Фармакодинаміка.

Анастрозол є потужним високоселективним нестероїдним інгібітором ароматази. У жінок у постменопаузі естрадіол продукується переважно шляхом перетворення андростендіону в естрон за допомогою ферменту ароматази у периферичних тканинах. Естрон далі перетворюється в естрадіол.

Зниження рівня циркулюючого естрадіолу виявляє терапевтичний ефект у жінок, хворих на рак молочної залози. У жінок у постменопаузі прийом анастрозолу у добовій дозі 1 мг призводить до зниження рівня естрадіолу на 80%.

Анастрозол не володіє прогестагенною та андрогенною активністю; у добових дозах до 10 мг не впливає на секрецію кортизолу та альдостерону, виміряну до та після стандартного тесту на стимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ). Таким чином, немає потреби у замісному введенні кортикостероїдів.

Клінічна ефективність та безпека

Поширений рак молочної залози.

Терапія першої лінії для жінок у постменопаузі з поширеним раком молочної залози.

У клінічних дослідженнях оцінювалася ефективність анастрозолу у дозі 1 мг та тамоксифену (препарат першої лінії для лікування місцевопоширеного або метастатичного раку молочної залози з позитивними або невідомими показниками рецепторів гормонів у жінок у пост-менопаузі) у дозі 20 мг при прийомі 1 раз на добу. Головним кінцевим результатом були час прогресування пухлин, частота об’єктивної відповіді пухлини та безпека.

Оцінка головних кінцевих показників показала, що анастрозол мав статистично значущу перевагу над тамоксифеном щодо часу прогресування пухлини (медіана часу прогресування 11,1 та 5,6 місяця для анастрозолу та тамоксифену відповідно); частота об’єктивної відповіді пухлини була однаковою для обох препаратів.

Інше дослідження продемонструвало, що частота об’єктивної відповіді пухлини та час прогресування пухлини для анастрозолу та тамоксифену були подібними. Оцінка вторинних кінцевих показників підтвердила оцінку головних кінцевих показників ефективності. Досить низький рівень летальності у групах лікування обох досліджень не дав змогу зробити висновки про відмінності показників загального виживання.

Терапія другої лінії для жінок у постменопаузі з поширеним раком молочної залози.

Анастрозол у дозах 1 мг або 10 мг 1 раз на добу та мегестролу ацетат у дозі 40 мг 4 рази на добу

вивчали у двох контрольованих клінічних дослідженнях за участю жінок у постменопаузі з поширеним раком молочної залози, у яких захворювання прогресувало після лікування тамоксифеном поширеного раку молочної залози або раку молочної залози на ранній стадії. Час прогресування та частота об’єктивної відповіді були основними показниками ефективності. Також визначали частоту випадків пролонгованого (більше 24 тижнів) стабільного захворювання, частоту прогресування та загальне виживання. В обох дослідженнях значущих відмінностей між групами лікування щодо будь-якого з параметрів ефективності виявлено не було.

Ад’ювантне лікування інвазивного раку молочної залози з позитивними показниками рецепторів гормонів на ранніх стадіях

У процесі великого дослідження ІІІ фази, що проводилося за участю 9366 жінок у постменопаузі з операбельним раком молочної залози, яких лікували протягом 5 років (див. нижче), анастрозол статистично переважав тамоксифен щодо показника виживання без ознак хвороби. Значно більші переваги щодо показника виживання без хвороби спостерігалися на користь анастрозолу порівняно з тамоксифеном у проспективно визначеній популяції з позитивними показниками рецепторів гормонів.

Таблиця 1

Сумарна таблиця кінцевих показників, отриманих під час дослідження АТАС: аналіз після завершення лікування, що тривало 5 років

Кінцеві показники ефективності	Кількість випадків (частота)
Кінцеві показники ефективності	ITT-популяція (популяція згідно з призначеним лікуванням)		Пухлина з позитивними показниками рецепторів гормонів
	Анастрозол (N=3125)	Тамоксифен (N=3116)	Анастрозол (N=2618)	Тамоксифен (N=2598)
Виживання без ознак захворювання^a	575 (18,4)	651 (20,9)	424 (16,2)	497 (19,1)
Відношення ризиків	0,87		0,83
Двобічний 95% ДІ	0,78–0,97		0,73–0,94
p-значення	0,0127		0,0049
Виживаність без метастазування захворювання^b	500 (16,0)	530 (17,0)	370 (14,1)	394 (15,2)
Відношення ризиків	0,94		0,93
Двобічний 95% ДІ	0,83–1,06		0,80–1,07
p-значення	0,2850		0,2838
Час до настання рецидиву^c	402 (12,9)	498 (16,0)	282 (10,8)	370 (14,2)
Відношення ризиків	0,79		0,74
Двобічний 95% ДІ	0,70–0,90		0,64–0,87
p-значення	0,0005		0,0002
Час до настання рецидиву метастазування^d	324 (10,4)	375 (12,0)	226 (8,6)	265 (10,2)
Відношення ризиків	0,86		0,84
Двобічний 95% ДІ	0,74–0,99		0,70–1,00
p-значення	0,0427		0,0559
Вогнище у контралатеральній молочній залозі	35 (1,1)	59 (1,9)	26 (1,0)	54 (2,1)
Відношення ризиків	0,59		0,47
Двобічний 95% ДІ	0,39–0,89		0,30–0,76
p-значення	0,0131		0,0018
Загальна виживаність^e	411 (13,2)	420 (13,5)	296 (11,3)	301 (11,6)
Відношення ризиків	0,97		0,97
Двобічний 95% ДІ	0,85–1,12		0,83–1,14
p-значення	0,7142		0,7339

^аПоказник виживання без захворювання включає всі випадки рецидивів та визначається як перший епізод місцевого регіонального рецидиву, контралатеральний рак молочної залози, віддалений рецидив або летальний випадок (з будь-якої причини).

^bВиживання без метастазування захворювання визначається як перший епізод рецидиву метастазування або летальний випадок (з будь-якої причини).

^сЧас до настання рецидиву визначається як перший епізод місцевого регіонального рецидиву, контралатеральний рак молочної залози, віддалений рецидив або летальний випадок з причини раку молочної залози.

^dЧас до настання рецидиву метастазування визначається як перший епізод рецидиву метастазування або летальний випадок з причини раку молочної залози.

^еКількість (%) пацієнтів, які померли.

Комбінація анастрозолу та тамоксифену не продемонструвала більшої ефективності порівняно з тамоксифеном у всіх пацієнтів, а також у популяції з позитивними показниками рецептора гормону. Ця група лікування була виведена з дослідження.

Згідно з оновленими даними щодо подальшого спостереження з медіаною 10 років, довгострокові ефекти лікування анастрозолом порівняно з тамоксифеном узгоджуються з попереднім аналізом.

Ад’ювантне лікування інвазивного раку молочної залози з позитивними показниками рецепторів гормону на ранніх стадіях у жінок, яким була проведена ад’ювантна терапія тамоксифеном

У процесі клінічного дослідження ІІІ фази (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8), в якому брали участь 2579 жінок у постменопаузальному періоді, які страждали на рак молочної залози з позитивними показниками рецептора гормону на ранніх стадіях та яким було проведено хірургічне втручання з радіотерапією або без неї, але яким не проводили хіміотерапію (див. нижче), показники виживання без захворювання у групі, що була переведена на анастрозол після 2 років ад’ювантної терапії тамоксифеном, статистично переважали такі показники у групі, що залишилася на лікуванні тамоксифеном, після періоду подальшого спостереження з медіаною 24 місяці.

Таблиця 2

Сумарна таблиця кінцевих показників та результатів дослідження ABCSG 8

Кінцеві показники ефективності	Кількість випадків (частота)
Кінцеві показники ефективності	Анастрозол (N=1297)	Тамоксифен (N=1282)
Виживаність без захворювання	65 (5,0)	93 (7,3)
Відношення ризиків	0,67
Двобічний 95% ДІ	0,49–0,92
p-значення	0,014
Час до настання будь-якого рецидиву	36 (2,8)	66 (5,1)
Відношення ризиків	0,53
Двобічний 95% ДІ	0,35–0,79
p-значення	0,002
Час до настання рецидиву метастазування	22 (1,7)	41 (3,2)
Відношення ризиків	0,52
Двобічний 95% ДІ	0,31–0,88
p-значення	0,015
Новий контралатеральний рак молочної залози	7 (0,5)	15 (1,2)
Відношення ризиків	0,46
Двобічний 95% ДІ	0,19–1,13
p-значення	0,090
Загальна виживаність	43 (3,3)	45 (3,5)
Відношення ризиків	0,96
Двобічний 95% ДІ	0,63–1,46
p-значення	0,840

Два подальші подібні дослідження (GABG/ARNO 95 та ITA), в одному з яких пацієнтки отримували хірургічне лікування та хіміотерапію, а також комбінований аналіз досліджень ABCSG 8 та GABG/ARNO 95 підтверджують ці результати.

Безпека анастрозолу у цих трьох дослідженнях відповідала профілю безпеки, що був встановлений у жінок у постменопаузальному періоді з раком молочної залози з позитивними показниками рецептора гормону на ранніх стадіях.

Мінеральна щільність кісток (МЩК).

У дослідженнях III/IV фази жінки у постменопаузі з раннім раком молочної залози з позитивними показниками рецепторів гормонів, яким планувалося призначення анастрозолу в дозі 1 мг/добу, були розподілені на групи з низьким, середнім та високим ризиком відповідно до існуючого у них ризику виникнення остеопоротичного перелому. Головним параметром ефективності був аналіз щільності кісткової маси поперекового відділу хребта з використанням сканування ДЕРА (двоенергетична рентгенівська абсорбціометрія). Усі пацієнтки отримували вітамін D та кальцій. Пацієнтки у групі з низьким ризиком отримували тільки анастрозол; пацієнтки у групі із середнім ризиком отримували анастрозол та ризедронат у дозі 35 мг 1 раз на тиждень або анастрозол та плацебо; пацієнтки в групі з високим ризиком отримували анастрозол та ризедронат у дозі 35 мг 1 раз на тиждень. Головним кінцевим показником була зміна щільності кісткової маси поперекового відділу хребта через 12 місяців порівняно з початковим рівнем.

Оновлений аналіз через 12 місяців показав, що у пацієнток із середнім та високим ризиком виникнення остеопоротичного перелому не спостерігалося зменшення щільності кісткової маси при лікуванні анастрозолом у дозі 1 мг/добу в комбінації з ризедронатом у дозі 35 мг 1 раз на тиждень. Крім того, зниження МЩК, яке не було статистично значущим, спостерігалося у групі з низьким ризиком при лікуванні тільки анастрозолом у дозі 1 мг/добу. Ці результати були відображені в додатковій змінній ефективності, зміни загальної МЩК стегна через 12 місяців порівняно з початковим рівнем.

Це дослідження доводить, що доцільно розглядати застосування бісфосфонатів при можливій втраті кісткової тканини у жінок у постменопаузі з раком молочної залози на ранніх стадіях, яким планується призначення анастрозолу.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Всмоктування анастрозолу швидке, максимальна концентрація у плазмі крові досягається протягом 2 годин після прийому (натщесерце). Їжа дещо сповільнює швидкість, але не ступінь всмоктування. Незначні зміни швидкості всмоктування не призводять до клінічно значущого впливу на рівноважні концентрації у плазмі крові при застосуванні анастрозолу 1 раз на добу. Приблизно 90–95% рівноважної концентрації анастрозолу у плазмі крові досягаються після 7 днів застосування препарату, накопичення є 3–4-кратним. Немає відомостей про залежність фармакокінетичних параметрів анастрозолу від часу або дози. Фармакокінетика анастрозолу не залежить від віку жінок у постменопаузі.

Розподіл

Тільки 40% анастрозолу зв’язується з білками плазми крові.

Метаболізм та виведення

Анастрозол екстенсивно метаболізується у жінок у постменопаузі, менше 10% дози виводиться із сечею у незміненому вигляді протягом 72 годин після застосування. Анастрозол виводиться повільно, період напіввиведення становить 40–50 годин. Метаболізм анастрозолу здійснюється шляхом N-деалкілування, гідроксилювання та глюкуронізації. Метаболіти виводяться переважно із сечею. Триазол, основний метаболіт у плазмі крові, не інгібує ароматазу.

Порушення функції нирок або печінки

Порівняно з відповідним контролем у добровольців з компенсованим цирозом печінки видимий кліренс (CL/F) анастрозолу після перорального застосування був приблизно на 30% нижчим (дослідження 1033IL/0014). Однак концентрації анастрозолу у плазмі крові пацієнтів з цирозом печінки були в межах діапазону концентрацій, що спостерігалися у здорових добровольців інших досліджень. Плазмові концентрації анастрозолу, що спостерігалися у довготривалих дослідженнях ефективності у пацієнтів з порушеннями функції печінки, були у межах діапазону плазмових концентрацій анастрозолу, що спостерігалися у пацієнтів без порушень функції печінки.

У дослідженнях 1033IL/0018 у добровольців з тяжкими порушеннями функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації [ШКФ] <30 мл/хв) видимий кліренс (CL/F) анастрозолу після перорального застосування не був змінений, що узгоджується з фактом, що анастрозол виводиться переважно шляхом метаболізму.

Концентрації анастрозолу у плазмі крові, які спостерігалися під час довгострокових досліджень ефективності у пацієнтів із порушеннями функції нирок, знаходилися у межах діапазону концентрацій анастрозолу у плазмі крові, що спостерігалися у пацієнтів без порушень функції нирок. Застосування анастрозолу пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок слід проводити з обережністю (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Діагнози, при яких застосовують Аксастрол ®