Фармакодинаміка.

Флупіртин належить до прототипів нового класу речовин SNEPCO ─ селективних активаторів нейрональних калієвих каналів (Selective NEuronal Potassium Channel Opener). Належить до неопіоїдних аналгетиків центральної дії, не спричинює залежності та звикання.

Флупіртин активує зв'язані G-білками канали іонів калію (К⁺) нервової клітини. Завдяки цьому зростає відтік іонів калію, що забезпечує стабілізацію мембранного потенціалу клітин у стані спокою. Знижується активація мембрани нервової клітини. Це забезпечує опосередковане гальмування активності NMDA (N-метил-D-аспартат)-рецепторів, оскільки іони магнію (Mg²⁺), які блокують рецептори NMDA, не активуються без попередньої деполяризації мембрани (механізм опосередкованого антагонізму до NMDA-рецепторів). У терапевтичних концентраціях флупіртин не зв'язується з α₁-, α₂-, 5 НТ₁-, 5НТ₂-, допаміновими, бензодіазепіновими, опіатними, центральними мускаринергічними або нікотинергічними рецепторами.

Цей препарат центральної дії забезпечує дію за трьома основними напрямками.

Знеболювальна дія.

Завдяки селективному відкриванню (активації) потенціалнезалежних каналів іонів калію, що призводить до відтоку (К⁺), відбувається стабілізація мембранного потенціалу нервової клітини, збудженість нервової клітини знижується. Опосередкований антагонізм флупіртину до NMDA-рецепторів захищає нервові клітини від надходження іонів кальцію (Са²⁺). Через це знижується сенсибілізуючий вплив підвищеного вмісту міжклітинного кальцію (Са²⁺). Як наслідок, відбувається інгібування висхідних ноцицептивних імпульсів, гальмується збудження нервової клітини у відповідь на імпульс.

Міорелаксантна дія.

Фармакологічна дія, яка забезпечує описаний знеболювальний вплив, функціонально посилюється ще одним ефектом, наявність якого було доведено при застосуванні препарату в терапевтичних дозах, а саме, сприянням захвату іонів кальцію мітохондріями. У поєднанні з інгібуванням передачі сигналів на мотонейрони, а також зі знеболювальним впливом на проміжні нейрони це забезпечує релаксацію м'язів: забезпечується не загальне розслаблення м'язів, а, в першу чергу, розслаблення через усунення напруження м'язів.

Вплив на процеси запобігання переходу болю у хронічну форму.

Процес запобігання переходу болю у хронічну форму слід розглядати як наслідок здатності нейронів до проведення імпульсів, обумовленої гнучкістю функцій нейронів.

Завдяки активації внутрішньоклітинних процесів гнучкість функцій нейронів активує механізм, відомий як «wind up», тобто «роздування» - феномен, який призводить до нарощування рівня відповіді на кожний з наступних больових імпульсів. NMDA-рецептори відіграють особливо важливу роль у спонуканні до такої зміни (експресія генів). Непряма блокада цих рецепторів при застосуванні флупіртину призводить до пригнічення їх дії. Таким чином, забезпечується протидія переходу болю в хронічну форму, або, у випадках уже існуючого хронічного болю, відбувається «стирання» пам'яті про біль за рахунок стабілізації мембранного потенціалу і, як наслідок, знижується інтенсивність болю.

Фармакокінетика.

Приблизно 90% флупіртину абсорбується зі шлунково-кишкового тракту при пероральному застосуванні. Метаболічне перетворення приблизно ¾ введеної дози флупіртину відбувається в печінці.

У процесі метаболічного перетворення метаболіт речовини М1 [2-аміно-3-ацетаміно-6- (4-фтор) -бензиламінопіридин] утворюється за рахунок гідролізу (реакція І фази) уретанової структури та ацетиляції (реакція ІІ фази) сформованих амінів. Цей метаболіт характеризує приблизно ¼ знеболювальної дії флупіртину і вважається біологічно активним. Інший метаболіт утворюється за рахунок оксидативного розщеплення (реакція І фази) залишкового п-фторбензилу та подальшої кон'югації (реакція ІІ фази) вихідної п-фторбензойної кислоти з гліцином. Цей метаболіт (М2) є біологічно неактивним.

На сьогодні досліджень для визначення ізоферменту, який забезпечує (менш важливий) оксидативний шлях перетворення, не проводили.

Здатність флупіртину до лікарської взаємодії з іншими препаратами через фармакокінетичні властивості оцінюється як низька.

Більша частина введеної дози (69%) виводиться нирками. Розподіл виведеної речовини є таким: 27% виводиться у вигляді незміненої речовини, 28% - у вигляді метаболіту М1 (ацетиловий метаболіт) та 12% - у вигляді метаболіту М2 (р-фторо-гіпурова кислота); залишкова третина складається з декількох незначних метаболітів, структура яких ще остаточно не з'ясована. Невелика частина виводиться також з жовчю та калом.

Період напіввиведення з плазми крові становить 15 годин і скорочується при одночасному застосуванні препарату разом з їжею. Період виведення головних метаболітів дещо триваліший (період напіввиведення з плазми крові приблизно 20 та 16 годин відповідно).

Фармакокінетичні характеристики Катадолону ретарду пояснюються лікарською формою препарату: швидким початковим вивільненням 100 мг флупіртину малеату та повільним подальшим вивільненням 300 мг флупіртину малеату. При одноразовому застосуванні пік концентрації — 0,8 µг/мл (0,4–1,5 µг/мл) - спостерігається через 2,4 години після застосування препарату, а при багаторазовому застосуванні (400 мг на добу протягом 7 днів) — через 1,9 години, значення C_max становить 1,0 µг/мл (0,6–2,4 µг/мл). При одночасному застосуванні з їжею спостерігається незначне підвищення рівня абсорбції [визначене через значення площі під кривою концентрація в плазмі–час за період від 0 до (AUC_0-_¥) 14,1 µг/мл*годин порівняно з 10,7 µг/мл*годин], а також зростання значення C_max (1,0 µг/мл порівняно з 0,8 µг/мл), максимальна концентрація досягається пізніше (через 3,2 години порівнянно з 2,4 години).

Аналоги Катадолон ретард