амоксицилін. Пробенецид, фенілбутазон, оксифенбутазон, меншою мірою — ацетилсаліцилова кислота та сульфінпіразон пригнічують тубулярну секрецію препаратів пеніцилінового ряду, що призводить до збільшення Т_½ та концентрації амоксициліну у плазмі крові.
Препарати, що чинять бактеріостатичну дію (антибіотики тетрациклінового ряду, макроліди, хлорамфенікол), можуть нейтралізувати бактерицидний ефект амоксициліну. Паралельне застосування аміноглікозидів є можливим (синергічний ефект).
Нерекомендовані комбінації
Алопуринол. Одночасне застосування з амоксициліном зумовлює виникнення алергічних шкірних реакцій.
Дигоксин. Збільшується всмоктування дигоксину, тому необхідна корекція його дози.
Дисульфірам. Одночасне застосування з амоксициліном протипоказане.
Антикоагулянти. Одночасне застосування амоксициліну та антикоагулянтів класу кумаринів може подовжити час кровотечі. Необхідна корекція дози антикоагулянтів. Були повідомлення про підвищення активності пероральних антикоагулянтів у пацієнтів, які отримували амоксицилін.
Метотрексат. Застосування амоксициліну з метотрексатом призводить до збільшення вираженості токсичної дії останнього. Амоксицилін знижує нирковий кліренс метотрексату, тому слід перевіряти рівень його концентрації в сироватці крові.
Амоксицилін слід з обережністю застосовувати разом з пероральними гормональними контрацептивами, оскільки плазмовий рівень естрогенів і прогестерону може тимчасово знизитися, що може знижувати ефективність гормональних контрацептивів. Тому рекомендується використовувати додаткові негормональні протизаплідні засоби.
Інші види взаємодії. Форсований діурез призводить до зниження концентрації амоксициліну у плазмі крові шляхом збільшення його елімінації.
Поява діареї може призводити до зниження абсорбції інших лікарських засобів та несприятливо впливати на їх ефективність.
Вплив на результати діагностичних лабораторних досліджень: при визначенні наявності глюкози в сечі рекомендується застосовувати ферментативний глюкозооксидазний метод. При застосуванні хімічних методів зазвичай спостерігаються хибнопозитивні результати.
Амоксицилін може знижувати кількість естріолу в сечі вагітних.
При високих концентраціях амоксицилін може знизити рівень глікемії в сироватці крові. Амоксицилін може впливати на визначення білка колориметричним методом.
Кларитроміцин. Кларитроміцин не взаємодіє з пероральними контрацептивами.
Застосування нижчезазначених препаратів суворо протипоказане через можливий розвиток тяжких наслідків взаємодії
Цизаприд, пімозид, астемізол, терфенадин. Підвищення рівнів цизаприду, пімозиду і терфенадину в сироватці крові спостерігалося при їх одночасному застосуванні з кларитроміцином, що може спричинити подовження інтервалу Q–T і появу аритмій, у тому числі шлуночкової тахікардії, фібриляції шлуночків і піруетної шлуночкової тахікардії. Подібні ефекти відзначалися і при поєднаному застосуванні астемізолу та інших макролідів.
Алкалоїди ріжків. Одночасне застосування кларитроміцину та ерготаміну або дигідроерготаміну асоціювалося з появою ознак гострого ерготизму, що характеризувалося вазоспазмом та ішемією кінцівок та інших тканин, включаючи ЦНС.
Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику кларитроміцину. Лікарські засоби, що є індукторами CYP 3A (наприклад рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, препарати звіробою), можуть індукувати метаболізм кларитроміцину. Це може призвести до субтерапевтичних рівнів кларитроміцину і зниження його ефективності. Крім того, може бути необхідним моніторинг плазмових рівнів індуктора CYP 3A, які можуть бути підвищені через інгібування CYP 3A кларитроміцином. Одночасне застосування рифабутину і кларитроміцину призводило до підвищення рівня рифабутину та зниження рівня кларитроміцину в сироватці крові з одночасним підвищенням ризику появи увеїту.
Вплив наступних лікарських засобів на концентрацію кларитроміцину у крові відомий або припускається, тому може потребуватися зміна дози або застосування альтернативної терапії
Ефавіренц, невірапін, рифампіцин, рифабутин і рифапентин. Потужні індуктори ферментів цитохрому Р450, такі як ефавіренц, невірапін, рифампіцин, рифабутин і рифапентин, можуть прискорювати метаболізм кларитроміцину, знижуючи його концентрацію у плазмі крові, але підвищуючи концентрацію 14-ОН-кларитроміцину — мікробіологічно активного метаболіту. Оскільки мікробіологічна активність кларитроміцину і 14-ОН-кларитроміцину різна відносно різних бактерій, очікуваний терапевтичний ефект може бути не досягнутий через одночасне застосування кларитроміцину та індукторів ферментів цитохрому Р450.
Етравірин. Дія кларитроміцину послаблювалася етравірином, однак концентрації активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину підвищувалися. Оскільки 14-ОН-кларитроміцин має знижену активність проти МАC, загальна активність проти цього патогену може бути змінена. Тому для лікування МАC слід розглянути застосування альтернативних кларитроміцину лікарських засобів.
Флуконазол. Рівноважні концентрації активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину значно не змінювалися при одночасному застосуванні з флуконазолом. Зміна дози кларитроміцину не потрібна.
Ритонавір. Застосування ритонавіру і кларитроміцину призводило до значного пригнічення метаболізму кларитроміцину. C_max кларитроміцину підвищувалася на 31%, C_min — на 182% і AUC — на 77%. Відзначалося повне пригнічення утворення 14-ОН-кларитроміцину. Через велике терапевтичне вікно зниження дози кларитроміцину для пацієнтів з нормальною функцією нирок не потрібне. Проте для пацієнтів з нирковою недостатністю необхідна корекція дози: для пацієнтів з кліренсом креатиніну (CL_CR) 30–60 мл/хв дозу кларитроміцину необхідно знизити на 50%. Для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (CL_CR <30 мл/хв) дозу кларитроміцину необхідно знизити на 75%. Дози кларитроміцину, що перевищують 1 г/добу, не слід застосовувати разом з ритонавіром.
Таку саму корекцію дози слід проводити для пацієнтів з погіршеною функцією нирок при застосуванні ритонавіру в якості фармакокінетичного підсилювача разом з іншими інгібіторами ВІЛ-протеази, включаючи атазанавір і саквінавір.
Вплив кларитроміцину на фармакокінетику інших лікарських засобів
Антиаритмічні засоби. Існують постмаркетингові повідомлення про розвиток піруетної шлуночкової тахікардії, що виникла при одночасному застосуванні кларитроміцину з хінідином або дизопірамідом. Рекомендується проводити ЕКГ-моніторинг для своєчасного виявлення подовження інтервалу Q–Т. Під час терапії кларитроміцином слід контролювати концентрацію цих препаратів у сироватці крові.
СYР 3А. Одночасне застосування кларитроміцину, відомого інгібітора ферменту СYР 3А, і препарату, що головним чином метаболізується СYР 3А, може призвести до підвищення концентрації останнього у плазмі крові, що, у свою чергу, може підсилити або подовжити його терапевтичний ефект і ризик виникнення побічних реакцій.
Слід дотримуватися обережності при застосуванні кларитроміцину у пацієнтів, які отримують терапію лікарськими засобами — субстратами СYР 3А, особливо якщо СYР 3А-субстрат має вузький терапевтичний діапазон (наприклад карбамазепін) та/або екстенсивно метаболізується цим ензимом.
Можуть потребуватися зміна дози і, якщо можливо, ретельний моніторинг сироваткових концентрацій лікарського засобу, що метаболізується СYР 3А, для пацієнтів, які одночасно застосовують кларитроміцин.
Відомо (або припускається), що такі препарати або групи препаратів метаболізуються одним і тим же СYР 3А ізоферментом: альпразолам, астемізол, карбамазепін, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопірамід, алкалоїди ріжків, ловастатин, метилпреднізолон, мідазолам, омепразол, пероральні антикоагулянти (наприклад варфарин), пімозид, хінідин, рифабутин, силденафіл, симвастатин, такролімус, терфенадин, тріазолам і вінбластин, але цей список не є повним. Подібний механізм взаємодії відзначений при застосуванні фенітоїну, теофіліну і вальпроату, що метаболізуються іншим ізоферментом системи цитохрому Р450.
Омепразол. Застосування кларитроміцину в комбінації з омепразолом призводило до підвищення рівноважних концентрацій омепразолу. При застосуванні тільки омепразолу середнє значення рН шлункового соку при вимірюванні протягом 24 год становило 5,2, при одночасному застосуванні омепразолу з кларитроміцином — 5,7.
Силденафіл, тадалафіл і варденафіл. Існує імовірність підвищення плазмових концентрацій інгібіторів ФДЕ (силденафілу, тадалафілу і варденафілу) при їх одночасному застосуванні з кларитроміцином, що може потребувати зниження дози інгібіторів ФДЕ.
Теофілін, карбамазепін. Існує незначне, але статистично значуще підвищення концентрації теофіліну або карбамазепіну у плазмі крові при їх одночасному застосуванні з кларитроміцином.
Толтеродин. Толтеродин головним чином метаболізується CYP 2D6. Однак у популяції пацієнтів без CYP 2D6 метаболізм відбувається через CYP 3A4. У цій популяції пригнічення CYP 3A4 призводить до значного підвищення плазмових концентрацій толтеродину. У таких пацієнтів зниження дози толтеродину може бути необхідним при його застосуванні з кларитроміцином.
Тріазолбензодіазепіни (наприклад алпразолам, мідазолам, тріазолам). Слід уникати комбінованого застосування перорального мідазоламу і кларитроміцину. При в/в застосуванні мідазоламу з кларитроміцином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта для своєчасної корекції дози.
Слід дотримуватися таких самих запобіжних заходів при застосуванні інших бензодіазепінів, які метаболізуються СYР 3А, включаючи тріазолам й алпразолам. Для бензодіазепінів, елімінація яких не залежить від СYР ЗА (темазепам, нітразепам, лоразепам), розвиток клінічно значущої взаємодії з кларитроміцином малоймовірний.
Є дані про лікарську взаємодію і розвиток побічних явищ з боку ЦНС (таких як сонливість і сплутаність свідомості) при одночасному застосуванні кларитроміцину і тріазоламу. Слід спостерігати за станом пацієнта, враховуючи можливість збільшення вираженості фармакологічних ефектів з боку ЦНС.
Інші види взаємодії
Колхіцин. Колхіцин є субстратом CYP 3A і Р-глікопротеїну (P-gp). Відомо, що кларитроміцин та інші макроліди здатні пригнічувати CYP 3A і P-gp. При одночасному застосуванні кларитроміцину і колхіцину пригнічення P-gp і CYP 3A кларитроміцином може призвести до підвищення експозиції колхіцину. Необхідно спостерігати за станом пацієнтів щодо виявлення клінічних симптомів токсичності колхіцину. Дозу колхіцину необхідно знизити при одночасному застосуванні з кларитроміцином для пацієнтів з нормальною нирковою і печінковою функцією. Одночасне застосування кларитроміцину з колхіцином у пацієнтів з нирковою або печінковою недостаністю протипоказане.
Дигоксин. Дигоксин вважається субстратом Р-gp. Відомо, що кларитроміцин здатен пригнічувати P-gp. При одночасному застосуванні пригнічення P-gp може призвести до підвищення експозиції дигоксину. Повідомлялося про підвищення концентрації дигоксину в сироватці крові пацієнтів, які застосовували кларитроміцин разом з дигоксином. У деяких пацієнтів розвивалися ознаки дигіталісної токсичності, у тому числі потенційно летальні аритмії. Слід ретельно контролювати концентрацію дигоксину в сироватці крові пацієнтів при його застосуванні з кларитроміцином.
Зидовудин. Одночасне застосування кларитроміцину і зидовудину у ВІЛ-інфікованих пацієнтів може спричиняти зниження рівноважних концентрацій зидовудину в сироватці крові. Оскільки кларитроміцин здатен перешкоджати абсорбції перорального зидовудину при одночасному прийомі, слід дотримуватися 4-годинного інтервалу між прийомами кларитроміцину і зидовудину. Про таку взаємодію при застосуванні суспензії кларитроміцину і зидовудину або дидеоксиназину у дітей не повідомлялося.
Фенітоїн і вальпроат. Були повідомлення про взаємодію інгібіторів CYP 3A, включаючи кларитроміцин, з лікарськими засобами, які не вважаються такими, що метаболізуються CYP 3A (наприклад фенітоїн і вальпроат). Рекомендується визначення рівнів цих лікарських засобів у сироватці крові при одночасному призначенні їх із кларитроміцином. Повідомлялося про підвищення їх рівня у плазмі крові.
Двобічно спрямовані лікарські взаємодії
Атазанавір. Застосування кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) з атазанавіром (400 мг 1 раз на добу), які є субстратами та інгібіторами CYP 3A, призводило до збільшення експозиції кларитроміцину у 2 рази і зменшення експозиції 14-ОН-кларитроміцину на 70% зі збільшенням AUC атазанавіру на 28%. Оскільки кларитроміцин має великий терапевтичний діапазон, немає необхідності у зниженні дози для пацієнтів з нормальною функцією нирок. Дозу кларитроміцину необхідно знизити на 50% для пацієнтів з CL_CR 30–60 мл/хв і на 75% для пацієнтів з CL_CR <30 мл/хв. Дози кларитроміцину понад 1000 мг/добу не слід застосовувати разом з інгібіторами протеази.
Блокатори кальцієвих каналів. Через ризик розвитку артеріальної гіпотензії з обережністю слід застосовувати кларитроміцин одночасно з блокаторами кальцієвих каналів, що метаболізуються CYP 3A4 (наприклад верапамілом, амлодипіном, дилтіаземом). При взаємодії можуть підвищуватися плазмові концентрації як кларитроміцину, так і блокаторів кальцієвих каналів. Спостерігались артеріальна гіпотензія, брадіаритмія і лактоацидоз при одночасному застосуванні кларитроміцину та верапамілу.
Пероральні гіпоглікемічні засоби/інсулін. Комбіноване застосування кларитроміцину і пероральних гіпоглікемічних засобів та/або інсуліну може спричиняти виражену гіпоглікемію. При одночасному застосуванні з гіпоглікемічними засобами, такими як натеглінід, піоглітазон, репаглінід і розиглітазон, кларитроміцин може інгібувати ензим CYP 3A, що може спричинити гіпоглікемію. Рекомендований ретельний моніторинг рівня глюкози.
Ітраконазол. Кларитроміцин та ітраконазол є субстратами та інгібіторами CYP 3A, у зв’язку з чим кларитроміцин може підвищувати плазмові рівні ітраконазолу і навпаки. При застосуванні ітраконазолу разом із кларитроміцином пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом для виявлення проявів або симптомів підсиленого або пролонгованого фармакологічного ефекту.
Саквінавір. Застосування кларитроміцину (500 мг двічі на добу) із саквінавіром (м’які желатинові капсули, 1200 мг 3 рази на добу), які є субстратами та інгібіторами CYP 3A, призводило до збільшення AUC рівноважного стану на 177% і C_max на 187% порівняно із застосуванням тільки саквінавіру. При цьому AUC і C_max кларитроміцину збільшувалися приблизно на 40% порівняно із застосуванням тільки кларитроміцину. Немає необхідності в корекції доз, якщо обидва лікарські засоби застосовують одночасно протягом обмеженого проміжку часу та у вищезгаданих дозах і лікарських формах. Результати дослідження лікарської взаємодії із застосуванням м’яких желатинових капсул можуть не відповідати ефектам, які спостерігаються при застосуванні саквінавіру у формі твердих желатинових капсул. Результати дослідження лікарської взаємодії із застосуванням лише саквінавіру можуть не відповідати ефектам, які виявлені при терапії саквінавіром і ритонавіром. Коли саквінавір застосовувати разом з ритонавіром, необхідно враховувати можливі ефекти ритонавіру на кларитроміцин (див. вище).
Пероральні антикоагулянти. При одночасному застосуванні кларитроміцину з варфарином існує ризик виникнення серйозної кровотечі, значного підвищення показника МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) і протромбінового часу. Доки пацієнти отримують одночасно кларитроміцин і пероральні антикоагулянти, необхідно часто контролювати показник МНВ та протромбіновий час.
Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Комбіноване застосування кларитроміцину з ловастатином або симвастатином протипоказане. Як і інші макроліди, кларитроміцин спричиняв підвищення концентрації інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Рідко повідомлялося про розвиток рабдоміолізу у пацієнтів при одночасному застосуванні цих лікарських засобів. Необхідний нагляд за пацієнтами щодо ознак і симптомів міопатії.
Рідко повідомлялося про розвиток рабдоміолізу у пацієнтів при одночасному застосуванні кларитроміцину з аторвастатином. У разі одночасного застосування дозу аторвастатину необхідно максимально знизити. Слід прийняти відповідне рішення щодо корекції дози статину або застосування статину, який не залежить від метаболізму CYP 3А (наприклад флувастатин або правастатин).
Омепразол
Вплив омепразолу на фармакокінетику інших лікарських засобів
Всмоктування. Знижена кислотність шлунка в період лікування омепразолом може збільшувати чи зменшувати всмоктування препаратів, абсорбція яких залежить від рН шлункового соку.
Кетоконазол, ітраконазол, посаконазол, ерлотиніб. Як і у випадку інших препаратів, що пригнічують кислотність шлунка, всмоктування, а отже і клінічна ефективність таких лікарських засобів, як посаконазол, ерлотиніб, кетоконазол, ітраконазол, у період застосування омепразолу може знижуватися. Слід уникати одночасного застосування омепразолу з посаконазолом і ерлотинібом.
Дигоксин. Одночасне лікування омепразолом (20 мг/добу) та дигоксином збільшує біодоступність дигоксину на 10%. Рідко реєструвалися випадки токсичності, спричиненої застосуванням дигоксину. Проте слід дотримуватися обережності при призначенні високих доз омепразолу пацієнтам літнього віку. Необхідно посилити терапевтичний лікарський моніторинг щодо дигоксину.
Клопідогрел. Як запобіжний захід необхідно уникати одночасного застосування омепразолу та клопідогрелу. При одночасному застосуванні середня агрегація тромбоцитів знижується на 47% (через 24 год) і на 30% (на 5-й день).
Метаболізм. Омепразол пригнічує CYP 2CI9 — основний омепразол-метаболізуючий фермент.
Таким чином, метаболізм препаратів, що також метаболізуються CYP 2C19, таких як діазепам, фенітоїн, варфарин (R-варфарин) чи інші антагоністи вітаміну К та цилостазол, може уповільнюватися.
Моніторинг концентрації фенітоїну в плазмі крові рекомендується проводити протягом перших 2 тиж після початку лікування омепразолом; і в разі корекції дози фенітоїну моніторинг та подальшу корекцію дози препарату необхідно проводити після закінчення лікування омепразолом.
Рекомендовано моніторинг МНВ у пацієнтів, які застосовують варфарин чи інші антагоністи вітаміну К; може знадобитися зниження дози варфарину (чи іншого антагоніста вітаміну К).
Одночасне застосування 20 мг омепразолу на добу, однак, не змінює час коагуляції у пацієнтів, які тривалий час застосовували варфарин.
Є дані, що застосування 40 мг омепразолу підвищує C_max та AUC цилостазолу на 18 та 26% відповідно, а одного з його активних метаболітів — на 29 та 69% відповідно.
Омепразол частково метаболізується також CYP 3А4, але не пригнічує цей фермент.
Таким чином, омепразол не впливає на метаболізм препаратів, що метаболізуються CYP 3A4, таких як циклоспорин, лідокаїн, хінідин, естрадіол, ерітроміцин та будесонід.
Омепразол у дозі 20–40 мг/добу не впливає значним чином на будь-які інші ферменти CYP.
Невідомий механізм
Такролімус. Є дані, що одночасне застосування омепразолу підвищує рівень такролімусу в сироватці крові. Слід проводити посилений моніторинг такролімусу, а також функції нирок (кліренс креатиніну), і при необхідності — відкоригувати дозу такролімусу.
Метотрексат. Є дані про підвищення рівня метотрексату у деяких пацієнтів при одночасному прийомі з інгібіторами протонної помпи. У разі необхідності застосування метотрексату у високих дозах слід розглянути питання про тимчасову відміну омепразолу.
Атазанавір та нелфінавір. Відзначалося, що омепразол взаємодіє з деякими антиретровірусними засобами. Клінічна значущість та механізм такої взаємодії не завжди відомі. Підвищення рН шлункового соку протягом застосування омепразолу може змінювати всмоктування антиретровірусних препаратів. Інший механізм взаємодії можливий через CYP 2C19. У разі застосування деяких антиретровірусних засобів, таких як атазанавір та нелфінавір, відзначаються знижені рівні останніх у сироватці крові при одночасному застосуванні з омепразолом. Тому паралельне застосування омепразолу і таких препаратів, як атазанавір та нелфінавір, протипоказане.
Саквінавір. Є дані про підвищення рівнів у сироватці крові інших антиретровірусних засобів, таких як саквінавір. Є також інші антиретровірусні препарати, рівні яких у сироватці крові лишаються незмінними при одночасному застосуванні з омепразолом.
Вплив інших препаратів на фармакокінетику омепразолу
Інгібітори CYP 2C19 та CYP 3A4
Метаболізм. Оскільки омепразол метаболізується CYP 2C19 та CYP 3A4, препарати, що пригнічують CYP 2C19, CYP 3A4 або обидва ферменти (такі як кларитроміцин та вориконазол), можуть призводити до зростання рівня омепразолу в сироватці крові шляхом уповільнення його метаболізму. Одночасне застосування вориконазолу може призводити до більше ніж двократного зростання експозиції омепразолу. Оскільки високі дози омепразолу переносяться добре, корекція його дози не потрібна протягом тимчасового одночасного застосування. Однак слід розглянути питання про корекцію дози для пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю та у випадку, якщо показано тривале лікування.
Індуктори CYP 2C19, CYP 3A4
Препарати, що індукують CYP 2C19, CYP 3A4 або обидва ферменти (такі як рифампіцин, звіробій), можуть призводити до зниження рівня омепразолу в сироватці крові шляхом прискорення його метаболізму.

Аналоги Пілобакт Нео