СТ-Н МОЗУ 42-3.7:2013 Лікарські засоби. Якість води для застосування у фармації (5000160527)

НАСТАНОВА

ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

ЯКІСТЬ ВОДИ ДЛЯ ЗАСТОСУВАННЯ У ФАРМАЦІЇ

СТ-Н МОЗУ 42-3.7:2013

Видання офіційне

Київ
Міністерство охорони здоров’я України
2013

Передмова

1 РОЗРОБЛЕНО: Державне підприємство «Державний науковий центр лікарських засобів і медичної продукції» (ДП «ДНЦЛЗ») та Державне підприємство «Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів»

ПЕРЕКЛАД І НАУКОВО-ТЕХНІЧНЕ РЕДАГУВАННЯ: М. Ляпунов, д-р фарм. наук; О. Безугла, канд. фарм. наук; О. Гризодуб, д-р хім. наук; Т. Тихоненко; К. Жемерова, канд. фарм. наук; О. Соловйов, канд. мед. наук

2 ВНЕСЕНО ДО ПРИЙНЯТТЯ: Державна служба України з лікарських засобів

3 ПРИЙНЯТО ТА НАДАНО ЧИННОСТІ: наказ Міністерства охорони здоров’я України від 18.05.2013 р. № 398

Настанова відповідає документам Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency):

• CPMP/QWP/158/01 rev. — EMEA/СVМР/115/01 rev. — Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use. — London, May 2002;
• (CPMP/QWP/158/01 rev. — EMEA/СVМР/115/01 rev. — Настанова щодо якості води для застосування у фармації. — Лондон, 21 травня 2002 р.) стосовно розділу «Положення щодо якості води для застосування у фармації», а також монографії Європейської Фармакопеї 7.0 (European Pharmacopoeia 7.0) 01/2009:0169 «Water for Injections» та монографії Державної Фармакопеї України 1.4 «Вода для ін’єкцій» стосовно розділу «Терміни та визначення понять» і додатка 1;
• монографії Європейської Фармакопеї 7.0 (European Pharmacopoeia 7.0) 01/2009:1927 «Water, Highly Purified» та монографії Державної Фармакопеї України 1.4 «Вода високоочищена» стосовно розділу «Терміни та визначення понять» і додатка 2;
• монографії Європейської Фармакопеї 7.0 (European Pharmacopoeia 7.0) 01/2009:0008 «Water, Purified» та монографії Державної Фармакопеї України 1.4 «Вода очищена» стосовно розділу «Терміни та визначення понять» і додатка 3.

Ступінь відповідності — модифікований (MOD)

Переклад з англійської (en)

4 ВВЕДЕНО ВПЕРШЕ

© Міністерство охорони здоров’я України, 2013

© Державна служба України з лікарських засобів, 2013

Національний вступ

Ця настанова є прийнятим зі змінами (версії en) нормативним документом Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency) CPMP/QWP/158/01 rev. — EMEA/СVМР/115/01 rev. «Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use», London, May 2002 (CPMP/QWP/158/01 rev. — EMEA/СVМР/115/01 rev. «Настанова щодо якості води для застосування у фармації», Лондон, 21 травня 2002 р.) [1]. Крім того, ця настанова містить три додатки, що відповідають монографіям Державної Фармакопеї України 1.4 «Вода для ін’єкцій», «Вода високоочищена» та «Вода очищена» [2–4], гармонізованим з відповідними монографіями Європейської Фармакопеї («Water for Injections», «Water, Highly Purified» та «Water, Purified») [5–7].

Організація, відповідальна за цю настанову, — Міністерство охорони здоров’я України.

Настанова містить положення, що відповідають чинному законодавству.

Вода є продукцією, що найбільш широко використовується в фармації з різною метою: як допоміжна речовина в складі лікарських засобів і як розчинник для підготовки препаратів до застосування, як розчинник при синтезі активних фармацевтичних інгредієнтів (АФІ) і виробництві лікарських засобів, як очищувальний засіб для промивки й очищення обладнання, первинних пакувальних матеріалів тощо. Вимоги до якості води залежать від її призначення і встановлені у фармакопейних монографіях [2–7]. Якість води, що використовується для різних цілей, необхідно обґрунтувати в реєстраційному досьє на лікарський засіб [1, 8]. Виробництво та контроль якості води, що використовують при виробництві лікарських засобів, входять до сфери дії належної виробничої практики (GMP) [9, 10]. Слід також зазначити, що сфера застосування води залежить не тільки від її якості, але й від способу виготовлення.

На прикладі води можна простежити взаємний зв’язок між вимогами Європейської Фармакопеї [5–7], нормативним документом « EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use» («Європейські правила з належної виробничої практики лікарських засобів для людини та застосування у ветеринарії») (далі — Настанова з GMP ЄC) [9] та вимогами до реєстраційних документів, що відображені в настанові CPMP/QWP/158/01 rev. — EMEA/СVМР/115/01 rev. «Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use» [1].

В Україні введено в дію Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2011 «Лікарські засоби. Належна виробнича практика» [10], що гармонізована з Настановою з GMP ЄС [9]. У Державну Фармакопею України 1.4 введено три монографії «Вода для ін’єкцій», «Вода високоочищена» та «Вода очищена» [2–4], що гармонізовані з відповідними монографіями Європейської Фармакопеї: «Water for Injections», «Water, Highly Purified» та «Water, Purified» [5–7]. Таким чином, з урахуванням вищевикладеного актуальною проблемою є введення в Україні настанови, гармонізованої з настановою CPMP/QWP/158/01 rev. — EMEA/СVМР/115/01 rev. [1].

До цієї настанови було внесено окремі зміни, зумовлені правовими вимогами та прийнятими в Україні гармонізованими нормативними документами. Деякі редакційні зміни було долучено безпосередньо в пункти, до яких вони відносяться; ці зміни позначено іншим шрифтом та літерою ^N.

До настанови внесено такі редакційні зміни та додаткову інформацію:

• назву цієї настанови наведено відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 «Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів» [11], а позначення — відповідно до вимог стандарту СТ МОЗУ 42-1.0:2005 «Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення» [12];
• додатково введені такі структурні елементи настанови, як «Передмова», «Національний вступ», «Сфера застосування», «Нормативні посилання», «Терміни та визначення понять», «Познаки та скорочення», а також національний додаток «Бібліографія», які оформлені згідно з вимогами державних стандартів України: ДСТУ 1.5-2003 «Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів» [11] та ДСТУ 1.7-2001 «Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів» [13]; ці структурні елементи не позначені номерами, щоб зберегти у розділі «Правила щодо якості води для застосування у фармації» цієї настанови нумерацію структурних елементів і правил документа CPMP/QWP/158/01 rev. — EMEA/СVМР/115/01 rev. «Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use» [1]. «Зміст» цієї настанови викладено з урахуванням додаткових структурних елементів;
• для зручності користування додатково до цієї настанови введені три додатки, що відповідають монографіям Державної Фармакопеї України 1.4 «Вода для ін’єкцій», «Вода високоочищена» та «Вода очищена» [2–4], гармонізованим з відповідними монографіями Європейської Фармакопеї («Water for Injections», «Water, Highly Purified» та «Water, Purified») [5–7];
• у розділі «Терміни та визначення понять» наведені визначення застосованих термінів «вода для ін’єкцій», «вода для ін’єкцій стерильна», «вода високоочищена», «вода очищена» та «вода очищена в контейнерах» [2–4]. До терміна «вода для ін’єкцій» додатково зроблено примітку, де зазначено, що «розрізняють воду для ін’єкцій in bulk або воду для ін’єкцій нерозфасовану (water for injections in bulk) і воду для ін’єкцій стерильну (sterilised water for injections) [2, 5]». До терміна «вода очищена» додатково зроблено примітку, де зазначено, що «розрізняють воду очищену in bulk або воду очищену нерозфасовану (purified water in bulk) і воду очищену в контейнерах (purified water in containers) [4, 7]». Усі терміни в розділі «Терміни та визначення понять» наведено за абеткою; вони супроводжуються посиланнями на нормативні документи, бібліографічний опис яких наведено в національному додатку «Бібліографія»;
• посилання на нормативні документи, надані в цій настанові, наведені в розділі «Нормативні посилання» та/або у національному додатку «Бібліографія»;
• де це доцільно, замість «Європейська Фармакопея» вказано «Європейська Фармакопея та Державна Фармакопея України^N», оскільки Державна Фармакопея України гармонізована з Європейською Фармакопеєю;
• замість скорочень Ph Eur (European Pharmacopoeia), WFI (Water for Injections) і RO (reverse osmosis), наведених в тексті документа CPMP/QWP/158/01 rev. — EMEA/СVМР/115/01 rev., зазначено «Європейська Фармакопея», «вода для ін’єкцій» і «зворотний осмос» відповідно;
• у підрозділі 5 настанови замість слів «у фармацевтичному досьє» («in the pharmaceutical dossier») зазначено «у фармацевтичній частині реєстраційного досьє»;
• в таблиці 1 замість прикметника «офтальмологічні» («ophthalmic»), що стосується застосування стерильних лікарських засобів, зазначено «очні» («eye»), оскільки це відповідає Переліку назв лікарських форм, затверджених наказом МОЗ України від 20.07.2006 р. № 500 та загальній статті Державної Фармакопеї 1.2 «Очні лікарські засоби» [14];
• в цій настанові додатково курсивом виділено назви речовин, що стандартизовані в монографіях Державної Фармакопеї України [2–4].

Ця настанова має наступні технічні відхилення:

• у першому абзаці розділу 3 «Сфера застосування» виключено згадку про лікарські препарати для застосування у ветеринарії, оскільки ця настанова застосовна до лікарських засобів для людини. У виносці в кінці сторінки зазначено, що нормативний документ CPMP/QWP/158/01 rev. — EMEA/СVМР/115/01 rev. «Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use» [1] стосується лікарських засобів як для людини, так і для застосування у ветеринарії. У зв’язку з вищезазначеним у другому абзаці розділу 3 «Сфера застосування» вилучено частину речення: «… або коли це здійснює споживач у випадку препаратів для використання у ветеринарії (наприклад, розчинів для овець)»;
• стосовно води очищеної для засобів для нашкірного застосування видалено виноску до таблиці 2: «**Для деяких препаратів, таких як ветеринарні препарати для промивання сосків, може бути прийнятним використання питної води в тих випадках, коли це обґрунтовано та дозволено з урахуванням мінливості її хімічного складу та мікробіологічної якості», оскільки ця настанова застосовна до лікарських засобів для людини;
• стосовно води очищеної для гранулювання видалено виноску до таблиці 4: «*Для деяких препаратів для застосування у ветеринарії в формі преміксів, наприклад, гранульованих концентратів, допускається використання води питної в тих випадках, коли це обґрунтовано та дозволено з урахуванням мінливості її хімічного складу та мікробіологічної якості», оскільки ця настанова застосовна до лікарських засобів для людини.

Ця настанова придатна для застосування при розробці, реєстрації та виробництві АФІ і лікарських засобів для людини, а також для експертизи реєстраційних досьє, аудиту та інспектування на відповідність вимогам GMP.

Ця настанова буде регулярно переглядатися відповідно до змін і доповнень, що вноситимуть в документ CPMP/QWP/158/01 rev. — EMEA/СVМР/115/01 rev. «Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use» [1], а також у відповідні монографії Європейської Фармакопеї та Державної Фармакопеї України стосовно якості води різної кваліфікації [2–7].

НАСТАНОВА

ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Якість води для застосування у фармації

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Качество воды для применения в фармации

MEDICINAL PRODUCTS
Quality of Water for Pharmaceutical Use

Чинна від 2013-05-18

Сфера застосування

Ця настанова установлює положення (рекомендації) щодо якості води для застосування у фармації.

Ця настанова поширюється на АФІ та лікарські засоби для людини, що реєструють та виробляють в Україні для продажу на внутрішньому ринку та з метою експорту або що імпортують до України.

Ця настанова не поширюється на лікарські засоби, що виготовляють екстемпорально, та на підготовку лікарських засобів до застосування.

Цю настанову рекомендується застосовувати суб’єктам господарювання (далі — організаціям), які займаються фармацевтичною розробкою, подачею заявок на реєстрацію та/або виробництвом АФІ та лікарських засобів для людини, незалежно від відомчого підпорядкування та форми власності, а також експертним та регуляторним органам у питаннях фармацевтичної оцінки реєстраційного досьє при реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів, при проведенні аудиту та інспектуванні на відповідність GMP.

Ця настанова придатна для застосування при розробці, реєстрації та виробництві АФІ і лікарських засобів для людини, а також для експертизи реєстраційних досьє, аудиту та інспектування на відповідність GMP.

Нормативні посилання

В цій настанові наведено посилання на такі нормативні документи:

Державна Фармакопея України. Перше видання. Доповнення 4. 2011 р.

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2011 Лікарські засоби. Належна виробнича практика

European Pharmacopoeia. 7th Edition. European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM). — Council of Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France, 2010

EudraLex. — The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. — Volume 4. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use

http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index en.htm

Терміни та визначення понять

Нижче подано терміни, вжиті в цій настанові, та визначення позначених ними понять. Терміни англійською мовою, що відповідають стандартизованим у цьому розділі термінам, наведені на підставі [2–4] (див. національний додаток «Бібліографія»)^N.

Вода високоочищена (water, highly purified; aqua valde purificata, [3])

Вода високоочищена призначена для приготування лікарських засобів, коли потрібна вода підвищеної біологічної якості, крім тих випадків, у яких необхідне використання тільки води для ін’єкцій.

Вода для ін’єкцій (water for injections; aqua ad iniectabile, [2])

Вода, яка використовується як розчинник при приготуванні лікарських засобів для парентерального застосування (вода для ін’єкцій in bulk) або для розчинення, або для розведення субстанцій або лікарських засобів для парентерального застосування перед використанням (вода для ін’єкцій стерильна).

Примітка. Розрізняють воду для ін’єкцій in bulk або воду для ін’єкцій нерозфасовану (water for injections in bulk) і воду для ін’єкцій стерильну (sterilised water for injections) [2, 5].

Вода для ін’єкцій стерильна (sterilised water for injections, [2])

Вода для ін’єкцій in bulk, розфасована у підхожі контейнери, закупорена і стерилізована нагріванням в умовах, які гарантують, що одержаний продукт витримує випробування на бактеріальні ендотоксини. Вода для ін’єкцій стерильна не має містити ніяких доданих речовин.

Вода очищена (water, purified; aqua purificata, [4])

Вода для приготування лікарських засобів, крім тих, які мають бути стерильними й апірогенними, якщо немає інших зазначень і дозволів компетентного уповноваженого органу.

Примітка. Розрізняють воду очищену in bulk або воду очищену нерозфасовану (purified water in bulk) і воду очищену в контейнерах (purified water in containers) [4, 7].

Вода очищена в контейнерах (purified water in containers, [3])

Вода очищена in bulk, розфасована у підхожі контейнери, яка зберігається в умовах, що забезпечують мікробіологічну чистоту, що вимагається, і яка не містить ніяких доданих речовин.

Познаки та скорочення

Правила щодо якості води для застосування у фармації

1. Вступ

Вода є одним з основних продуктів, що використовуються фармацевтичною промисловістю. Вона може бути присутньою як допоміжна речовина, або використовуватися для підготовки препаратів до застосування, в процесі синтезу, у ході виробництва готової продукції або як очищувальний засіб для промивання ємностей (резервуарів), обладнання, первинних пакувальних матеріалів тощо.

Залежно від цілей використання у фармації потрібна вода різних рівнів якості. Контроль якості води, зокрема її мікробіологічної чистоти, є важливим аспектом, і фармацевтична промисловість виділяє значні ресурси для розробки та технічного обслуговування систем очистки води.

2. Підстави

Європейська Фармакопея та Державна Фармакопея України^N містять норми стосовно різних категорій води для застосування у фармації, у тому числі щодо води для ін’єкцій та води очищеної. Використання зворотного осмосу для підготовки води для ін’єкцій є предметом безперестанної дискусії у рамках Європейської фармакопейної комісії протягом багатьох років. У 1999 р. у відповідь на вимоги національних делегацій стосовно дозволу на використання зворотного осмосу для одержання води для ін’єкцій, був організований спеціальний міжнародний симпозіум щодо обговорення даного питання. На цьому засіданні було прийнято рішення про те, що оскільки на даний час немає достатньої кількості даних на користь застосування зворотного осмосу для виробництва води для ін’єкцій, а також виходячи з міркувань щодо безпеки, вода для ін’єкцій може бути виготовлена тільки методом дистиляції, як це передбачено в Європейській Фармакопеї.

На цьому засіданні було прийнято рішення про доцільність розробки настанови для промисловості стосовно використання різних категорій води для застосування у фармації, оскільки у монографіях Європейської Фармакопеї не враховані деякі аспекти того, у яких випадках можуть бути використані конкретні категорії води. Крім того, як результат цієї діяльності була затверджена нова монографія Європейської Фармакопеї «Water, Highly Purified», що включена до Європейської Фармакопеї з 1 січня 2002 р.

Робоча група з якості СРМР/CVMP та робоча група інспекторів нещодавно переглянули питання щодо застосування води, одержаної за допомогою зворотного осмосу, для виготовлення води для ін’єкцій. На підставі наявних даних вони дійшли висновку, що при виробництві води методом зворотного осмосу та за допомогою пов’язаних з ним технологій відсутня притаманна методу дистиляції стійкість та зберігаються побоювання щодо потенційних ризиків, зумовлених, наприклад, забрудненням мембрани (хімічним або біологічним), порушенням цілісності мембрани та відсутністю результативної валідації. Таким чином, сучасна точка зору полягає у тому, що вода високоочищена непридатна для одержання води для ін’єкцій.

3. Сфера застосування

Мета цього документа — надати настанову для промисловості щодо застосування у фармації різних категорій води при виробництві АФІ, а також лікарських засобів для людини¹.

Ця настанова не поширюється на такі випадки, коли, наприклад, лікарські засоби виготовляють екстемпорально, або коли фармацевт перед застосуванням розчиняє/розбавляє водою препарати (наприклад суміші антибіотиків для перорального застосування).

¹Нормативний документ CPMP/QWP/158/01 rev. – EMEA/СVМР/115/01 rev. «Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use» [1] стосується лікарських препаратів як для людини, так і для застосування у ветеринарії.

4. Вимоги Європейської Фармакопеї та Державної Фармакопеї України^N

У Європейській Фармакопеї та Державній Фармакопеї України^N містяться вимоги до таких категорій води:

• Вода для ін’єкцій (Water for Injections)
• Вода очищена (Purified Water)
• Вода високоочищена (Highly Purified Water)

4.1. Вода питна не описана у монографії фармакопеї, але вона має відповідати вимогам щодо якості води, затвердженим компетентним уповноваженим органом. Для підтвердження якості води на виробничій дільниці слід проводити випробування. Вода питна може бути використана у процесах хімічного синтезу та на ранніх стадіях очищення обладнання фармацевтичних виробництв, якщо відсутні особливі технічні вимоги або вимоги щодо застосування води більш високих категорій якості. Вода питна є прийнятим джерелом вихідної води для одержання води фармакопейної якості.

4.2. Вода для ін’єкцій — це вода для виготовлення ліків для парентерального введення, якщо вода застосовується як носій (вода для ін’єкцій in bulk) та для розчинення або розведення субстанцій чи препаратів для парентерального введення перед застосуванням (вода для ін’єкцій стерильна).

Виробництво

Щодо контролю хімічної чистоти води для ін’єкцій виникає декілька основних проблем. Критичне питання полягає у забезпеченні стабільної мікробіологічної якості стосовно видалення бактерій та бактеріальних ендотоксинів. Дистиляція має тривалу передісторію надійних експлуатаційних характеристик та може бути валідована як окрема операція, тому вона на даний час залишається єдиним офіційним методом одержання води для ін’єкцій.

Воду для ін’єкцій in bulk отримують з води, що відповідає вимогам затверджених компетентним уповноваженим органом нормативних документів стосовно якості води, призначеної для споживання людиною, або з води очищеної шляхом дистиляції у апараті, деталі якого (ті, що контактують з водою) виготовлені з нейтрального скла, кварцу або підхожого металу, та який оснащений ефективним пристроєм для запобігання захопленню крапель. Особливо важливим є коректне технічне обслуговування апарату. Під час виробництва та зберігання мають бути вжиті належні заходи стосовно гарантії того, що адекватно контролюють та піддають моніторингу загальну кількість життєздатних аеробних мікроорганізмів.

Вода для ін’єкцій має витримувати випробування для води очищеної, а також відповідати додатковим вимогам щодо бактеріальних ендотоксинів (не більше 0,25 МО у 1 мл), питомої електропровідності та вмісту загального органічного вуглецю.

4.3. Вода очищена — це вода для виготовлення лікарських препаратів, при виробництві яких до води не висувають вимоги щодо стерильності та/або апірогенності. Вода очищена, що задовільно пройшла випробування на ендотоксини, може бути використана при виробництві розчинів для діалізу.

Виробництво

Воду очищену отримують шляхом дистиляції, іонного обміну або іншим підхожим способом з води, що відповідає вимогам затверджених компетентним уповноваженим органом нормативних документів стосовно якості води, призначеної для споживання людиною.

4.4. Вода високоочищена призначена для виготовлення препаратів, якщо необхідна вода найвищої біологічної якості, крім тих випадків, коли необхідне використання тільки води для ін’єкцій.

Виробництво

Воду високоочищену отримують з води, що відповідає вимогам затверджених компетентним уповноваженим органом нормативних документів стосовно якості води, призначеної для споживання людиною. Сучасні методи виробництва включають, наприклад, подвійний зворотний осмос у поєднанні з іншою підхожою технологією, такою як ультрафільтрація та деіонізація. Вода високоочищена має відповідати тим самим стандартам якості, що й вода для ін’єкцій, але методи її виробництва вважають менш надійними, ніж метод дистиляції, тому її вважають непридатною для використання в якості води для ін’єкцій.

5. Якість води для застосування у фармації

Валідація та кваліфікація систем очищення, зберігання та розподілу води становлять фундаментальну частину GMP та невід’ємну частину інспектування на відповідність правилам GMP.

Категорію води, що використовують на різних стадіях виробництва АФІ та лікарських засобів, необхідно обговорити у фармацевтичній частині реєстраційного досьє. При виборі категорії застосовуваної води слід брати до уваги природу та призначення готової продукції та стадію, на якій використовується вода.

В наведених далі таблицях надані деякі загальні приклади як керівні вказівки:

5.1. Вода, що присутня в остаточній рецептурі як допоміжна речовина

Вода — допоміжна речовина, що найбільш часто використовується у складі лікарських препаратів; мінімальний рівень якості обраної води залежить від призначення препарату. У табл. 1 узагальнено основні категорії стерильних препаратів. Вода для ін’єкцій потрібна для виготовлення тих препаратів, що призначені для парентерального введення; до таких препаратів належать розчини для гемофільтрації та гемодіафільтрації, а також для перитонеального діалізу.

У фармацевтичній промисловості для зручності часто використовується вода для ін’єкцій для приготування офтальмологічних, стерильних назальних/вушних препаратів та препаратів для нашкірного застосування. У таких випадках корисною альтернативою є вода високоочищена при наявності додаткової переваги — задоволення потреб промисловості у великих обсягах.

Таблиця 1. Стерильні лікарські засоби

В табл. 2 узагальнено основні категорії нестерильних лікарських форм. За винятком деяких препаратів для розпилення (nebuliser preparation), прийнятною категорією води для усіх нестерильних засобів є вода очищена.

Таблиця 2. Нестерильні лікарські засоби

5.2. Вода, що використовується в ході виробництва активних фармацевтичних інгредієнтів та лікарських засобів (за винятком води, що присутня в остаточній рецептурі як допоміжна речовина)

Прийнятна категорія води буде значною мірою залежати від стадії, на якій вона має бути використана у процесі виробництва, подальших технологічних операцій, а також від природи готової продукції. У табл. 3 та 4 узагальнена прийнятна якість води для виробництва АФІ, а також стерильних та нестерильних лікарських засобів.

Таблиця 3. Вода, що використовується для виробництва АФІ

Таблиця 4. Вода, використовувана у процесі виробництва, але відсутня в остаточній рецептурі

5.3. Вода, що використовується для очищення/промивання обладнання, контейнерів та закупорювальних засобів

Як правило, при заключному промиванні обладнання, контейнерів/закупорювальних засобів слід використовувати воду такої самої якості, як якість води, застосовуваної на заключній стадії виробництва АФІ або використовуваної у складі лікарського препарату в якості допоміжної речовини.

Таблиця 5. Вода, що використовується для очищення/промивання

Додаток 1 (обов’язковий). Вода для ін’єкцій

Вода для ін’єкцій — вода, яка використовується як розчинник при приготуванні лікарських засобів для парентерального застосування (вода для ін’єкцій in bulk) або для розчинення, або для розведення субстанцій або лікарських засобів для парентерального застосування перед використанням (вода для ін’єкцій стерильна).

Вода для ін’єкцій in bulk

Виробництво

Воду для ін’єкцій in bulk одержують із води питної або із води очищеної шляхом дистиляції на обладнанні, частини якого, що контактують із водою, виготовлені з нейтрального скла, кварцу або підхожого металу. Обладнання має бути забезпечене ефективним пристроєм для запобігання захоплення крапель. Необхідне належне утримування і технічне обслуговування обладнання. Першу порцію води, одержану на початку роботи, відкидають, потім дистилят збирають.

Для того, щоб гарантувати належну якість води, застосовують валідовані процедури та моніторинг у процесі виробництва питомої електропровідності та регулярний мікробний контроль.

Для води для ін’єкцій in bulk при зберіганні та у мережі дистрибуції мають бути створені умови, що запобігають росту мікроорганізмів і дозволяють уникнути будь-якого іншого забруднення.

Мікробіологічний моніторинг. Протягом виробництва та подальшого зберігання належним чином контролюють і відстежують кількість мікроорганізмів. Для простежування несприятливих тенденцій установлюють підхожу межу, що попереджає, і підхожу межу, що вимагає вживання заходів. У нормальних умовах підхожою межею, що вимагає вживання заходів, є вміст 10 КУО/100 мл. Визначення проводять методом мембранної фільтрації, використовуючи фільтр із номінальним розміром пор не більше 0,45 мкм, густе живильне середовище R2A агар, не менше 200 мл води для ін’єкцій in bulk та інкубацію проводять при температурі від 30 до 35 °С протягом не менше 5 діб. При виробництві води для ін’єкцій in bulk в асептичних умовах може виникнути необхідність встановити більш жорсткі межі, що попереджають.

R2A агар

Дріжджовий екстракт 0,5 г

Протеозопептон 0,5 г

Гідролізат казеїну 0,5 г

Глюкоза 0,5 г

Крохмаль 0,5 г

Дикалію гідрофосфат 0,3 г

Магнію сульфат безводний 0,024 г

Натрію піруват 0,3 г

Агар 15,0 г

Вода очищена до 1000 мл

Установлюють рН середовища таким чином, щоб після стерилізації його значення становило 7,2±0,2. Стерилізують у паровому стерилізаторі при температурі 121 °С протягом 15 хв.

Ростові властивості густого живильного середовища R2A агар

Приготування тест-штамів. Використовують стандартизовані стабільні суспензії тест-штамів або готують їх, як зазначено в Таблиці 0169.-1. Якщо для одержання посівного матеріалу використано техніку пересівань, то життєздатні мікроорганізми, використовувані для інокуляції, мають бути одержані не більше як 5 пасажами вихідного тест-штаму. Вирощують кожний штам окремо, як зазначено в Таблиці 0169.-1. Для приготування робочих суспензій використовують буферний розчин із натрію хлоридом і пептоном рН 7,0 або фосфатний буферний розчин рН 7,2. Суспензії використовують протягом 2 год або протягом 24 год при зберіганні при температурі (2–8) °С. Як альтернативу розведенню свіжої суспензії вегетативних клітин Bacillus subtilis готують стабільну суспензію спор, а потім використовують її підхожий об’єм для інокуляції. Стабільна суспензія спор має зберігатися при температурі (2–8) °С протягом валідованого періоду часу.

Ростові властивості. Випробовують кожну серію готового середовища та кожну серію середовища, приготованого з дегідратованого середовища або з описаних інгредієнтів. Інокулюють чашки з R2A агаром окремо з невеликою кількістю (не більше 100 КУО) мікроорганізмів, зазначених в Таблиці 0169.-1. Інкубацію проводять в умовах, зазначених в Таблиці 0169.-1. Одержана кількість колоній не має відрізнятися більше ніж у 2 рази від кількості колоній, одержаної для стандартизованого інокуляту. Для свіжоприготованого інокуляту ріст мікроорганізмів на випробовуваному середовищі має бути співставним із ростом мікроорганізмів на попередньо контрольованій і дозволеній до використання серії середовища.

Таблиця 0169.-1.

Ростові властивості густого живильного середовища R2A агар

Загальний органічний вуглець (2.2.44). Не більше 0,5 мг/л.

Питома електропровідність. Визначають питому електропровідність off-line або in-line, як описано нижче.

Прилад

Вимірювальна комірка:

• електроди із підхожого матеріалу, наприклад, із нержавіючої сталі;
• стала вимірювальної комірки: сталу вимірювальної комірки звичайно встановлює постачальник, потім вона верифікується через певні проміжки часу із використанням сертифікованого розчину порівняння з питомою електропровідністю менше 1500 мкСм⋅см–1 або шляхом порівняння з коміркою із сертифікованою сталою; стала вимірювальної комірки має знаходитися у межах 2% від встановленого значення, у іншому разі має бути проведене повторне калібрування.

Кондуктометр: правильність — не менше 0,1 мкСм⋅см^–1 для найменшого значення робочого діапазону.

Калібрування системи (вимірювальної комірки та кондуктометра):

• із використанням одного або більше підхожих сертифікованих стандартних розчинів;
• правильність: у межах 3% від вимірюваної питомої електропровідності плюс 0,1 мкСм⋅см^–1.

Калібрування кондуктометра: калібрування проводиться для кожного діапазону вимірювання, після від’єднання вимірювальної комірки, із використанням сертифікованих прецизійних резисторів або еквівалентних приладів із невизначеністю не більше 0,1% від сертифікованого значення.

Якщо in-line-вимірювальна комірка не може бути від’єднана від системи, калібрування системи може бути проведене з використанням приладів для вимірювання електроповідності з каліброваною вимірювальною коміркою, що поміщають поряд з коміркою, яку калібрують, у струмінь води.

Температура вимірювання: припустиме відхилення ±2 °С.

Методика

Етап 1

1. Вимірюють питому електропровідність без температурної компенсації, одночасно реєструючи температуру. Вимірювання з температурною компенсацією може проводитися після відповідної валідації.

2. Використовуючи дані, наведені в Таблиці 0169.-2, знаходять найближче значення температури, що не перевищує значення виміряної температури. Відповідне значення питомої електропровідності є граничним для даної температури.

3. Якщо виміряна питома електропровідність не перевищує значення, наведене в Таблиці 0169.-2, випробовувана субстанція витримує випробування на питому електропровідність. Якщо значення питомої електропровідності перевищує наведене в Таблиці 0169.-2, продовжують випробування (етап 2).

Таблиця 0169.-2

Етап 1. Граничні значення питомої електропровідності для певних значень температури (для вимірювання питомої електропровідності без температурної компенсації)

Етап 2

4. Достатню кількість випробовуваної субстанції (100 мл або більше) переносять у підхожий контейнер і перемішують. Доводять температуру, якщо необхідно, до (25±1) °С і, підтримуючи цю температуру, починають ретельно струшувати випробовуваний зразок, періодично реєструючи питому електропровідність. Коли зміни у значенні питомої електропровідності, що зумовлені поглинанням вуглецю діоксиду повітря, не перевищуватимуть 0,1 мкСм⋅см^–1 протягом 5 хв, записують значення питомої електропровідності.

5. Субстанція витримує випробування на питому електропровідність, якщо значення питомої електропровідності не перевищує 2.1 мкСм⋅см^–1. Якщо значення питомої електропровідності більше 2,1 мкСм⋅см^–1, продовжують випробування (етап 3).

Етап 3

6. Випробування проводять протягом близько 5 хв після визначення питомої електропровідності (крок 5, етап 2), підтримуючи температуру випробовуваного зразка (25±1) °С. У випробовуваний зразок додають свіжоприготований насичений розчин калію хлориду Р (0,3 мл в 100 мл випробовуваного зразка) і вимірюють рН (2.2.3) із точністю 0,1.

7. Використовуючи Таблицю 0169.-3, із значення рН, виміряного у кроці 6, визначають граничне значення питомої електропровідності. Якщо значення питомої електропровідності, визначене у кроці 4 етапу 2, не перевищує вимог до питомої електропровідності для визначеного рН, субстанція витримує випробування на питому електропровідність. Якщо значення питомої електропровідності, визначене у кроці 4 етапу 2, перевищує це значення або значення рН виходить за межі 5,0–7,0, субстанція не витримує випробування на питому електропровідність.

Таблиця 0169.-3

Етап 3. Значення питомої електропровідності для певних значень рН (для зразків, урівноважених з оточуючими атмосферою та температурою)

Властивості

Опис. Прозора, безбарвна рідина.

Випробування

Нітрати. Не більше 0,00002% (0,2 ppm). 5 мл субстанції поміщають у пробірку, занурену в льодяну баню, додають 0,4 мл розчину 100 г/л калію хлориду Р, 0,1 мл розчину дифеніламіну Р і краплями, при перемішуванні, 5 мл кислоти сірчаної, вільної від азоту, Р. Потім пробірку переносять у водяну баню, нагріту до температури 50 °С; через 15 хв блакитне забарвлення випробовуваного розчину має бути не інтенсивнішим за забарвлення еталона, приготованого паралельно із випробовуваним розчином із використанням суміші 4,5 мл води, вільної від нітратів, Р і 0.5 мл еталонного розчину нітрату (2 ррm NO₃) Р.

Алюміній (2.4.17). Не більше 0,000001% (10 ррb), якщо субстанція призначена для виробництва розчинів для діалізу.

Випробовуваний розчин. До 400 мл субстанції додають 10 мл ацетатного буферного розчину рН 6,0 Р і 100 мл води дистильованої Р.

Розчин порівняння. Змішують 2 мл еталонного розчину алюмінію (2 ррm Аl) Р, 10 мл ацетатного буферного розчину рН 6,0 Р і 98 мл води дистильованої Р.

Холостий розчин. Змішують 10 мл ацетатного буферного розчину рН 6,0 Р і 100 мл води дистильованої Р.

Бактеріальні ендотоксини (2.6.14). Менше 0,25 МО/мл.

Вода для ін’єкцій стерильна

Вода для ін’єкцій стерильна — вода для ін’єкцій in bulk, розфасована у підхожі контейнери, закупорена і стерилізована нагріванням в умовах, які гарантують, що одержаний продукт витримує випробування на бактеріальні ендотоксини.

Вода для ін’єкцій стерильна не має містити ніяких доданих речовин. Вода для ін’єкцій стерильна має бути прозорою та безбарвною. Кожний контейнер має містити достатню кількість води для ін’єкцій, щоб забезпечити можливість витягання номінального об’єму.

Випробування

Кислотність або лужність. До 20 мл субстанції додають 0,05 мл розчину фенолового червоного Р; якщо розчин забарвлюється у жовтий колір, забарвлення розчину має перейти у червоне при додаванні не більше 0,1 мл 0,01 М розчину натрію гідроксиду. Якщо розчин забарвлюється у червоний колір, забарвлення розчину має перейти в жовте при додаванні не більше 0,15 мл 0,01 М розчину кислоти хлористоводневої.

Питома електропровідність. Не більше 25 мкСм⋅см^–1 для контейнерів із номінальним об’ємом 10 мл або менше; не більше 5 мкСм⋅см^–1 для контейнерів із номінальним об’ємом більше 10 мл.

Вимірювання та калібрування проводять, як зазначено для води для ін’єкцій in bulk, підтримуючи температуру випробовуваного зразка (25±1) °С.

Речовини, що окиснюються. Для контейнерів із номінальним об’ємом менше 50 мл: до 100 мл субстанції додають 10 мл кислоти сірчаної розведеної Р, доводять до кипіння, додають 0,4 мл 0,02 М розчину калію перманганату і кип’ятять протягом 5 хв; розчин має залишатися слабо-рожевим.

Для контейнерів із номінальним об’ємом, що дорівнює або більше 50 мл: до 100 мл субстанції додають 10 мл кислоти сірчаної розведеної Р, доводять до кипіння, додають 0,2 мл 0,02 М розчину калію перманганату і кип’ятять протягом 5 хв; розчин має залишатися слабо-рожевим.

Хлориди (2.4.4). Не більше 0,00005% (0,5 ppm) для субстанцій в контейнерах із номінальним об’ємом 100 мл або менше.

15 мл субстанції мають витримувати випробування на хлориди. Еталон готують із використанням суміші 1,5 мл еталонного розчину хлориду (5 ррm Cl) Р і 13,5 мл води Р. Опалесценцію одержаних розчинів порівнюють за вертикальною віссю пробірок.

Для субстанцій в контейнерах із номінальним об’ємом більше 100 мл проводять таке випробування: до 10 мл субстанції додають 1 мл кислоти азотної розведеної Р і 0,2 мл розчину срібла нітрату Р2; протягом не менше 15 хв не має бути видимих змін розчину.

Нітрати. Не більше 0,00002% (0,2 ppm). 5 мл субстанції поміщають у пробірку, занурену в льодяну баню, додають 0,4 мл розчину 100 г/л калію хлориду Р, 0,1 мл розчину дифеніламіну Р і краплями, при перемішуванні, 5 мл кислоти сірчаної, вільної від азоту, Р. Потім пробірку переносять у водяну баню, нагріту до температури 50 °С; через 15 хв блакитне забарвлення випробовуваного розчину має бути не інтенсивнішим за забарвлення еталона, приготованого паралельно з випробовуваним розчином із використанням суміші 4,5 мл води, вільної від нітратів, Р і 0,5 мл еталонного розчину нітрату (2 ррm NO₃) Р.

Сульфати. До 10 мл субстанції додають 0,1 мл кислоти хлористоводневої розведеної Р і 0,1 мл розчину барію хлориду Р1; протягом не менше 1 год не має бути видимих змін розчину.

Алюміній (2.4.17). Не більше 0,000001% (10 ррb), якщо субстанція призначена для виробництва розчинів для діалізу.

Випробовуваний розчин. До 400 мл субстанції додають 10 мл ацетатного буферного розчину рН 6,0 Р і 100 мл води дистильованої Р.

Розчин порівняння. Змішують 2 мл еталонного розчину алюмінію (2 ррm Аl) Р, 10 мл ацетатного буферного розчину рН 6,0 Р і 98 мл води дистильованої Р.

Холостий розчин. Змішують 10 мл ацетатного буферного розчину рН 6,0 Р і 100 мл води дистильованої Р.

Амонію солі. Для контейнерів із номінальним об’ємом менше 50 мл: не більше 0,00006% (0,6 ppm); для контейнерів із номінальним об’ємом, що дорівнює або більше 50 мл: не більше 0,00002% (0,2 ppm).

Контейнери із номінальним об’ємом менше 50 мл: до 20 мл субстанції додають 1 мл розчину калію тетрайодомеркурату лужного Р; через 5 хв переглядають розчин за вертикальною віссю пробірки; забарвлення випробовуваного розчину має бути не інтенсивнішим за забарвлення еталона, приготованого одночасно з випробовуваним розчином додаванням 1 мл розчину калію тетрайодомеркурату лужного Р до суміші 4 мл еталонного розчину амонію (3 ррm NH4) Р і 16 мл води, вільної від аміаку, Р.

Контейнери із номінальним об’ємом, що дорівнює або більше 50 мл: до 20 мл субстанції додають 1 мл розчину калію тетрайодомеркурату лужного Р; через 5 хв переглядають розчин за вертикальною віссю пробірки; забарвлення випробовуваного розчину має бути не інтенсивнішим за забарвлення еталона, приготованого одночасно з випробовуваним розчином додаванням 1 мл розчину калію тетрайодомеркурату лужного Р до суміші 4 мл еталонного розчину амонію (1 ррm NH4) Р і 16 мл води, вільної від аміаку, Р.

Кальцій і магній. До 100 мл субстанції додають 2 мл аміачного буферного розчину рН 10,0 Р, 50 мг протравного чорного 11 індикаторної суміші Р і 0,5 мл 0,01 М розчину натрію едетату; з’являється чисте синє забарвлення.

Сухий залишок. 100 мл субстанції упарюють насухо на водяній бані та сушать при температурі від 100 до 105 °С. Маса сухого залишку має бути: не більше 4 мг (0,004%) для контейнерів із номінальним об’ємом 10 мл або менше, не більше 3 мг (0,003%) для контейнерів із номінальним об’ємом більше 10 мл.

Механічні включення: невидимі частки (2.9.19). Субстанція має витримувати випробування А або В на механічні включення: невидимі частки.

Стерильність (2.6.1). Субстанція має витримувати випробування на стерильність.

Бактеріальні ендотоксини (2.6.14). Менше 0,25 МО/мл.

Додаток 2 (обов’язковий). Вода високоочищена

Вода високоочищена призначена для приготування лікарських засобів, коли потрібна вода підвищеної біологічної якості, крім тих випадків, в яких необхідне використання тільки води для ін’єкцій.

Виробництво

Воду високоочищену одержують із води питної. У цей час у виробництві використовують метод подвійного зворотного осмосу спільно з іншими підхожими методами, наприклад, ультрафільтрацією і деіонізацією. Необхідне належне утримування та технічне обслуговування системи очищення води.

Для того щоб гарантувати належну якість води, застосовують валідовані методики та моніторинг у процесі виробництва питомої електропровідності та регулярний мікробний контроль.

Для води високоочищеної при зберіганні та у мережі дистрибуції мають бути створені умови, що запобігають росту мікроорганізмів і дозволяють уникнути будь-якого іншого забруднення.

Мікробіологічний моніторинг. Протягом виробництва та подальшого зберігання належним чином контролюють і відстежують кількість мікроорганізмів. Для простежування несприятливих тенденцій установлюють підхожу межу, що попереджає, і підхожу межу, що вимагає вживання заходів. У нормальних умовах підхожою межею, що вимагає вживання заходів, є вміст 10 КУО/100 мл. Визначення проводять методом мембранної фільтрації, використовуючи фільтр із номінальним розміром пор не більше 0,45 мкм, густе живильне середовище R2A агар, не менше 200 мл води високоочищеної. Інкубацію проводять при температурі від 30 до 35 °С протягом не менше 5 діб.

R2A агар

Дріжджовий екстракт 0,5 г

Протеозопептон 0,5 г

Гідролізат казеїну 0,5 г

Глюкоза 0,5 г

Крохмаль 0,5 г

Дикалію гідрофосфат 0,3 г

Магнію сульфат безводний 0,024 г

Натрію піруват 0,3 г

Агар 15,0 г

Вода очищена до 1000 мл

Установлюють рН середовища таким чином, щоб після стерилізації його значення становило 7,2±0,2. Стерилізують у паровому стерилізаторі при температурі 121 °С протягом 15 хв.

Ростові властивості густого живильного середовища R2A агар

Приготування тест-штамів. Використовують стандартизовані стабільні суспензії тест-штамів або готують їх, як зазначено в Таблиці 1927.-1. Якщо для одержання посівного матеріалу використано техніку пересівань, то життєздатні мікроорганізми, використовувані для інокуляції, мають бути одержані не більше як 5 пасажами вихідного тест-штаму. Вирощують кожний штам окремо, як зазначено в Таблиці 1927.-1. Для приготування робочих суспензій використовують буферний розчин із натрію хлоридом і пептоном рН 7,0 або фосфатний буферний розчин рН 7,2. Суспензії використовують протягом 2 год або протягом 24 год при зберіганні при температурі (2–8) °С. Як альтернативу розведенню свіжої суспензії вегетативних клітин Bacillus subtilis готують стабільну суспензію спор, а потім використовують її підхожий об’єм для інокуляції. Стабільна суспензія спор має зберігатися при температурі (2–8) °С протягом валідованого періоду часу.

Ростові властивості. Випробовують кожну серію готового середовища та кожну серію середовища, приготованого із дегідратованого середовища або із описаних інгредієнтів. Інокулюють чашки із R2A агаром окремо з невеликою кількістю (не більше 100 КУО) мікроорганізмів, зазначених у Таблиці 1927.-1. Інкубацію проводять в умовах, зазначених у Таблиці 1927.-1. Одержана кількість колоній не має відрізнятися більше ніж у 2 рази від кількості колоній, одержаної для стандартизованого інокуляту. Для свіжоприготованого інокуляту ріст мікроорганізмів на випробовуваному середовищі має бути співставним із ростом мікроорганізмів на попередньо контрольованій та дозволеній до використання серії середовища.

Таблиця 1927.-1

Ростові властивості густого живильного середовища R2A агар

Загальний органічний вуглець (2.2.44). Не більше 0,5 мг/л.

Питома електропровідність. Визначають питому електропровідність off-line або in-line як описано нижче.

Прилад

Вимірювальна комірка:

• електроди із підхожого матеріалу, наприклад, із нержавіючої сталі;
• стала вимірювальної комірки: сталу вимірювальної комірки звичайно встановлює постачальник, потім вона верифікується через певні проміжки часу із використанням сертифікованого розчину порівняння з питомою електропровідністю менше 1500 мкСм⋅см^–1 або шляхом порівняння з коміркою із сертифікованою сталою вимірювальної комірки; стала вимірювальної комірки має знаходитися у межах 2% від встановленого значення, у іншому разі має бути проведене повторне калібрування.

Кондуктометр: правильність — не менше 0,1 мкСм⋅см^–1 для найменшого значення робочого діапазону.

Калібрування системи (вимірювальної комірки та кондуктометра):

• із використанням одного або більше підхожих сертифікованих стандартних розчинів;
• правильність: у межах 3% від вимірюваної питомої електропровідності плюс 0,1 мкСм⋅см^–1.

Калібрування кондуктометра: калібрування проводиться для кожного діапазону вимірювання, після від’єднання вимірювальної комірки, із використанням сертифікованих прецизійних резисторів або еквівалентних приладів із невизначеністю не більше 0,1% від сертифікованого значення.

Якщо in-line-вимірювальна комірка не може бути від’єднана від системи, калібрування системи може бути проведене із використанням приладів для вимірювання електропровідності із каліброваною вимірювальною коміркою, що поміщають поряд із коміркою, яку калібрують, у струмінь води.

Температура вимірювання: припустиме відхилення ±2 °С.

Методика

Етап 1

1. Вимірюють питому електропровідність без температурної компенсації, одночасно реєструючи температуру. Вимірювання із температурною компенсацією може проводитися після відповідної валідації.

2. Використовуючи дані, наведені в Таблиці 1927.-2, знаходять найближче значення температури, що не перевищує значення виміряної температури. Відповідне значення питомої електропровідності є граничним для даної температури.

3. Якщо виміряна питома електропровідність не перевищує значення, наведене в Таблиці 1927.-2, випробовувана субстанція витримує випробування на питому електропровідність. Якщо значення питомої електропровідності перевищує наведене в Таблиці 1927.-2, продовжують випробування (етап 2).

Таблиця 1927.-2

Етап 1. Граничні значення питомої електропровідності для певних значень температури (для вимірювання питомої електропровідності без температурної компенсації)

Етап 2

4. Достатню кількість випробовуваної субстанції (100 мл або більше) переносять у підхожий контейнер і перемішують. Доводять температуру, якщо необхідно, до (25±1) °С і, підтримуючи цю температуру, починають ретельно струшувати випробовуваний зразок, періодично реєструючи питому електропровідність. Коли зміни у значенні питомої електропровідності, що зумовлені поглинанням вуглецю діоксиду повітря, не перевищуватимуть 0,1 мкСм⋅см^–1 протягом 5 хв, записують значення питомої електропровідності.

5. Субстанція витримує випробування на питому електропровідність, якщо значення питомої електропровідності не перевищує 2,1 мкСм⋅см^–1. Якщо значення питомої електропровідності більше 2,1 мкСм⋅см^–1, продовжують випробування (етап 3).

Етап 3

6. Випробування проводять протягом близько 5 хв після визначення питомої електропровідності (крок 5, етап 2), підтримуючи температуру випробовуваного зразка (25±1) °С. У випробовуваний зразок додають свіжоприготований насичений розчин калію хлориду Р (0,3 мл в 100 мл випробовуваного зразка) і вимірюють рН (2.2.3) із точністю 0,1.

7. Використовуючи Таблицю 1927.-3, із значення рН, виміряного у кроці 6, визначають граничне значення питомої електропровідності. Якщо значення питомої електропровідності, визначене у кроці 4 етапу 2, не перевищує вимог до питомої електропровідності для визначеного рН, субстанція витримує випробування на питому електропровідність. Якщо значення питомої електропровідності, визначене у кроці 4 етапу 2, перевищує це значення або значення рН виходить за межі 5,0–7,0, субстанція не витримує випробування на питому електропровідність.

Таблиця 1927.-3

Етап 3. Граничні значення питомої електропровідності для певних значень рН (для зразків, урівноважених з оточуючими атмосферою та температурою)

Властивості

Опис. Прозора, безбарвна рідина.

Випробування

Нітрати. Не більше 0,00002% (0,2 ppm). 5 мл субстанції поміщають у пробірку, занурену в льодяну баню, додають 0,4 мл розчину 100 г/л калію хлориду Р, 0,1 мл розчину дифеніламіну Р і краплями, при перемішуванні, 5 мл кислоти сірчаної, вільної від азоту, Р. Потім пробірку переносять у водяну баню, нагріту до температури 50 °С; через 15 хв блакитне забарвлення випробовуваного розчину має бути не інтенсивнішим за забарвлення еталона, приготованого паралельно з випробовуваним розчином із використанням суміші 4,5 мл води, вільної від нітратів, Р і 0,5 мл еталонного розчину нітрату (2 ррm NO₃) Р.

Алюміній (2.4.17). Не більше 0,000001% (10 ррb), якщо субстанція призначена для виробництва розчинів для діалізу.

Випробовуваний розчин. До 400 мл субстанції додають 10 мл ацетатного буферного розчину рН 6,0 Р і 100 мл води дистильованої Р.

Розчин порівняння. Змішують 2 мл еталонного розчину алюмінію (2 ррm Аl) Р, 10 мл ацетатного буферного розчину рН 6,0 Р і 98 мл води дистильованої Р.

Холостий розчин. Змішують 10 мл ацетатного буферного розчину рН 6,0 Р і 100 мл води дистильованої Р.

Бактеріальні ендотоксини (2.6.14). Менше 0,25 МО/мл.

Маркування

Якщо необхідно, зазначають:

• субстанція придатна для виробництва розчинів для діалізу.

Додаток 3 (обов’язковий). Вода очищена

Вода очищена — це вода для приготування лікарських засобів, крім тих, які мають бути стерильними й апірогенними, якщо немає інших зазначень і дозволів компетентного уповноваженого органу.

Вода очищена in bulk

Виробництво

Воду очищену in bulk одержують із води питної дистиляцією, іонним обміном, зворотним осмосом або будь-яким іншим підхожим способом. Для води очищеної in bulk при зберіганні та у мережі дистрибуції мають бути створені умови, що запобігають росту мікроорганізмів і дозволяють уникнути будь-якого іншого забруднення.

Мікробіологічний моніторинг. Протягом виробництва та подальшого зберігання належним чином контролюють і відстежують кількість мікроорганізмів. Для простежування несприятливих тенденцій установлюють підхожу межу, що попереджає, і підхожу межу, що вимагає вживання заходів. У нормальних умовах підхожою межею, що вимагає вживання заходів, є вміст 100 КУО/мл. Визначення проводять методом мембранної фільтрації, використовуючи фільтр з номінальним розміром пор не більше 0,45 мкм, густе живильне середовище R2A агар. Інкубацію проводять при температурі від 30 °до 35 °С протягом не менше 5 діб. Розмір зразка має вибиратися відповідно до очікуваного результату.

R2A агар

Дріжджовий екстракт 0,5 г

Протеозопептон 0,5 г

Гідролізат казеїну 0,5 г

Глюкоза 0,5 г

Крохмаль 0,5 г

Дикалію гідрофосфат 0,3 г

Магнію сульфат безводний 0,024 г

Натрію піруват 0,3 г

Агар 15,0 г

Вода очищена до 1000 мл

Установлюють рН середовища таким чином, щоб після стерилізації його значення становило 7,2±0,2. Стерилізують у паровому стерилізаторі при температурі 121 °С протягом 15 хв.

Ростові властивості густого живильного середовища R2A агар

Приготування тест-штамів. Використовують стандартизовані стабільні суспензії тест-штамів або готують їх, як зазначено в Таблиці 0008.-1. Якщо для одержання посівного матеріалу використано техніку пересівань, то життєздатні мікроорганізми, використовувані для інокуляції, мають бути одержані не більше як 5 пасажами вихідного тест-штаму. Вирощують кожний штам окремо, як зазначено в Таблиці 0008.-1. Для приготування робочих суспензій використовують буферний розчин із натрію хлоридом і пептоном рН 7,0 або фосфатний буферний розчин рН 7,2. Суспензії використовують протягом 2 год або протягом 24 год при зберіганні при температурі (2–8) °С. Як альтернативу розведенню свіжої суспензії вегетативних клітин Bacillus subtilis готують стабільну суспензію спор, а потім використовують її підхожий об’єм для інокуляції. Стабільна суспензія спор має зберігатися при температурі (2–8) °С протягом валідованого періоду часу.

Ростові властивості. Випробовують кожну серію готового середовища та кожну серію середовища, приготованого із дегідратованого середовища або з описаних інгредієнтів. Інокулюють чашки із R2A агаром окремо з невеликою кількістю (не більше 100 КУО) мікроорганізмів, зазначених у Таблиці 0008.-1. Інкубацію проводять в умовах, зазначених у Таблиці 0008.-1. Одержана кількість колоній не має відрізнятися більше ніж у 2 рази від кількості колоній, одержаної для стандартизованого інокуляту. Для свіжоприготованого інокуляту ріст мікроорганізмів на випробовуваному середовищі має бути співставним із ростом мікроорганізмів на попередньо контрольованій та дозволеній до використання серії середовища.

Таблиця 0008.-1

Ростові властивості густого живильного середовища R2A агар

Вміст загального органічного вуглецю або речовини, що окиснюються. Визначають вміст загального органічного вуглецю (2.2.44): не більше 0,5 мг/л; або проводять випробування «Речовини, що окиснюються» таким чином: до 100 мл субстанції додають 10 мл кислоти сірчаної розведеної Р, 0,1 мл 0,02 М розчину калію перманганату і кип’ятять протягом 5 хв; розчин має залишатися слабо-рожевим.

Питома електропровідність. Визначають питому електропровідність off-line або in-line як описано нижче.

Приклад

Вимірювальна комірка:

• електроди із підхожого матеріалу, наприклад, із нержавіючої сталі;
• стала вимірювальної комірки: сталу вимірювальної комірки звичайно встановлює постачальник, потім вона верифікується через певні проміжки часу з використанням сертифікованого розчину порівняння з питомою електропровідністю менше 1500 мкСм⋅см^–1 або шляхом порівняння з коміркою із сертифікованою сталою вимірювальної комірки; стала вимірювальної комірки має знаходитися у межах 2% від встановленого значення, у іншому разі має бути проведене повторне калібрування.

Кондуктометр: правильність — не менше 0,1 мкСм⋅см^–1 для найменшого значення робочого діапазону.

Калібрування системи (вимірювальної комірки та кондуктометра):

• із використанням одного або більше підхожих сертифікованих стандартних розчинів;
• правильність: у межах 3% від вимірюваної питомої електропровідності плюс 0,1 мкСм⋅см^–1.

Калібрування кондуктометра: калібрування проводиться для кожного діапазону вимірювання, після від’єднання вимірювальної комірки, із використанням сертифікованих прецизійних резисторів або еквівалентних приладів із невизначеністю не більше 0,1% від сертифікованого значення.

Якщо in-line-вимірювальна комірка не може бути від’єднана від системи, калібрування системи може бути проведене із використанням каліброваних приладів для вимірювання електропровідності із вимірювальною коміркою, яку поміщають поряд із коміркою, що калібрують, у струмінь води.

Температура вимірювання: припустиме відхилення ±2 °С.

Методика

Вимірюють питому електропровідність без температурної компенсації, одночасно реєструючи температуру. Вимірювання із температурною компенсацією може проводитися після відповідної валідації.

Субстанція витримує випробування на питому електропровідність, якщо виміряна питома електропровідність не перевищує значення, наведене в Таблиці 0008.-2.

Таблиця 0008.-2

Граничні значення питомої електропровідності для певних значень температури

Для значень температури, що не зазначені в Таблиці 0008.-2, розраховують граничне значення питомої електропровідності шляхом інтерполяції між найближчими попереднім і наступним значеннями, наведеними в таблиці.

Важкі метали. Якщо вода очищена in bulk витримує вимоги із питомої електропровідності для води для ін’єкцій in bulk, випробування на важкі метали, як описано нижче, не проводять.

Властивості

Опис. Прозора, безбарвна рідина.

Випробування

Нітрати. Не більше 0,00002% (0,2 ppm). 5 мл субстанції поміщають у пробірку, занурену в льодяну баню, додають 0,4 мл розчину 100 г/л калію хлориду Р, 0,1 мл розчину дифеніламіну Р і краплями, при перемішуванні, 5 мл кислоти сірчаної, вільної від азоту, Р. Потім пробірку переносять у водяну баню, нагріту до температури 50 °С; через 15 хв блакитне забарвлення випробовуваного розчину має бути не інтенсивнішим за забарвлення еталона, приготованого паралельно з випробовуваним розчином із використанням суміші 4,5 мл води, вільної від нітратів, Р і 0,5 мл еталонного розчину нітрату (2 ррm NO₃) Р.

Алюміній (2.4.17). Не більше 0,000001% (10 ррb), якщо субстанція призначена для виробництва розчинів для діалізу.

Випробовуваний розчин. До 400 мл субстанції додають 10 мл ацетатного буферного розчину рН 6,0 Р і 100 мл води дистильованої Р.

Розчин порівняння. Змішують 2 мл еталонного розчину алюмінію (2 ррm Аl) Р, 10 мл ацетатного буферного розчину рН 6,0 Р і 98 мл води дистильованої Р.

Холостий розчин. Змішують 10 мл ацетатного буферного розчину рН 6,0 Р і 100 мл води дистильованої Р.

Важкі метали (2.4.8, метод А). Не більше 0,00001% (0,1 ppm).

До 200 мл субстанції додають 0,15 мл 0,1 М розчину кислоти азотної та випарюють у скляній випарювальній чашці на водяній бані до об’єму 20 мл. 12 мл одержаного розчину мають витримувати випробування на важкі метали. Еталон готують із використанням 10 мл еталонного розчину свинцю (1 ррm Рb) Р, до якого додають 0,075 мл 0,1 М розчину кислоти азотної. Холостий розчин готують, використовуючи 0,075 мл 0,1 М розчину кислоти азотної.

Бактеріальні ендотоксини (2.6.14). Менше 0,25 МО/мл, якщо субстанція призначена для виробництва розчинів для діалізу без подальшої процедури видалення бактеріальних ендотоксинів.

Маркування

Де застосовно, зазначають:

• субстанція придатна для виробництва розчинів для діалізу.

Вода очищена в контейнерах

Вода очищена в контейнерах — це вода очищена in bulk, розфасована у підхожі контейнери, яка зберігається в умовах, що забезпечують мікробіологічну чистоту, що вимагається, і яка не містить ніяких доданих речовин.

Властивості

Опис. Прозора, безбарвна рідина.

Випробування

Вода очищена в контейнерах має витримувати вимоги розділу «Випробування» для води очищеної in bulk, а також випробування, наведені нижче.

Кислотність або лужність. До 10 мл субстанції, свіжопрокип’яченої та охолодженої у пробірці з боросилікатного скла, додають 0,05 мл розчину метилового червоного Р; одержаний розчин не має забарвлюватися у червоний колір.

До 10 мл субстанції додають 0,1 мл розчину бромтимолового синього Р1; розчин не має забарвлюватися у синій колір.

Речовини, що окиснюються. До 100 мл субстанції додають 10 мл кислоти сірчаної розведеної Р, 0,1 мл 0,02 М розчину калію перманганату і кип’ятять протягом 5 хв; розчин має залишатися слабо-рожевим.

Хлориди. До 10 мл субстанції додають 1 мл кислоти азотної розведеної Р і 0,2 мл розчину срібла нітрату Р2; протягом не менше 15 хв не має бути видимих змін розчину.

Сульфати. До 10 мл субстанції додають 0,1 мл кислоти хлористоводневої розведеної Р і 0,1 мл розчину барію хлориду Р1; протягом не менше 1 год не має бути видимих змін розчину.

Амонію солі. Не більше 0,00002% (0,2 ppm). До 20 мл субстанції додають 1 мл розчину калію тетрайодомеркурату лужного Р; через 5 хв переглядають розчин за вертикальною віссю пробірки; забарвлення випробовуваного розчину має бути не інтенсивнішим за забарвлення еталона, приготованого одночасно з випробовуваним розчином додаванням 1 мл розчину калію тетрайодомеркурату лужного Р до суміші 4 мл еталонного розчину амонію (1 ррm NH₄) Р і 16 мл води, вільної від аміаку, Р.

Кальцій і магній. До 100 мл субстанції додають 2 мл аміачного буферного розчину рН 10,0 Р, 50 мг протравного чорного 11 індикаторної суміші Р і 0,5 мл 0,01 М розчину натрію едетату; з’являється чисте синє забарвлення.

Сухий залишок. Не більше 0,001%. 100 мл субстанції упарюють насухо на водяній бані та сушать при температурі від 100 до 105 °С. Маса сухого залишку не має перевищувати 1 мг.

Мікробіологічна чистота. Загальне число життєздатних аеробних мікроорганізмів (2.6.12): не більше 10² КУО в 1 мл. Визначення проводять, використовуючи соєво-казеїновий агар.

Маркування

Якщо необхідно, зазначають:

• субстанція придатна для виробництва розчинів для діалізу.

Національний додаток (довідковий). Бібліографія

1. CPMP/QWP/158/01 rev. — EMEA/СVМР/115/01 rev. — Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use. — London, May 2002.

2. Вода для ін’єкцій // Державна Фармакопея України. — 1-ше вид. — Доповнення 4. — Харків: Державне підприємство «Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів», 2011. — С. 385–388.

3. Вода високоочищена // Державна Фармакопея України. — 1-ше вид. — Доповнення 4. — Харків: Державне підприємство «Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів», 2011. — С. 382–384.

4. Вода очищена // Державна Фармакопея України. — 1-ше вид. — Доповнення 4. — Харків: Державне підприємство «Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів», 2011. — С. 389–391.

5. 01/2009:0169. — Water for Injections // European Pharmacopoeia 7.0. 7th Edition. European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM). — Council of Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France 2010. — P. 3219–3222.

6. 01/2009:1927. — Water, Highly Purified // European Pharmacopoeia 7.0. 7th Edition. European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM). — Council of Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France 2010. — P. 3222–3224.

7. 01/2009:0008. — Water, Purified // European Pharmacopoeia 7.0. 7th Edition. European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM). — Council of Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France 2010. — P. 3224–3226.

8. СРМР/ICH/2887/99 — Quality (ICH Topic М 4 Q) Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Quality Overall Summary of Module 2 and Module 3: Quality, 2003.

9. EudraLex. — The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. — Volume 4. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use

http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index en.htm

10. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2011. — Лікарські засоби. Належна виробнича практика / М. Ляпунов, О. Безугла, О. Соловйов та ін. — Київ, МОЗ України, 2011.

11. ДСТУ 1.5-2003. — Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів / І. Аширова, О. Брянська, Є. Козир, Я. Юзьків. — Київ, Держспоживстандарт України, 2003.

12. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-1.0:2005. — Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення / М. Ляпунов, В. Георгієвський, Т. Бухтіарова та ін. — Київ, МОЗ України, 2005.

13. ДСТУ 1.7-2001. — Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів / О. Одноколов, В. Тетера, Я. Юзьків. — Київ, Держспоживстандарт України, 2003.

14. Очні лікарські засоби // Державна Фармакопея України. — 1-е вид. — Доповнення 2. — Харків: Державне підприємство «Науково-експертний фармакопейний центр», 2008. — С. 322–326.

Ключові слова: активний фармацевтичний інгредієнт, виробництво, вода високоочищена, вода для ін’єкцій, вода для ін’єкцій стерильна, вода очищена, вода питна, допоміжна речовина, лікарський препарат, очищення/промивання.