Фармакодинаміка.

Діючою речовиною препарату Далацин Ц Фосфат є кліндаміцин — напівсинтетичний антибіотик, що синтезується з лінкоміцину шляхом заміщення 7-(R)-гідроксильної групи 7-(S)-хлорогрупою.

Механізм дії

Кліндаміцин зв’язується з субодиницею 50S бактеріальної рибосоми та пригнічує синтез білка.

Кліндаміцин може чинити бактерицидну або бактеріостатичну дію залежно від чутливості організму та концентрації антибіотика.

Механізми резистентності

Між кліндаміцином і лінкоміцином існує повна перехресна резистентність. Резистентність у стафілококів і стрептококів найчастіше виникає через метилювання специфічних нуклеотидів у РНК 23S рибосомальної субодиниці 50S, яка може визначити перехресну резистентність до макролідів і стрептограмінів B (фенотип MLS_B). Резистентні до макролідів ізоляти цих організмів необхідно перевіряти на індуковану резистентність до лінкоміцину/кліндаміцину за допомогою D-тесту.

Штами Staphylococcus aureus, чутливі до метициліну, зазвичай виявляють чутливість до кліндаміцину. Кліндаміцин має значну активність щодо великої кількість штамів резистентних до метициліну стафілококів (MRSA). Проте за наявності значної кількості резистентних до кліндаміцину MRSA-штамів виключається можливість застосування цього препарату для лікування інфекцій, спричинених цими організмами, без проведення тестів на чутливість. In vitro деякі резистентні до еритроміцину штами стафілококів відносно швидко набувають резистентності до кліндаміцину.

Нижче наведено зазвичай резистентні мікроорганізми:

аеробні грамнегативні бацили;
Enterococcus faecalis;
види Nocardia;
Neisseria meningitidis;
штами Haemophilus influenzae (у місцевості, де частою є резистентність до антибіотиків).

Граничні значення

Нижче наведено граничні значення чутливості до кліндаміцину згідно з класифікацією Європейського комітету з тестування чутливості до антимікробних препаратів (EUCAST) від 2014 року.

Види Staphylococcus: чутливі ≤ 0,25 мг/л, резистентні > 0,5 мг/л.
Групи Streptococcus A, B, C, G: чутливі ≤ 0,5 мг/л, резистентні > 0,5 мг/л.
Streptococcus pneumoniaе: чутливі ≤ 0,5 мг/л, резистентні > 0,5 мг/л.
Анаеробні грампозитивні мікроорганізми (за винятком Clostridium difficile): чутливі ≤ 4 мг/л, резистентні > 4 мг/л.
Анаеробні грамнегативні мікроорганізми: чутливі ≤ 4 мг/л, резистентні > 4 мг/л.

Поширеність набутої резистентності

Поширеність набутої резистентності для окремих видів може варіюватися залежно від місцевості та з часом, тому рекомендується отримати місцеву інформацію про резистентність, особливо в разі лікування тяжких інфекцій. За потреби слід звернутися за порадою до експерта, якщо поширеність резистентності в певній місцевості досягає таких розмірів, що доцільність застосування препарату принаймні при деяких типах інфекцій ставиться під сумнів. Зокрема, рекомендується виконувати мікробіологічну діагностику з верифікацією збудника та його чутливості до лінкоміцину/кліндаміцину при тяжких інфекціях або неефективності терапії.

Нижче наведено дані для кліндаміцину, що базуються на європейських моніторингових дослідженнях у 2013 році.

Зазвичай чутливі організми.

Аеробні грампозитивні мікроорганізми:

Actinomyces israelii^a;

Staphylococcus aureus (чутливий до метициліну);

Streptococcus agalactiae;

стрептококи групи Viridans.

Анаеробні мікроорганізми:

види Bacteroides^a (за винятком B. fragilis);

види Fusobacterium^a;

види Peptococcus^a;

види Prevotella;

види Veillonella^a.

Інші мікроорганізми:

Chlamydia trachomatis^a;

Clamydophila pneumoniaе^a;

Gardnerella vaginalis^a;

Mycoplasma hominis^a.

Мікроорганізми, набута резистентність яких може спричиняти проблеми.

Аеробні грампозитивні мікроорганізми:

Staphylococcus aureus (резистентний до метициліну)^b;

Staphylococcus epidermidis^b;

Staphylococcus haemolyticus;

Staphylococcus hominis;

Streptococcus pneumoniae (у деяких європейських країнах рівень резистентності 20–49%).

Аеробні грамнегативні мікроорганізми:

Moraxella catarrhalis^c.

Анаеробні мікроорганізми:

Bacteroides fragilis;

Clostridium perfringens (вищі рівні резистентності в Іспанії (10–20%));

види Peptostreptococcus (вищі рівні резистентності в Іспанії (10–20%));

види Propionibacterium.

Природно резистентні мікроорганізми.

Аеробні грампозитивні мікроорганізми:

види Enterococcus;

Listeria monocytogenes.

Аеробні грамнегативні мікроорганізми:

Escherichia coli;

види Klebsiella;

Neisseria gonorrhoeae;

Pseudomonas aeruginosa.

Анаеробні мікроорганізми:

Clostridium difficile.

Інші мікроорганізми:

Mycoplasma pneumoniae;

Ureaplasma urealyticum.

^aОновлена інформація не доступна.

^bЩонайменше в одному європейському регіоні зареєстровано рівень резистентності понад 50%.

^cБільшість ізолятів мають природно проміжну резистентність.

Було продемонстровано антагоністичну дію між кліндаміцином, еритроміцином і близькими за хімічним складом макролідами. Не було продемонстровано антагоністичної дії між кліндаміцином і пеніцилінами.

Незважаючи на те, що кліндаміцину гідрохлорид активний in vivo та in vitro, кліндаміцину фосфат і кліндаміцину пальмітат неактивні in vitro. Проте обидві сполуки швидко гідролізуються in vivo до активної основи.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Через 1–3 години після внутрішньом’язової ін’єкції 600 мг кліндаміцину фосфату піковий рівень кліндаміцину в сироватці крові становив 9 мкг/мл. Під кінець внутрішньовенної інфузії 300 мг протягом 10 хв і 600 мг протягом 20 хв відповідно були досягнуті пікові рівні в сироватці крові 7 мкг/мл і 10 мкг/мл відповідно.

У таблиці 1 наведено середні рівні кліндаміцину фосфату в сироватці крові після його застосування. Рівні кліндаміцину в сироватці крові можуть утримуватися вище мінімальних інгібуючих концентрацій (МІК) in vitro для найбільш чутливих організмів, коли кліндаміцину фосфат застосовують кожні 8–12 годин дорослим або кожні 6–8 годин дітям шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії. Концентрації рівноважного стану досягаються після третьої дози.

Таблиця 1

Доза	Кліндаміцин, мкг/мл	Кліндаміцину фосфат, мкг/мл
Дорослі (після досягнення рівноважного стану)
300 мг в/в протягом 10 хв кожні 8 годин	7	15
600 мг в/в протягом 20 хв кожні 8 годин	10	23
600 мг в/в протягом 30 хв кожні 6 годин	10,9
600 мг в/в протягом 30 хв кожні 8 годин	10,8
900 мг в/в протягом 30 хв кожні 8 годин	14,1
900 мг в/в протягом 30 хв кожні 12 годин	11	29
1200 мг в/в протягом 45 хв кожні 12 годин	14	49
300 мг в/м кожні 8 годин	6	3
600 мг в/м кожні 12 годин	9	3
Діти (перша доза)¹
5–7 мг/кг в/в протягом 1 години	10
3–6 мг/кг в/м	4
5–7 мг/кг в/м	8

¹ Пацієнти даної групи проходили лікування наявних інфекцій.

Розподіл

Зв’язування з білками становить 40–90% від застосованої дози. При пероральному застосуванні накопичення не спостерігалося.

Кліндаміцин легко проникає у більшість рідин і тканин організму. У кістковій тканині концентрація препарату становить приблизно 40% (20–75%) від досягнутого рівня в сироватці крові; у грудному молоці матері — 50–100%; у синовіальній рідині — 50%; у мокроті — 30–75%; у перитонеальній рідині — 50%; у крові плода — 40%; у гної — 30%; у плевральній рідині — 50–90%. Проте кліндаміцин не проникає у спинномозкову рідину, навіть у разі менінгіту.

Біотрансформація

Період напіввиведення кліндаміцину становить приблизно 1½–3½ години. Цей час є дещо більшим у пацієнтів зі значно зниженою функцією печінки або нирок. Проте коригувати режим дозування в разі порушень функції печінки або нирок середнього ступеня тяжкості не слід.

Кліндаміцин відносно інтенсивно метаболізується.

Дослідження in vitro в мікросомах печінки та кишечнику людини показали, що кліндаміцин переважно окислюється CYP3A4, за незначної участі CYP3A5, з утворенням кліндаміцину сульфоксиду та другорядного метаболіту N-десметилкліндаміцину.

Виведення

Виведення становить 10–20% із сечею і приблизно 4% з калом у мікробіологічно активній формі. Решта виводиться у вигляді біологічно неактивних метаболітів.

Виведення переважно відбувається з жовчю та калом.

Педіатричні пацієнти віком від 2 до 18 років з ожирінням і дорослі віком від 18 до 20 років з ожирінням

Аналіз фармакокінетичних даних у пацієнтів з ожирінням — у дітей віком від 2 до 18 років та дорослих віком від 18 до 20 років — продемонстрував, що кліренс кліндаміцину та об’єм розподілу, нормалізовані за загальною масою тіла, порівнянні з відповідними показниками у пацієнтів з нормальною масою тіла.

Діагнози, при яких застосовують Далацин Ц фосфат