Фармакодинаміка.

Ретапамулін є синтетичним похідним речовини плевромутиліну, що була ізольована шляхом ферментації з Clitopilus passeckerianus.

Ретапамулін селективно інгібує синтез бактеріального білка шляхом взаємодії з 50S субодинею бактеріальної рибосоми, яка є, у певному відношенні, відмінною від інших антибіотиків, що взаємодіють із рибосомою. Отримані дані свідчать, що у ділянку з'єднання включається рибосомальний протеїн L3, рибосомальна P-ділянка та пептидилтрансферазний центр. Шляхом зв'язування з цією ділянкою плевромутилін інгібує пептидилтрансферазу, частково блокує взаємодію з Р-ділянкою та перешкоджає нормальному формуванню активної 50S субодиниці бактеріальної рибосоми, тобто інгібує синтез бактеріального протеїну різноманітними механізмами. Завдяки такому особливому методу дії in vitro перехресна чутливість з ретапамуліном та іншими антибіотиками є рідкісною.

Ретапамулін проявляє активність проти більшості штамів таких поширених патогенних мікроорганізмів шкіри та підшкірних тканин як Staphylococcus aureus та Staphylococcus pyogenes як in vitro, так і в клінічних дослідженнях. Однак за даними клінічних досліджень ретапамулін був менш ефективний щодо деяких метицилінрезистентних штамів Staphylococcus aureus.

Препарат також активний in vitro проти деяких грампозитивних, грамнегативних та анаеробних мікроорганізмів.

Ретапамулін головним чином чинить бактеріостатичну дію щодо Staphylococcus aureus та Staphylococcus pyogenes. Мінімальна бактерицидна концентрація (МБК) проти S. aureus та S. pyogenes у 512 та 1024 рази перевищувала мінімальну інгібіторну концентрацію (МІК).

Чутливі мікроорганізми:

Staphylococcus aureus (in vitro ретапамулін проявляє однакову активність проти метицилінчутливих та метицилінрезистентних штамів S.aureus. Однак, див. розділ «Особливості застосування» стосовно клінічної ефективності проти метицилінрезистентних штамів). Ретапамулін не слід застосовувати для лікування інфекцій, що викликані метицилінрезистентними штамами S.aureus;
Streptococcus pyogenes (задовільна активність була продемонстрована у клінічних дослідженнях);
Streptococcus agalactiae.

Нечутливі мікроорганізми:

Enterobacteriacae;
Pseudomonas aeruginosa;
Enterococcus faecalis.

Резистентність.

Зменшення in vitro активності ретапамуліну опосередковується через мутацію у рибосомальному білку L3. Присутність АВС переносника vgaAv зменшує in vitro активність ретапамуліну. На чутливість до плевромутилину може вплинути CfrrRNA метилтрансфераза, яка надає перехресну резистентність до феніколів, лінкосаміндів та стрептограміну А у стафілококів.

Ретапамулін продемонстрував низький потенціал розвитку резистентності in vitro.

Найбільший рівень МІК ретапамуліну у серіях з пасажів S. aureus та S. pyogenes при наявності субмінімальної інгібіторної активності ретапамуліну був 2 мкг/мл. Фармакокінетика.

Абсорбція. Системний вплив 1% ретапамуліну вивчався при застосуванні на неушкодженій шкірі та абразивних ранах протягом 7 днів. Системний вплив при застосуванні на неушкодженій шкірі був дуже низьким. Середнє геометричне значення максимальної концентрації препарату у плазмі крові після застосування на 200 см² ушкодженої шкіри було 9,75 нг/мл у 1-й день і 8,79 нг/мл — на 7-й день з максимальним індивідуальним значенням 22,1 нг/мл.

Були проведені одноразові визначення концентрації препарату у плазмі крові 516 дорослих та дітей із вторинними інфікованими ранами, які лікувалися 1% ретапамуліном 2 рази на добу протягом 5 днів. Визначення проводилося перед нанесенням мазі на 3-й або 4-й день у дорослих та між 0 та 12 годинами після останнього нанесення мазі на 3-й або 4-й день у дітей. У більшості зразків (89%) концентрація препарату була нижче рівня вимірюваності (0,5 нг/мл). Серед тих зразків, що піддавалися вимірюванню, у 90% випадків концентрація ретапамуліну становила менше 2,5 нг/мл. Максимальна вимірювана концентрація ретапамуліну становила 10,7 нг/мл у дорослих і 18,5 нг/мл — у дітей (віком від 2 до 17 років).

Діти віком до 2 років.

Під час вивчення фармакокінетики місцевого застосування ретапамуліну у дітей зразки плазми крові були отримані від пацієнтів віком від 2 місяців до 2 років. У 46% зразків був виміряний рівень концентрації ретапамуліну (від 0,52 до 177,3 нг/мл), де більшість зразків (75%) мали концентрацію < 5 нг/мл.

Діти віком від 2 до 9 місяців.

Концентрація ретапамуліну у плазмі крові була виміряна у 69% пацієнтів (n=20). У цій віковій групі зафіксовано чотири випадки, коли концентрація репатамуліну у плазмі крові (26,9, 80,3, 174,3 та 177,3 нг/мл) була вищою за найвищий рівень концентрації ретапамуліну у плазмі крові, зафіксований у групі пацієнтів віком від 2 до 17 років (18,5 нг/мл). Застосування ретапамуліну не рекомендується дітям віком до 9 місяців (див. «Спосіб застосування та дози»).

Діти віком від 9 місяців до 2 років.

Концентрація ретапамуліну у плазмі крові була виміряна у 32% пацієнтів (n=16). У цій віковій групі зафіксовано один випадок, коли концентрація репатамуліну у плазмі крові (95,1 нг/мл) була вищою за найвищий рівень концентрації ретапамуліну у плазмі крові, зафіксований у групі пацієнтів віком від 2 до 17 років (18,5 нг/мл). (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Розподіл. У зв'язку з дуже низьким системним впливом препарату, розподіл препарату у тканинах людини не вивчався. У дослідженнях in vitro ретапамулін є субстратом та інгібітором Р-глікопротеїну. Однак системний вплив ретапамуліну після місцевого застосування у 660 разів нижчий за концентрацію ретапамуліну (ІС₅₀), необхідну для інгібування Р-глікопротеїну.

Ретапамулін приблизно на 94% зв'язується з білками плазми крові.

Метаболізм. In vitro метаболізм ретапамуліну у мікросомах печінки людини головним чином опосередковується за допомогою CYP3A4, значно меншою мірою — CYP2C8 та CYP2D6.

Виведення. Виведення препарату з організму людини не вивчалося.

Аналоги Альтарго™