування аторвастатину з пероральними контрацептивами викликало збільшення концентрації норетиндрону та етинілестрадіолу в плазмі.

Варфарин

Під час клінічного дослідження пацієнтів, які приймають тривалу терапію варфарином, щоденне застосування 80 мг аторвастатину одночасно з варфарином викликало незначне (1,7 секунди) зменшення протромбінового часу протягом перших 4 діб введення, яке повернулось до норми протягом 15 діб лікування аторвастатином. Незважаючи на дуже рідкі повідомлення про випадки клінічно значущої взаємодії з антикоагулянтами, щоб впевнитись у відсутності значних змін протромбінового часу у пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти, потрібно визначати протромбіновий час до початку і доволі часто після початку лікування аторвастатином. Після підтвердження досягнення стабільного протромбінового часу його можна перевіряти зі звичайно рекомендованими інтервалами для пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти. Якщо змінюється доза аторвастатину або припиняється його приймання, має бути повторена така сама процедура. Лікування аторвастатином не пов'язане з кровотечею або зі змінами протромбінового часу у пацієнтів, які не приймають антикоагулянти.

Таблиця 1.

Вплив одночасного застосування лікарських засобів на фармакокінетику аторвастатину

Лікарські засоби, що застосовуються одночасно, і режим дозування	Аторвастатин
	Доза (мг)	Зміна площі під кривою*	Клінічні рекомендації
Типранавір 500 мг два рази на добу/ритонавір 200 мг два рази на добу протягом 8 днів (з 14 до 21 дня)	40 мг в 1 день, 10 мг на 20 день	↑ 9,4 раза	Коли одночасне застосування з аторвастатином необхідне, не перевищувати 10 мг на добу.Рекомендовано клінічний моніторинг цих пацієнтів.
Циклоспорин 5,2 мг/кг на добу, стабільна доза	10 мг один раз на добу протягом 28 днів	↑ 8,7 раза
Лопінавір 400 мг два рази на добу/ритонавір 100 мг два рази на добу протягом 14 днів	20 мг один раз на добу протягом 4 днів	↑ 5,9 раза	Без особливих рекомендацій. Дуплекор® містить 10 мг аторвастатину.
Кларитроміцин 500 мг два рази на добу протягом 9 днів	80 мг один раз на добу протягом 8 днів	↑ 4,4 раза
Саквінавір 400 мг два рази на добу/ритонавір (300 мг два рази на добу, починаючи з 5–7 дня, збільшити до 400 мг два рази на добу на 8 день), 5–18 дні — 30 хв після прийому аторвастатину	40 мг один раз на добу протягом 4 днів	↑ 3,9 раза	Без особливих рекомендацій.Дуплекор® містить 10 мг аторвастатину.
Данмавір 300 мг два рази на добу/ритонавір 100 мг два рази на добу протягом 9 днів	10 мг один раз на добу протягом 4 днів	↑ 3,3 раза
Ітраконазол 200 мг один раз на добу протягом 4 днів	40 мг одноразово	↑ 3,3 раза
Фосемпренавір 700 мг два рази на добу/ритонавір 100 мг два рази на добу протягом 14 днів	10 мг один раз на добу протягом 4 днів	↑ 2,5 раза
Фосемпренавір 1400 мг два рази на добу протягом 14 днів	10 мг один раз на добу протягом 4 днів	↑ 12,3 раза
Нелфмавір 1250 мг два рази на добу протягом 14 днів	10 мг один раз на добу протягом 28 днів	↑ 1,7 раза ^	Без особливих рекомендацій.
Грейпфрутовий сік, 240 мл один раз на добу*	40 мг одноразово	↑ 37%	Одночасний прийом великих кількостей грейпфрутового соку і аторвастатину не рекомендований.
Дилтіазем 240 мг один раз на добу протягом 28 днів	40 мг одноразово	↑ 51%	Рекомендовано проведення належного клінічного моніторингу цих пацієнтів після початку лікування або корекції дози дилтіазему.
Еритроміцин 500 мг чотири рази на добу протягом 7 днів	10 мг одноразово	↑ 33% ^	Рекомендовано клінічний моніторинг цих пацієнтів.
Амлодипін 10 мг одноразово	80 мг одноразово	↑ 18%	Без особливих рекомендацій.
Циметидин 300 мг чотири рази на добу протягом 2 тижнів	10 мг один раз на добу протягом 4 тижнів	↓ менше, ніж 1% ^	Без особливих рекомендацій.
Антацидна суспензія гідроксидів магнію або алюмінію, чотири рази на добу по 30 мл протягом 2 тижнів	Один раз на добу по 10 мг протягом 4 тижнів	↓ 35% ^	Без особливих рекомендацій.
Ефавіренц 600 мг один раз на добу щоденно протягом 14 днів	10 мг протягом 3 днів	↓ 41%	Без особливих рекомендацій.
Рифампін 600 мг один раз на добу щоденно протягом 7 днів (одночасно)	40 мг одноразово	↑ 30%	Якщо неможливо уникнути одночасного призначення, рекомендовано одночасне застосування аторвастатину з рифампіном з клінічним моніторингом.
Рифампін 600 мг один раз на добу щоденно протягом 5 днів (дози розділені)	40 мг одноразово	↓ 80%
Гемфіброзил 600 мг 2 рази на добу протягом 7 днів	40 мг одноразово	↑ 35%	Рекомендований клінічний моніторинг цих пацієнтів.
Фенофібрат 160 мг один раз на добу щоденно протягом 7 днів	40 мг одноразово	↑ 3%	Рекомендований клінічний моніторинг цих пацієнтів.
Боцепревір 800 мг три рази на добу протягом 7 днів	40 мг одноразово	↑ 2,3 раза	Рекомендовані нижчі початкові дози і клінічний моніторинг цих пацієнтів. Під час одночасного прийому з бодепревіром доза аторвастатину не може перевищувати добову дозу20 мг.

* Містить один або більше компонентів, що інгібують СУРЗА4 і може підвищувати концентрацію в плазмі лікарських засобів, які метаболізуються СУРЗА4. Прийом однієї 240 мл склянки грейпфрутового соку також призвів до зниження площі під кривою на 20,4% для активного орто-гідрокси метаболіту. Великі кількості грейпфрутового соку (понад 1,2 л на добу протягом 5 днів) збільшили площу під кривою аторвастатину в 2,5 рази і площу під кривою активних (аторвастатину і метаболітів)

^ 3агальна еквівалентна активність аторвастатину

Збільшення показане як "↑" зменшення — як "↓".

Таблиця 2.

Вплив аторвастатину на фармакокінетику лікарських засобів, що застосовуються одночасно

Аторвастатин і режим дозування	Лікарські засоби, що застосовуються одночасно
	Лікарський засіб/доза (мг)	Зміна площі під кривою^&	Клінічні рекомендації
80 мг один раз на день щоденно протягом 10 днів	Дигоксин 0,25 мг один раз на день щоденно протягом 20 днів	↑ 15%	Необхідно проводити належний моніторинг пацієнтів, що приймають дигоксин.
40 мг один раз на день щоденно протягом 22 днів	Пероральні контрацептиви один раз на день щоденно протягом 2 місяцівноретиндрон 1 мг етинілестрадіол 35 мкг	↑ 28% ↑ 19%	Без особливих рекомендацій.
80 мг один раз на день щоденно протягом 15 днів	Феназон 600 мг одноразово*	↑ 3%	Без особливих рекомендацій.

& Дані, представлені у% вигляді, показують різницю відносно монотерапії аторвастатином (тобто 0% = відсутність змін).

* Одночасне застосування багаторазових доз аторвастатину і феназону показало незначний або не показало впливу на кліренс феназону.

Збільшення показане як "↑" зменшення — як "↓".

Аналоги Дуплекор®