Взаємодії, пов’язані з комбінованим лікарським засобом.

Дані результатів дослідження взаємодії лікарських засобів, що включало прийом 10 мг амлодипіну та 80 мг аторвастатину здоровими добровольцями свідчать про те, що при їх одночасному застосуванні фармакокінетика амлодипіну не змінюється. Не було продемонстровано жодного впливу амлодипіну на C_max аторвастатину, але AUC аторвастатину у присутності амлодипіну зростала на 18% (90% довірчий інтервал [109–127%]).

Досліджень лікарської взаємодії комбінації S(-)амлодипіну/аторвастатину з іншими лікарськими засобами не проводили, однак дослідження були проведені з амлодипіном та аторвастатином окремо, як описано нижче.

Взаємодії, пов’язані з амлодипіном.

Комбінації, що не рекомендуються

Дантролен (інфузія): після введення верапамілу та дантролену внутрішньовенно у тварин спостерігалася летальна шлуночкова фібриляція та серцево-судинна недостатність у поєднанні з гіперкаліємією. Через ризик гіперкаліємії у пацієнтів зі схильністю до злоякісної гіпертермії та під час лікування злоякісної гіпертермії рекомендується уникати одночасного застосування блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін.

У результаті екстраполяції було зроблено висновок, що слід уникати комбінації амлодипіну і дантролену (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінації, що потребують обережності

Баклофен: посилення антигіпертензивної дії. При необхідності — моніторинг артеріального тиску та корекція дози антигіпертензивного препарату.

Інгібітори CYP3A4: одночасне застосування амлодипіну із потужними або помірними інгібіторами CYP3A4 (інгібітори протеази, протигрибкові засоби групи азолів, макроліди, такі як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може спричинити значне збільшення експозиції амлодипіну, що підвищує ризик виникнення гіпотензії. Такі зміни фармакокінетики можуть бути більш вираженими у пацієнтів літнього віку, тому може виникнути необхідність клінічного моніторингу та корекції дози.

Індуктори CYP3A4: концентрація амлодипіну в плазмі може змінюватися у разі одночасного застосування відомих індукторів CYP3A4. Тому слід контролювати артеріальний тиск і регулювати дозу під час і після одночасного застосування, зокрема, з сильними індукторами CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, звіробій звичайний).

Не рекомендується застосовувати амлодипін разом з грейпфрутом або грейпфрутовим соком, оскільки у деяких пацієнтів біодоступність препарату може збільшуватися, що призведе до посилення гіпотензивної дії.

Вплив амлодипіну на інші лікарські засоби.

Гіпотензивний ефект амлодипіну посилює гіпотензивну дію інших лікарських засобів з антигіпертензивними властивостями.

Такролімус: існує ризик підвищення концентрації такролімусу в плазмі крові при одночасному застосуванні з амлодипіном, однак фармакокінетичний механізм такої взаємодії повністю не з’ясований. Щоб уникнути токсичної дії такролімусу при одночасному застосуванні з амлодипіном необхідно проводити моніторинг концентрації такролімусу у плазмі крові та у разі необхідності — корекцію дози такролімусу.

mTOR інгібітори (mammalian target of rapamycin — мішені рапаміцину у ссавців).

Такі mTOR інгібітори, як сиролімус, темсиролімус і еверолімус, є субстратами CYP3A. Амлодипін є слабким інгібітором CYP3A. При одночасному застосуванні амлодипіну з mTOR-інгібіторами він може посилювати вплив останніх.

Під час клінічних досліджень взаємодії лікарських засобів амлодипін не впливав на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину або варфарину

Комбінації, які слід враховувати:

α₁-блокатори в урології (празозин, альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин): підвищення гіпотензивної дії. Ризик тяжкої ортостатичної гіпотензії.

Аміфостин: підвищення гіпотензивної дії внаслідок додаткових побічних реакцій.

Іміпрамінові антидепресанти/нейролептики: підвищення антигіпертензивної дії та ризику розвитку ортостатичної гіпотензії (адитивний ефект).

β-блокатори при серцевій недостатності (бісопролол, карведилол, метопролол): у пацієнтів з латентною або неконтрольованою серцевою недостатністю ризик гіпотензії і серцевої недостатності (in vitro: негативний інотропний ефект дигідропіридинів, що змінюється залежно від лікарських засобів, який може збільшувати негативний інотропний ефект β-блокаторів). Застосування β-блокаторів може мінімізувати рефлекторну симпатичну реакцію, яка приводиться в дію при надмірній гемодинамічній реперфузії.

Кортикостероїди, тетракозактид: зниження антигіпертензивної дії (ефект кортикостероїдів щодо затримки води та натрію).

Інші антигіпертензивні засоби: одночасне застосування амлодипіну з іншими антигіпертензивними лікарськими засобами (β-блокатори, блокатори ангіотензину II, діуретики, інгібітори АПФ) може посилити гіпотензивний ефект амлодипіну. Питання щодо застосування тринітратів, нітратів або інших судинорозширювальних засобів слід розглядати з обережністю.

Силденафіл: разова доза 100 мг силденафілу при артеріальній гіпертензії не впливала на фармакокінетичні параметри амлодипіну. Коли амлодипін і силденафіл застосовували у комбінації, кожен з препаратів проявляв свою гіпотензивну дію окремо.

Циклоспорин: дослідження взаємодії між циклоспорином та амлодипіном з участю здорових добровольців або інших популяцій пацієнтів не проводили, за винятком пацієнтів з трансплантацією нирки, в яких спостерігалося змінне збільшення концентрації циклоспорину в плазмі крові (в середньому на 0–40%). Слід розглянути можливість моніторингу рівнів циклоспорину у пацієнтів після трансплантації нирки, які застосовують амлодипін; при необхідності слід зменшити дозу циклоспорину.

У ході досліджень взаємодії лікарських засобів було продемонстровано, що циметидин, аторвастатин, солі алюмінію/магнію та дигоксин не впливають на фармакокінетику амлодипіну.

Взаємодії, пов’язані з аторвастатином.

Вплив лікарських засобів, які застосовують одночасно, на аторвастатин.

Аторвастатин метаболізується цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) і є субстратом печінкових транспортерів, органічного аніонтранспортуючого поліпептиду 1B1 (OATP1B1) та транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболіти аторвастатину є субстратами OATP1B1. Аторвастатин також ідентифікується як субстрат ефлюксних транспортерів Р-глікопротеїну (P-gp) та білка резистентності раку молочної залози (BCRP), що може обмежувати абсорбцію в кишечнику і біліарний кліренс аторвастатину (див. розділ «Фармакокінетика»).

Одночасне застосування лікарських засобів, що є інгібіторами CYP3A4, або транспортних білків може призвести до підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові та до збільшення ризику міопатії. Ризик може також збільшуватися при одночасному застосуванні аторвастатину з іншими лікарськими засобами, які потенційно здатні спричиняти міопатію, такими як похідні фіброєвої кислоти та езетиміб (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Потужні інгібітори CYP3A4.

Було продемонстровано, що потужні інгібітори CYP3A4 призводять до значного збільшення концентрації аторвастатину (див. таблицю 1 і спеціальну інформацію нижче). Якщо можна, слід уникати одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A4 (наприклад циклоспорину, телітроміцину, кларитроміцину, делавірдину, стирипентолу, кетоконазолу, вориконазолу, ітраконазолу, позаконазолу, деяких противірусних препаратів для лікування НСV (наприклад елбасвіру/гразопревіру) та інгібіторів протеази ВІЛ, включаючи ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір тощо). Коли неможливо уникнути одночасного застосування цих лікарських засобів з аторвастатином, слід розглянути можливість зниження початкової та максимальної дози аторвастатину; також рекомендується проводити відповідний клінічний моніторинг стану пацієнта (див. таблицю 1).

Помірні інгібітори CYP3A4

Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флуконазол) можуть збільшувати концентрацію аторвастатину в плазмі крові (див. таблицю 1). При одночасному застосуванні еритроміцину зі статинами спостерігається підвищений ризик міопатії. Досліджень взаємодії лікарських засобів щодо впливу аміодарону або верапамілу на аторвастатин не проводили. Відомо, що аміодарон та верапаміл інгібують дію CYP3A4 і їх одночасне застосування з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосуванні аторвастатину з помірними інгібіторами CYP3A4 необхідно розглянути можливість зменшення максимальної дози аторвастатину та рекомендується відповідний клінічний моніторинг стану пацієнта. Належний клінічний моніторинг рекомендовано після початку застосування інгібітору або після корекції його дози.

Індуктори CYP3A4.

Одночасне застосування аторвастатину з індукторами цитохрому P450 3A (наприклад ефавіренцом, рифампіцином, препаратами звіробою продірявленого) може призводити до нестійкого зниження концентрації аторвастатину в плазмі крові. Через подвійний механізм взаємодії рифампіцину (індукція цитохрому P450 3A та інгібування транспортера захоплення гепатоцитів OATP1B1) рекомендовано застосовувати аторвастатин з рифампіцином в один і той же час, оскільки затримка у застосуванні аторвастатину після застосування рифампіцину пов’язана зі значним зниженням концентрації аторвастатину в плазмі крові. Однак вплив рифампіцину на концентрацію аторвастатину в гепатоцитах невідомий, і якщо уникнути одночасного застосування неможливо, слід ретельно спостерігати за ефективністю препарату в таких пацієнтів.

Інгібітори транспортерів.

Інгібітори транспортних білків можуть збільшувати системну експозицію аторвастатину. Циклоспорин та летермовір є інгібіторами транспортерів, залучених до розподілу аторвастатину, таких як OATP1B1/1B3, P-gp та BCRP, що призводить до збільшення системної експозиції аторвастатину (див. таблицю 1). Вплив інгібування печінкових транспортерів захоплення на експозицію аторвастатину в гепатоцитах невідомий. Якщо не можна уникнути одночасного застосування, рекомендується зниження дози і клінічний моніторинг ефективності (див. таблицю 1).

Не рекомендується застосування аторвастатину пацієнтам, які приймають летермовір одночасно з циклоспорином (див. розділ «Особливості застосування»).

Гемфіброзил та похідні фіброєвої кислоти.

Окреме застосування фібратів іноді пов’язане з розвитком побічних реакцій з боку м’язової системи, включаючи рабдоміоліз. Ризик розвитку цих реакцій може зростати при одночасному застосуванні похідних фіброєвої кислоти та аторвастатину. Якщо не можна уникнути одночасного застосування, слід застосовувати найменшу для досягнення терапевтичної дії дозу аторвастатину та проводити належний моніторинг стану пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

Езетиміб.

Окреме застосування езетимібу іноді пов’язане з розвитком побічних реакцій з боку м’язової системи, включаючи рабдоміоліз. Тому ризик розвитку цих реакцій може зростати при одночасному застосуванні езетимібу та аторвастатину.

Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів.

Колестипол.

При одночасному застосуванні колестиполу з аторвастатином концентрація аторвастатину та його активних метаболітів в плазмі крові була нижча (співвідношення концентрації аторвастатину: 0,74). Однак вплив на ліпіди при одночасному застосуванні аторвастатину й колестиполу був більшим порівняно з таким при лікуванні кожним з цих препаратів окремо.

Фузидова кислота.

При одночасному системному застосуванні фузидової кислоти зі статинами може підвищуватися ризик розвитку міопатії, в тому числі рабдоміолізу. Механізм цієї взаємодії (є вона фармакодинамічною або фармакокінетичною або обох видів одночасно) все ще невідомий. У пацієнтів, які отримували цю комбінацію препаратів, були зареєстровані випадки рабдоміолізу (у тому числі з летальним наслідком).

Якщо необхідне системне застосування фузидової кислоти, слід припинити застосування аторвастатину на весь період застосування фузидової кислоти (див. розділ «Особливості застосування»).

Колхіцин.

Незважаючи на те, що досліджень взаємодії між аторвастатином та колхіцином не проводили, були зафіксовані випадки міопатії при застосуванні аторвастатину разом з колхіцином, тому одночасно призначати ці препарати необхідно з обережністю.

Вплив аторвастатину на лікарські засоби, які застосовують одночасно.

Дигоксин.

При одночасному застосуванні багаторазових доз дигоксину та 10 мг аторвастатину концентрація дигоксину у рівноважному стані дещо збільшувалася. Необхідно проводити належний моніторинг стану пацієнтів, які отримують дигоксин.

Пероральні контрацептиви.

Одночасне застосування аторвастатину з пероральними контрацептивами спричиняло збільшення концентрацій норетиндрону та етинілестрадіолу в плазмі крові.

Варфарин.

У ході клінічного дослідження пацієнтів, які застосовували варфарин протягом тривалого часу, застосування 80 мг аторвастатину на добу одночасно з варфарином спричиняло невелике (1,7 с) зменшення протромбінового часу протягом перших 4 діб застосування, показник якого повернувся до норми протягом 15 діб лікування аторвастатином. Незважаючи на дуже рідкісні повідомлення про випадки клінічно значущої взаємодії з антикоагулянтами, щоб упевнитись у відсутності значних змін протромбінового часу в пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти, необхідно визначати протромбіновий час до початку і доволі часто протягом раннього етапу лікування аторвастатином. Після підтвердження досягнення стабільного протромбінового часу у пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти, його можна перевіряти зі звичайно рекомендованими інтервалами. Якщо доза аторвастатину змінюється або припиняється його застосування, має бути повторена така сама процедура. Лікування аторвастатином не пов’язане з кровотечею або зі змінами протромбінового часу в пацієнтів, які не приймають антикоагулянти.

Таблиця 1

Вплив одночасного застосування лікарських засобів на фармакокінетику аторвастатину

Лікарський засіб, що застосовується одночасно, та режим дозування	Аторвастатин
	Доза (мг)	Співвідношення AUC^&	Клінічна рекомендація^#
Глекапревір 400 мг 1 раз на добу/пібрентасвір 120 мг 1 раз на добу протягом 7 днів	10 мг 1 раз на добу протягом 7 днів	8,3	Одночасний прийом з препаратами, що містять глекапревір або пібрентасвір, протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»)
Типранавір 500 мг двічі на добу/ритонавір 200 мг двічі на добу протягом 8 днів (з 14 до 21 дня)	40 мг у перший день, 10 мг на двадцятий день	9,4	Коли одночасне застосування з аторвастатином необхідне, не перевищувати 10 мг аторвастатину на добу. Рекомендовано клінічний моніторинг стану цих пацієнтів
Телапревір 750 мг кожні 8 годин протягом 10 днів	20 мг разово	7,9
Циклоспорин 5,2 мг/кг/добу, стабільна доза	10 мг 1 раз на добу протягом 28 днів	8,7
Лопінавір 400 мг двічі на добу/ритонавір 100 мг двічі на добу протягом 14 днів	20 мг 1 раз на добу протягом 4 днів	5,9	Без особливих рекомендацій. Амлостат^® містить 10 мг аторвастатину
Кларитроміцин 500 мг двічі на добу протягом 9 днів	80 мг 1 раз на добу протягом 8 днів	4,5
Саквінавір 400 мг двічі на добу/ритонавір (300 мг двічі на добу, починаючи з 5–7 дня, збільшити до 400 мг двічі на добу на 8 день) з 4 до 18 дня через 30 хв після прийому аторвастатину	40 мг 1 раз на добу протягом 4 днів	3,9	Без особливих рекомендацій. Амлостат^® містить 10 мг аторвастатину
Дарунавір 300 мг двічі на добу/ритонавір 100 мг двічі на добу протягом 9 днів	10 мг 1 раз на добу протягом 4 днів	3,4
Ітраконазол 200 мг 1 раз на добу протягом 4 днів	40 мг разово	3,3
Фосемпренавір 700 мг двічі на добу/ритонавір 100 мг двічі на добу протягом 14 днів	10 мг 1 раз на добу протягом 4 днів	2,5
Фосемпренавір 1400 мг двічі на добу протягом 14 днів	10 мг 1 раз на добу протягом 4 днів	2,3
Елбасвір 50 мг 1 раз на добу/гразопревір 200 мг 1 раз на добу протягом 13 днів	10 мг разово	1,95	При одночасному застосуванні з препаратами, що містять елбасвір або гразопревір, доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу
Летермовір 480 мг 1 раз на добу, 10 днів	20 мг разово	3,29	При одночасному застосуванні з препаратами, що містять летермовір, доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу
Нелфінавір 1250 мг двічі на добу протягом 14 днів	10 мг 1 раз на добу протягом 28 днів	1,74	Без особливих рекомендацій
Грейпфрутовий сік, 240 мл 1 раз на добу*	40 мг разово	1,37	Одночасний прийом великої кількості грейпфрутового соку та аторвастатину не рекомендований
Дилтіазем 240 мг 1 раз на добу протягом 28 днів	40 мг разово	1,51	Рекомендовано проведення належного клінічного моніторингу цих пацієнтів після початку лікування або корекція дози дилтіазему
Еритроміцин 500 мг 4 рази на добу протягом 7 днів	10 мг разово	1,33	Рекомендовано клінічний моніторинг цих пацієнтів
Циметидин 300 мг 4 рази на добу протягом 2 тижнів	10 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів	1,00	Без особливих рекомендацій
Колестипол 10 г двічі на добу, 24 тижні	40 мг 1 раз на добу протягом 8 тижнів	0,74**	Без особливих рекомендацій
Антацидна суспензія гідроксидів магнію та алюмінію, 4 рази на добу по 30 мл протягом 17 днів	1 раз на добу по 10 мг протягом 15 днів	0,66	Без особливих рекомендацій
Ефавіренц 600 мг 1 раз на добу щоденно протягом 14 днів	10 мг протягом 3 днів	0,59	Без особливих рекомендацій
Рифампіцин 600 мг 1 раз на добу протягом 7 днів, одночасно	40 мг разово	1,12	Якщо неможливо уникнути супутнього застосування, одночасне застосування аторвастатину з рифампіцином рекомендовано проводити під клінічним моніторингом
Рифампіцин 600 мг 1 раз на добу протягом 5 днів (розділені дози)	40 мг разово	0,20
Гемфіброзил 600 мг 2 рази на добу протягом 7 днів	40 мг разово	1,35	Рекомендований клінічний моніторинг стану цих пацієнтів
Фенофібрат 160 мг 1 раз на добу щоденно протягом 7 днів	40 мг разово	1,03	Рекомендований клінічний моніторинг стану цих пацієнтів
Боцепревір 800 мг тричі на добу протягом 7 днів	40 мг разово	2,3	Рекомендовані нижчі початкові дози і клінічний моніторинг стану цих пацієнтів. Під час одночасного застосування з боцепревіром доза аторвастатину має не перевищувати добову дозу 20 мг

^& Представляє співвідношення методів лікування (одночасне застосування лікарського засобу з аторвастатином у порівнянні з застосуванням аторвастатину окремо).

^# Для отримання інформації про клінічну значущість див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з лікарськими засобами та інші види взаємодій».

* Містить один або більше компонентів, що інгібують CYP3A4 і можуть підвищувати концентрацію лікарських засобів, які метаболізуються CYP3A4, в плазмі крові. Прийом 1 склянки грейпфрутового соку об’ємом 240 мл також призводив до зниження AUC на 20,4% для активного ортогідроксиметаболіту. Застосування великої кількості грейпфрутового соку (понад 1,2 л на добу протягом 5 днів) призводило до збільшення AUC аторвастатину в 2,5 раза і AUC активних речовин (аторвастатину та метаболітів).

** Співвідношення, засноване на одиничній вибірці, взятій через 8–16 год після застосування дози.

Таблиця 2

Вплив аторвастатину на фармакокінетику лікарських засобів, що застосовуються одночасно

Аторвастатин і режим дозування	Лікарські засоби, що застосовуються одночасно
Аторвастатин і режим дозування	Лікарський засіб/доза (мг)	Співвідношення AUC^&	Клінічна рекомендація
80 мг 1 раз на добу протягом 10 днів	Дигоксин 0,25 мг 1 раз на добу щоденно протягом 20 днів	1,15	Необхідно проводити належний моніторинг стану пацієнтів, які приймають дигоксин
40 мг 1 раз на добу протягом 22 днів	Пероральні контрацептиви 1 раз на добу щоденно протягом 2 місяців норетиндрон 1 мг етинілестрадіол 35 мкг	1,28 1,19	Без особливих рекомендацій
80 мг 1 раз на добу протягом 15 днів	Феназон 600 мг разово*	1,03	Без особливих рекомендацій
10 мг разово	Типранавір 500 мг двічі на добу, ритонавір 200 мг двічі на добу протягом 7 днів	1,08	Без особливих рекомендацій
10 мг 1 раз на добу протягом 4 днів	Фосемпренавір 1400 мг двічі на добу протягом 14 днів	0,73	Без особливих рекомендацій
10 мг 1 раз на добу протягом 4 днів	Фосемпренавір 700 мг двічі на добу, ритонавір 100 мг двічі на добу протягом 14 днів	0,99	Без особливих рекомендацій

*Одночасне застосування багаторазових доз аторвастатину і феназону показало незначний або відсутній вплив на кліренс феназону.

Аналоги Амлостат®