препарат Зарсіо містить сорбіт, тому пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю фруктози не слід застосовувати даний препарат.
Препарат Зарсіо не слід застосовувати у пацієнтів з тяжкою вродженою нейтропенією, у яких розвинутий лейкоз, та хворим, які мають ознаки лейкемічної трансформації.
Реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичні реакції, що відмічалися на початку або під час лікування, зафіксовані у пацієнтів, які приймали філграстим. Слід припинити прийом препарату Зарсіо у пацієнтів з клінічно значущими реакціями гіперчутливості.
Не слід застосовувати препарат Зарсіо у пацієнтів з підвищеною чутливістю до філграстиму або пегфілграстиму в анамнезі.
Як і при застосуванні всіх терапевтичних білків, існує імовірність розвитку імуногенності. Швидкість виникнення антитіл до філграстиму зазвичай низька. Зв’язуючі антитіла були виявлені, як і при застосуванні всіх біопрепаратів; однак наразі вони не асоціюються із нейтралізуючою дією.
Були повідомлення про аортит після введення філграстиму як у здорових, так і в онкологічно хворих. Відзначалися наступні симптоми: лихоманка, біль у животі, нездужання, біль у спині та підвищені запальні маркери (наприклад підвищений рівень С-реактивного білка та лейкоцитоз). У більшості випадків аортит діагностували шляхом КТ-сканування та як правило, він зникав після відміни філграстиму.
Нейтропенія у хворих, які отримують цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісних захворювань. Оскільки відомо, що Г-КСФ сприяють росту мієлоїдних клітин in vitro, аналогічні ефекти можуть відмічати in vivo.
Безпека та ефективність застосування препарату Зарсіо у хворих з мієлодиспластичним синдромом і хронічним мієлолейкозом не встановлені, тому при цих захворюваннях застосування препарату не показано. Особливої уваги потребує проведення диференційного діагнозу між бласт-трансформацією хронічного мієлолейкозу і гострим мієлолейкозом.
Оскільки дані щодо безпеки та ефективності препарату Зарсіо для хворих із вторинним гострим мієлоцитарним лейкозом обмежені, препарат слід призначати з обережністю.
Безпека та ефективність введення філграстиму в de novo хворих із гострим мієлоцитарним лейкозом віком <55 років зі сприятливим цитогенетичним прогнозом [t(8;21), t(15;17), та inv(16)] не встановлені.
Особливі застереження щодо хворих на злоякісні новоутворення. Після прийому філграстиму рідко відмічали випадки спленомегалії та розриву селезінки. Деякі випадки розриву селезінки були летальними. Пацієнтів, які приймають філграстим і скаржаться на біль у верхній лівій частині живота та/або в лівому плечі, слід перевірити на наявність збільшення розмірів селезінки або розриву селезінки.
Лейкоцитоз. Кількість лейкоцитів у крові досягає або перевищує 100·10⁹/л менше ніж у 5% хворих, які отримують добову дозу препарату >0,3 млн ОД/кг (3 мкг/кг) маси тіла. Немає відомостей щодо будь-яких побічних дій, безпосередньо зумовлених розвитком лейкоцитозу такого ступеня тяжкості. Однак враховуючи можливий ризик, пов’язаний з тяжким лейкоцитозом, під час лікування препаратом Зарсіо необхідно регулярно контролювати кількість лейкоцитів. Якщо кількість лейкоцитів перевищить 50·10⁹/л після досягнення очікуваного рівня, слід негайно відмінити препарат. У випадку застосування препарату для мобілізації ПСКК його необхідно відмінити або зробити корекцію дози при збільшенні кількості лейкоцитів до >70·10⁹/л.
Ризик, пов’язаний з підвищенням дози хіміотерапії. Слід дотримуватися особливої обережності при лікуванні хворих зі злоякісними новоутвореннями, які отримують високі дози цитостатиків, оскільки в цих випадках результативність лікування не встановлена. Відомо, що підвищені дози хіміопрепаратів зумовлювали більш виражену токсичність, призводячи до розвитку серцево-судинних, легеневих, неврологічних і дерматологічних побічних реакцій.
Монотерапія препаратом Зарсіо не запобігає розвитку тромбоцитопенії та анемії, зумовлених мієлосупресивною хіміотерапією. У випадку застосування більш високих доз хіміопрепаратів (наприклад повні дози відповідно до призначених схем) ризик тяжкої тромбоцитопенії та анемії підвищується.
Рекомендується регулярно контролювати такі показники клінічного аналізу крові, як гематокрит і кількість тромбоцитів. Слід дотримуватися особливої обережності при застосуванні однокомпонентних або комбінованих хіміотерапевтичних препаратів, які можуть спричинити тяжку тромбоцитопенію.
При застосуванні препарату Зарсіо для мобілізації ПСКК виявлено зниження ступеня тяжкості і тривалості тромбоцитопенії, зумовленої мієлосупресивною або мієлоаблативною хіміотерапією.
Інші заходи безпеки. Ефективність препарату для хворих зі значно зниженою кількістю мієлоїдних клітин-попередників не вивчалася. Зарсіо підвищує кількість нейтрофілів шляхом впливу перш за все на клітини — попередники нейтрофілів. Тому у хворих зі зниженою кількістю клітин-попередників (наприклад у результаті інтенсивної променевої терапії, хіміотерапії або внаслідок інфільтрації кісткового мозку пухлинними клітинами) кількість утворюваних нейтрофілів може бути знижена.
Іноді у пацієнтів, які одержували високодозову хіміотерапію з наступною трансплантацією аутологічного кісткового мозку, відзначали судинні порушення, наприклад оклюзію вен і порушення водного обміну.
Існують дані щодо розвитку реакції «трансплантат проти хазяїна» і летальних випадків у хворих, які отримують Г-КСФ після алогенної трансплантації кісткового мозку.
Посилення гемопоезу в кістковому мозку у відповідь на терапію ростовими факторами асоціюється з появою минущих патологічних змін, що виявляються при остеосцинтиграфії. Це слід враховувати при тлумаченні діагностичних зображень кісток.
Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК). Немає жодного рандомізованого порівняння двох рекомендованих методів мобілізації (філграстим окремо або в поєднанні з мієлосупресивною хіміотерапією) в межах однієї популяції пацієнтів. Ступінь варіації між окремими пацієнтами та між лабораторними аналізами CD34+ клітин означає, що безпосереднє порівняння різних досліджень ускладнене. Тому важко рекомендувати оптимальний метод. Вибір методу мобілізації слід розглядати у зв’язку із загальними цілями лікування для окремого пацієнта.
Попереднє лікування цитотоксичними засобами. У хворих, яким раніше проводили інтенсивну мієлосупресивну терапію, на тлі застосування препарату Зарсіо для мобілізації ПСКК може не відмічатися збільшення кількості ПСКК до рекомендованого мінімального рівня (≥2,0·10⁶ CD34+ клітин/кг) або підвищення швидкості відновлення тромбоцитів.
Деякі цитотоксичні засоби виявляють особливу токсичність відносно клітин — попередників гемопоезу та негативно впливають на їх мобілізацію. Тривале застосування препаратів мелфалан, карбоплатин або кармустин (BCNU) перед мобілізацією клітин-попередників може призвести до погіршення результатів. Однак одночасне застосування мелфалану, карбоплатину або BCNU з філграстимом ефективне при мобілізації ПСКК. Якщо планується трансплантація ПСКК, рекомендується провести мобілізацію стовбурових клітин на ранній стадії лікування хворого. Особливу увагу слід звернути на кількість клітин-попередників, активованих у таких хворих, до застосування препаратів хіміотерапії у високих дозах. Якщо результати мобілізації відповідно до вищенаведених критеріїв недостатні, слід розглянути застосування альтернативних методів лікування, які не потребують використання клітин-попередників.
Оцінка кількості мобілізованих периферичних стовбурових клітин крові. При проведенні оцінки кількості ПСКК, мобілізованих у хворих, які отримали терапію із застосуванням філграстиму, особливу увагу слід приділяти методу кількісного визначення. Результати проточного цитометричного аналізу кількості CD34+-клітин значно відрізняються залежно від застосованої методології визначення, отже, слід з обережністю ставитися до результатів визначення їх кількості, отриманих в інших лабораторіях.
Результати статистичного аналізу взаємозв’язку кількості введених CD34+-клітин та швидкості нормалізації кількості тромбоцитів після проведення хіміотерапії із застосуванням високих доз хіміопрепаратів свідчать про складну, але постійну залежність. Рекомендації стосовно необхідності забезпечення мінімального вмісту на рівні ≥2,0·10⁶ CD34+ клітин/кг ґрунтуються на опублікованих даних про досвід адекватного відновлення гематологічних показників. При рівні, що перевищує мінімальний рекомендований, відмічається швидша нормалізація, при рівні, нижчому за рекомендований, — триваліша.
Особливі заходи безпеки для здорових донорів, які проходять мобілізацію ПСКК. Мобілізація ПСКК здорових донорів впливає на стан їхнього здоров’я і застосовується винятково для отримання алогенних стовбурових клітин для трансплантації.
Донори, яким проводять мобілізацію ПСКК для трансплантації, повинні відповідати стандартним вимогам за клінічними показниками та результатами лабораторних аналізів, що висуваються до донорів стовбурових клітин. Особливу увагу слід звертати на показники аналізів крові та наявність інфекційних захворювань. Безпека та ефективність введення філграстиму здоровим донорам віком молодше 16 та старше 60 років не оцінювали.
Дуже часто відмічалася тромбоцитопенія у пацієнтів, які приймали препарат Зарсіо. Тому слід ретельно контролювати кількість тромбоцитів.
Транзиторна тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів <100·10⁹/л) після введення філграстиму та лейкаферезу спостерігалася у 35% пацієнтів. Серед них про два випадки зниження кількості тромбоцитів <50·10⁹/л було повідомлено та віднесено до процедури лейкаферезу.
При необхідності проведення більш ніж однієї процедури лейкаферезу особливу увагу слід приділяти донорам, вміст тромбоцитів у яких до початку лейкаферезу становить <100·10⁹/л; як правило, проведення лейкаферезу не рекомендовано при вмісті тромбоцитів <75·10⁹/л.
Лейкаферез не слід проводити донорам, які потребують антикоагулянтної терапії або з порушеннями гемостазу.
Подальше введення філграстиму слід відмінити або знизити його дозу у випадках зростання лейкоцитів до рівня, що перевищує 70·10⁹/л.
Моніторинг стану донорів, які отримують Г-КСФ для мобілізації ПСКК, слід продовжувати до нормалізації гематологічних показників.
У здорових донорів після введення Г-КСФ відмічали тимчасові цитогенні зміни. Значення цих змін не визначене.
Визначення довготривалої безпеки препарату при введенні донорам триває. Ризик утворення злоякісних клонів мієлоїдних клітин не виключений. Центрам аферезу рекомендовано проводити систематичні обстеження донорів стовбурових клітин у період щонайменше 10 років для забезпечення моніторингу показників довготривалої безпеки.
Частими є випадки безсимптомної спленомегалії. Випадки розриву селезінки у здорових донорів та пацієнтів внаслідок введення Г-КСФ відмічали дуже рідко. Зафіксовано кілька випадків летального розриву селезінки. Отже, необхідним є ретельний моніторинг розміру селезінки (клінічне та ультразвукове обстеження). Слід виключити діагноз розриву селезінки у донорів та/або пацієнтів, які скаржаться на біль у лівій верхній частині живота або в лівому плечі.
У період постмаркетингових досліджень надходили повідомлення про дуже рідкісні випадки побічних явищ з боку легень (кровохаркання, легеневі кровотечі, інфільтрація легень, задишка та киснева недостатність). У випадку підозри або підтвердження побічного явища з боку легень подальше застосування філграстиму слід припинити та надати пацієнту відповідну медичну допомогу.
У здорових донорів зазвичай відмічали диспное та інші побічні реакції з боку дихальної системи (кровохаркання, легенева кровотеча, інфільтрати в легенях та гіпоксія), які реєструвалися доволі рідко. У разі передбачуваних або підтверджених побічних ефектів потрібно припинити лікування філграстимом та надати необхідну медичну допомогу.
Трансплантація алогенних ПСКК, мобілізованих введенням філграстиму. Дані свідчать про те, що імунологічній взаємодії алогенних ПСКК і реципієнта властивий більший ступінь ризику розвитку гострої та хронічної реакції «трансплантат проти хазяїна» порівняно з трансплантацією кісткового мозку.
Особливі заходи безпеки для пацієнтів з ТХН
Дослідження складу крові. Необхідним є ретельний моніторинг кількості тромбоцитів, особливо протягом перших тижнів терапії із застосуванням філграстиму. У випадках розвитку тромбоцитопенії у пацієнтів, тобто стійкого зниження вмісту тромбоцитів до рівня <100 000/мм³, подальшу терапію із застосуванням філграстиму слід тимчасово відмінити або знизити його дозу.
Можливі й інші зміни формули крові, у тому числі анемія та тимчасове підвищення вмісту мієлоїдних клітин-попередників; необхідний ретельний моніторинг формули крові.
Трансформація у лейкоз або передлейкоз. Особлива обережність необхідна при діагностиці тяжкої хронічної нейтропенії, щоб диференціювати її від інших гематологічних захворювань, таких як апластична анемія, мієлодисплазія та мієлолейкоз. До початку лікування слід провести розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, а також визначити морфологічну картину кісткового мозку і каріотип.
Виникнення мієлодиспластичного синдрому (МДС) або лейкемії у пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією, які брали участь у клінічних дослідженнях результатів застосування філграстиму, відмічається рідко (приблизно у 3% випадків). Вказані порушення виявлені лише у пацієнтів з вродженою нейтропенією. МДС та лейкемія є частими ускладненнями захворювання, їх зв’язок із терапією із застосуванням філграстиму є непевним. Приблизно у 12% пацієнтів (без цитогенетичних порушень до початку терапії) за результатами наступних аналізів відмічали відхилення, у тому числі моносемію 7. У випадках виникнення у пацієнта з тяжкою хронічною нейтропенією цитогенетичних порушень слід уважно зважити співвідношення користі та ризику подальшого застосування філграстиму. Подальше введення філграстиму пацієнтам у разі розвитку МДС або лейкемії слід відмінити. Невідомо, чи підвищує довготривала терапія із застосуванням філграстиму у пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією ризик цитогенетичних порушень, МДС або трансформації захворювання на лейкемію. Морфологічне та цитогенетичне обстеження кісткового мозку пацієнтів слід проводити регулярно, з інтервалом приблизно кожні 12 міс.
Інші особливі запобіжні заходи. Слід виключити інші причини виникнення нейтропенії, наприклад вірусні інфекції.
Збільшення селезінки є безпосереднім наслідком введення філграстиму. У 31% пацієнтів, які брали участь у дослідженні, відмічалася спленомегалія, визначена за результатами пальпації. Збільшення об’єму, визначене за результатами радіографічного обстеження, відбувається на початку терапії із застосуванням філграстиму, без подальшого зростання. Зниження дози гальмує або зупиняє прогресування збільшення селезінки, 3% пацієнтів була потрібна спленектомія. Обстеження для визначення розмірів селезінки слід проводити регулярно. Пальпація живота є достатнім методом для визначення аномального збільшення об’єму селезінки.
Гематурія/протеїнурія відмічалася в невеликої кількості пацієнтів. Для своєчасного визначення цих явищ необхідне регулярне проведення аналізу сечі.
Показники безпеки та ефективності при застосуванні у новонароджених та пацієнтів з автоімунною нейтропенією не визначено.
ВІЛ-інфекція. Відмічалися часті випадки спленомегалії після застосування філграстиму. Тому пацієнтів, які застосовували філграстим та почали скаржитися на біль у лівій верхній частині живота та/або в плечі, потрібно обстежити з приводу збільшення або розриву селезінки.
Формула крові. Необхідний ретельний моніторинг значення абсолютної кількості нейтрофілів (АНК), особливо в період перших тижнів терапії із застосуванням філграстиму. У деяких пацієнтів виникає дуже швидка реакція зі значним підвищенням кількості нейтрофілів у відповідь на першу дозу філграстиму. Рекомендується щоденне визначення АНК протягом перших 2–3 днів введення філграстиму. У подальшому, протягом перших 2 тиж, визначення АНК рекомендовано проводити щонайменше 2 рази на тиждень, надалі — 1 раз на тиждень та через кожні 2 тиж в період проведення підтримувальної терапії. У період чергового введення філграстиму індивідуально визначеною дозою та дозою 30 млн ОД/добу (300 мкг/добу) можливі більші коливання значення АНК пацієнта. Для визначення мінімальних (найнижчих значень АНК) рекомендується отримувати зразки крові пацієнта для аналізу вмісту АНК безпосередньо перед плановим введенням філграстиму.
Ризик, зумовлений застосуванням лікарських препаратів мієлосупресивної дії підвищеними дозами. Введення філграстиму окремо не виключає можливості виникнення тромбоцитопенії та анемії, зумовлених мієлосупресивною хіміотерапією. Внаслідок отримання хіміопрепаратів у вищих дозах або застосування більшої кількості таких препаратів у комбінації з філграстимом ризик розвитку тромбоцитопенії та анемії у пацієнта може зростати. Рекомендується регулярно контролювати показники формули крові.
Інфекційні та злоякісні захворювання, що спричиняють мієлосупресію. Розвиток нейтропенії може бути наслідком інфільтрації в кістковий мозок збудників опортуністичних інфекцій, таких як представники бактерій Mycobacterium avium, або ураження його злоякісними новоутвореннями, наприклад лімфомою. У разі наявності у пацієнта інфекційних захворювань або злоякісних новоутворень, що уражують кістковий мозок, для усунення нейтропенії, крім введення філграстиму, необхідно провести відповідну терапію для лікування захворювання. Вплив філграстиму на усунення нейтропенії, спричиненої інфекційними захворюваннями або злоякісними новоутвореннями, що уражують кістковий мозок, не визначався.
Інші застережні заходи. Необхідно виключити такі причини транзиторної нейтропенії, як вірусні інфекції. Збільшення селезінки є вірогідним ефектом, пов’язаним з лікуванням препаратом Зарсіо. Під час клінічних досліджень у 31% хворих при пальпації виявляли спленомегалію. При рентгенографії збільшення розмірів селезінки виявляється одразу після початку лікування філграстимом і має тенденцію до стабілізації. Відзначено, що зниження дози препарату Зарсіо уповільнює або зупиняє збільшення розміру селезінки; у 3% хворих може виникнути необхідність у спленектомії. Необхідно регулярно контролювати розміри селезінки при клінічному огляді.
У невеликої кількості хворих відмічалися гематурія/протеїнурія. Для виключення цих проявів слід регулярно проводити контроль загального аналізу сечі.
Безпека та ефективність застосування препарату у новонароджених і хворих з автоімунною нейтропенією не встановлені.
Зниження ризику бактеріальних інфекцій та лікування стійкої нейтропенії у пацієнтів з розгорнутою стадією ВІЛ-інфекції
Кількість клітин крові. Необхідно ретельно контролювати абсолютну кількість нейтрофілів (АКН), особливо протягом перших тижнів терапії препаратом Зарсіо. У деяких хворих може відзначатися дуже швидке і значне збільшення АКН при початковій дозі Зарсіо. Протягом перших 2–3 діб застосування препарату рекомендується щодня визначати АКН. У подальшому АКН слід перевіряти мінімум 2 рази на тиждень протягом перших 2 тиж і потім кожного тижня або через тиждень протягом усього курсу підтримувальної терапії. У разі перерви в застосуванні препарату Зарсіо в дозі 30 млн ОД/добу (300 мкг/добу) у хворих під час лікування може відмічатися значне коливання АКН. З метою визначення мінімального рівня АКН (надира) рекомендується проводити контроль загального аналізу крові перед кожним введенням препарату Зарсіо.
Ризик, зумовлений застосуванням високих доз мієлосупресивних лікарських засобів. Монотерапію препаратом Зарсіо не застосовувати для запобігання розвитку тромбоцитопенії і анемії на тлі прийому мієлосупресивних препаратів. У випадку застосування більш високих доз або одночасно декількох мієлосупресивних лікарських засобів у поєднанні з терапією Зарсіо ризик розвитку тромбоцитопенії та анемії підвищується. Рекомендується регулярний контроль загального аналізу крові.
Розвиток мієлосупресії внаслідок інфекцій або пухлинних новоутворень. Нейтропенія може бути зумовлена ураженням кісткового мозку при опортуністичних інфекціях, спричинених збудниками Mycobacterium avium complex або злоякісними новоутвореннями, наприклад лімфомою. При виявленні інфільтративного ураження кісткового мозку запального походження або злоякісного новоутворення одночасно із застосуванням препарату Зарсіо для лікування нейтропенії необхідно призначити відповідну терапію діагностованих захворювань. Ефективність застосування Зарсіо при лікуванні нейтропенії, зумовленої ураженням кісткового мозку інфекційного генезу або пухлинними новоутвореннями, не встановлена.
Інші застережні заходи. Є дані щодо рідкісних випадків небажаного впливу на органи дихання, зокрема щодо розвитку інтерстиціальної пневмонії на тлі застосування Г-КСФ. Хворі, які нещодавно перенесли інфільтративне захворювання легень або пневмонію, можуть мати високий ризик. Поява таких симптомів, як кашель, підвищення температури тіла і задишка в поєднанні з виявленим інфільтративним ураженням легень при рентгенологічному дослідженні та ознаки прогресуючої дихальної недостатності дають змогу припустити наявність респіраторного дистрес-синдрому дорослих (РДСД). У разі виявлення РДСД застосування препарату Зарсіо слід припинити і призначити відповідне лікування.
У хворих із супутньою кістковою патологією та остеопорозом при тривалому (більше 6 міс) застосуванні препарату Зарсіо рекомендується регулярно контролювати щільність кісткової тканини.
Пацієнти, які є носіями серпоподібних клітин, та пацієнти з серпоподібно-клітинною анемією. У хворих із серпоподібно-клітинною анемією відзначаються випадки розвитку гострого гемолітичного кризу (збільшення кількості змінених клітин), іноді з летальним наслідком. Таким хворим необхідно з обережністю призначати препарат Зарсіо і в ході терапії пильно контролювати відповідні клінічні і лабораторні показники, звертаючи особливу увагу на можливе збільшення селезінки та розвиток тромбозу кровоносних судин.
При рентгенографії кісткової тканини в динаміці виявлено підвищення гемопоетичної активності кісткового мозку у відповідь на терапію фактором росту. Ці дані слід враховувати при аналізі результатів рентгенографії кісток.
Повідомлялося про випадки синдрому підвищеної проникності капілярів після застосування Г-КСФ, який характеризується гіпотензією, гіпоальбумінемією, набряками та гемоконцентрацією. Пацієнти, у яких з’явилися ознаки синдрому підвищеної проникності капілярів, потребують ретельного нагляду, симптоматичної терапії, включаючи реанімаційні заходи.
Гломерулонефрит зареєстровано у пацієнтів, які отримують філграстим. Як правило, гломерулонефрит минає після зниження дози або відміни філграстиму. Рекомендується періодично проводити аналіз сечі.
З метою поліпшення простежуваності Г-КСФ, назва лікарського засобу, що вводиться, повинна бути чітко зазначена у файлі пацієнта.
Пацієнти з підвищеною чутливістю до латексу. Захисний ковпачок містить похідне натурального каучукового латексу. Хоча у самому лікарському засобі не міститься натурального каучукового латексу, безпека застосування продукту у пацієнтів, чутливих до латексу, не проводилося.
Застосування у період вагітності або годування грудьми. Безпека філграстиму у вагітних не встановлена. Існують дані про проникнення філграстиму крізь плацентарний бар’єр. Даних про тератогенність філграстиму в ході досліджень на тваринах не отримано. За результатами досліджень на тваринах виявлена репродуктивна токсичність. У тварин, які одержували філграстим, виявлена підвищена частота викиднів.
Препарат Зарсіо не рекомендується застосовувати в період вагітності.
Невідомо, чи проникає філграстим та його метаболіти у грудне молоко людини, отже, ризик для немовлят не можна виключити. Тому необхідно прийняти рішення стосовно припинення грудного вигодовування або застосування філграстиму з врахуванням користі грудного вигодовування для дитини і користі терапії для жінки.
У дослідженнях на тваринах встановлено, що філграстим не впливає на їх репродуктивну систему або фертильність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Філграстим може чинити незначний вплив на реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами, а саме — можливе запаморочення.

Діагнози, при яких застосовують Зарсіо®

Діагнози, при яких застосовують Зарсіо^®