СТ-Н МОЗУ 42-3.3:2004 Лікарські засоби. Настанова з якості. Випробування стабільності

Содержание

НАСТАНОВА

НАСТАНОВА З ЯКОСТІ

ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

ВИПРОБУВАННЯ СТАБІЛЬНОСТІ

Настанова 42-3.3:2004

Видання офіційне

Київ
Міністерство охорони здоров’я України
2012

Передмова

1 РОЗРОБЛЕНО: ДП «Державний науковий центр лікарських засобів» (ДП «ДНЦЛЗ»)

РОЗРОБНИКИ: В. Георгієвський, доктор фарм. наук (керівник розробки); М. Ляпунов, доктор фарм. наук (керівник розробки); О. Безугла, канд. фарм. наук; А. Піотровська; О. Гризодуб, доктор хім. наук; О. Кричевська; Ю. Підпружников, доктор фарм. наук; О. Антипова, канд. фарм. наук; Н. Крупа; Т. Матвієнко; І. Юдіна; К. Жемерова

ВНЕСЕНО: Державною службою лікарських засобів і виробів медичного призначення Міністерства охорони здоров’я України

2 ПРИЙНЯТО І НАДАНО ЧИННОСТІ: наказ Міністерства охорони здоров’я України від 31 грудня 2003 р. № 637

3 Ця настанова відповідає:

СРМР/ІСН/2736/99 соrr (Q1A R) Note for guidance on stability testing: stability testing of new drug substances and products (revision), 2000 (CPMP/ICH/2736/99 corr (Q1A R) Керівні вказівки з випробувань стабільності: випробування стабільності нових лікарських речовин та препаратів (переглянуто), 2000) у частині підрозділу 5.1

СРМР/ІСН/279/95 (Q1В) Note for guidance on the photostability testing of new active substances and medicinal products, 1996 (CPMP/ICH/279/95 (Q1B) Керівні вказівки з випробувань світлостабільності нових діючих речовин та лікарських засобів, 1996) у частині підрозділу 5.2

СРМР/ІСН/280/95 (Q1C) Note for guidance on stability testing: requirements for new dosage form, 1996 (CPMP/ICH/280/95 (Q1C) Керівні вказівки з випробувань стабільності: вимоги щодо нових лікарських форм, 1996) у частині підрозділу 5.3

CPMP/QWP/122/02 Rev 1 Guideline on stability testing: stability testing of existing active substances and related finished products, 2003 (CPMP/QWP/122/02 Rev 1 Настанова з випробувань стабільності: випробування стабільності існуючих діючих речовин та відповідних готових лікарських засобів, 2003) у частині підрозділу 5.4

СРМР/ІСН/4104/00 (Q1D) Note for guidance on bracketing and matrixing for stability testing of drag substances and drug products, 2002(CPMP/ICH/4104/00 (Q1D) Керівні вказівки щодо брекетингу та побудови матриць для випробувань стабільності лікарських речовин та лікарських засобів, 2002) у частині підрозділу 5.5

СРМР/ІСН/420/02 (Q1E) Note for guidance on evaluation of stability data, 2003 (CPMP/ICH/420/02 (Q1E) Керівні вказівки щодо оцінки даних зі стабільності, 2003) у частині підрозділу 5.6

CPMP/QWP/2934/99 Note for guidance on in-use stability testing of human medicinal products, 2001 (CPMP/QWP/2934/99 Керівні вказівки з випробувань стабільності лікарських засобів для людини під час застосування, 2001) у частині підрозділу 5.7

CPMP/QWP/159/96 corr Note for guidance on maximum shelf-life for sterile products for human use after first opening or following reconstitution, 1998 (CPMP/QWP/159/96 corr Керівні вказівки щодо максимального терміну зберігання стерильних препаратів для людини після першого розкриття або після підготовки до застосування, 1998) у частині підрозділу 5.8

CPMP/QWP/576/96 Note for guidance on stability testing for a type II variation to a marketing authorization, 1998 (CPMP/QWP/576/96 Керівні вказівки з випробувань стабільності при зміні типу II у торговій ліцензії, 1998) у частині підрозділу 5.9

СРМР/ІСН/421/02 (Q1F) Note for guidance on stability data package for registration applications in climatic zones III and IV, 2003 (CPMP/ICH/421/02 (Q1F) Керівні вказівки щодо даних зі стабільності для заявок на реєстрацію у кліматичних зонах III і IV, 2003) у частині підрозділу 5.10

CPMP/QWP/609/96/Rev 2 Guideline on declaration of storage conditions: A: in the product information of medicinal products; B: for active substances. Annex to Note for guidance on stability testing of new drug substances and products. Annex to Guideline on stability testing of existing active substances and related finished products, 2003 (CPMP/QWP/609/96/Rev 2 Настанова з декларування умов зберігання: А: в інформаційних матеріалах для лікарських засобів; В: для діючих речовин. Додаток до керівних вказівок з випробувань стабільності нових лікарських речовин та препаратів. Додаток до настанови з випробувань стабільності існуючих діючих речовин та відповідних готових лікарських засобів, 2003) у частині додатка А

Ступінь відповідності — модифікований (MOD)

Переклад з англійської мови (en)

4 ВВЕДЕНО ВПЕРШЕ

© Державна служба лікарських засобів і виробів медичного призначення, 2012

© Колектив розробників, 2012

© МОРІОН, 2012

ПЕРЕДМОВА ДО ДОКУМЕНТА СРМР/ІСН/2736/99 соrr (Q1A R) «Stability testing guidelines: stability testing of new drug substances and products. Note for guidance on stability testing: stability testing of new drug substances and products (revision)»

Ця настанова є переглянутою версією настанови ІСН Q1A, в ній визначено набір даних зі стабільності для нової діючої речовини чи лікарського препарату, що є достатнім для заявки на реєстрацію в межах трьох регіонів: ЄС, Японії та США. Вона не має на меті обов’язково охопити всі випробування, необхідні для реєстрації в інших регіонах світу чи експорту в ці регіони.

У настанові як приклад наведено набір основних даних зі стабільності, необхідних для нових діючих речовин і лікарських препаратів; однак допускається достатня гнучкість щодо різних ситуацій, які виникають на практиці, у тому числі зумовлених особливими науковими уявленнями та характеристиками речовин, що оцінюються. Можуть бути використані альтернативні підходи, якщо є відповідні науково обґрунтовані причини.

ПЕРЕДМОВА ДО ДОКУМЕНТА СРМР/ІСН/279/95 (Q1B) «Photostability testing of new active substances and medicinal products. Note for guidance on the photostability testing of new active substances and medicinal products»

У керівних вказівках «Stability testing guidelines: stability testing of new drag substances and products. Note for guidance on stability testing: stability testing of new drag substances and products (revision)», спершу опублікованих як гармонізована тристороння настанова ІСН (далі в даному документі на неї посилаються як на «основну настанову»), констатовано, що випробування світлостабільності мають бути невід’ємною частиною стресових випробувань. Цей документ є доповненням до основної настанови та надає рекомендації щодо випробувань світлостабільності.

ПЕРЕДМОВА ДО ДОКУМЕНТА СРМР/ІСН/280/95 (Q1C) «Stability testing: requirements for new dosage form. Note for guidance on stability testing: requirements for new dosage form»

Цей документ є доповненням до керівних вказівок «Stability testing guidelines: stability testing of new drag substances and products. Note for guidance on stability testing: stability testing of new drug substances and products (revision)»; він містить рекомендації стосовно даних про стабільність нових лікарських форм, які мають бути надані заявником після подання первинної заявки для ліцензування нової діючої речовини та лікарського препарату.

ПЕРЕДМОВА ДО ДОКУМЕНТА CPMP/QWP/122/02 Rev 1 «Note for guidance on stability testing: stability testing of existing active substances and related finished products»

Перегляд у грудні 2003 року:

Настанову CPMP/QWP/122/02 corr було переглянуто на відповідність вимогам документів «Note for Guidance on Evaluation of Stability Data (CPMP/ICH/420/02)» і «Note for Guidance on Stability testing of New Drag Substances and Products (CPMP/ICH/2736/99 corr)».

Були внесені такі зміни:

1. У додатку II з посиланням на відповідні керівні вказівки описано, як за допомогою екстраполяції можна збільшити період до повторних випробувань або термін зберігання понад період, для якого є одержані в реальному часі дані.

2.У п. 2.2.7.3 «Лікарські засоби, упаковані в напівпроникні контейнери» як прийнятну альтернативу для умов зберігання — температура (25±2) °С і відносна вологість (40±5)% — були додатково включені умови: температура (30±2) °С і відносна вологість (35±5)%.

3. До передмови, що стосується перегляду в грудні 2002 року, було внесено уточнення про надання чинності зміні щодо проміжних умов зберігання.

Внесення поправок в січні 2003 року:

У п. 2.1.7 документа CPMP/QWP/122/02 були внесені правки, щоб надати керівні вказівки щодо тривалості довгострокових випробувань стабільності.

Перегляд в грудні 2002 року:

Настанові CPMP/QWP/556/96 був присвоєний новий номер CPMP/QWP/122/02; документ було переглянуто на відповідність вимогам документів «Note for Guidance on Stability Data Package for Registration in Climatic Zone III and IV(CPMP/ICH/421/02)», «Note for Guidance on Stability testing of New Drug Substances and Products (CPMP/ICH/2736/99 corr)», а також положенням Загального технічного документа (Common Technical Document) (CPMP/ICH/2287/99).

Внаслідок цього проміжні умови випробувань (температура (30±2) °С і відносна вологість 60%) будуть змінені на такі умови: температура (30±2) °С і відносна вологість 65%. Дата надання чинності цій зміні залежатиме від дати надання чинності настанові «Note for Guidance on Stability testing of New Drug Substances and Products (CPMP/ICH/2736/99 corr)».

У ЄС результати досліджень в нових умовах прийматимуться негайно. Більше того, результати випробувань стабільності, при яких відносна вологість була змінена (з 60% на 65%) в ході дослідження відповідно до нових вимог, також прийматимуться, якщо в матеріалах заявки будуть чітко вказані відповідні умови зберігання і дата їх зміни.

Рекомендується, щоб до лютого 2006 р. по можливості в усіх заявках на отримання торгових ліцензій були наведені результати завершених випробувань за проміжних умов зберігання (температура (30±2) °С і відносна вологість 65%).

Національний вступ

У фармацевтичному секторі України відбувається гармонізація законодавчої та нормативної бази з відповідними нормами Європейського Союзу (ЄС). У цей час в Україні вже надано чинності таким гармонізованим документам:

• Державна Фармакопея України (ДФУ), гармонізована з Європейською Фармакопеєю;
• Настанова 42-01-2001 «Лікарські засоби. Належна виробнича практика», гармонізована з настановою з GMP ЄС;
• Настанова 42-02-2002 «Лікарські засоби. Належна виробнича практика активних фармацевтичних інгредієнтів», гармонізована з додатком 18 до настанови з GMP ЄС;
• Настанова 42-01-2002 «Лікарські засоби. Належна практика дистрибуції», гармонізована з настановою з GDP ЄС, та ін.

Правила GMP активних фармацевтичних інгредієнтів передбачають контроль їх стабільності (5.11.5) та встановлення дати закінчення терміну придатності або повторних випробувань (5.11.6), що повинна ґрунтуватися на результатах оцінки даних, отриманих при вивченні стабільності. Правила GMP вимагають здійснення заходів, які гарантують, що якість лікарських засобів підтримується протягом усього терміну придатності при їх зберіганні, розповсюдженні та наступному обігу (5.1.2), а також випробувань продукції в процесі зберігання (5.1.4). Відповідно до правил GMP у специфікаціях на вихідну сировину має бути встановлений максимальний період зберігання до повторного контролю, а в специфікаціях на готову продукцію — термін придатності (5.4.11, 5.4.13). В обов’язки виробника входить дослідження стабільності продукції (5.6.2), результати якого визначають термін та умови її зберігання (5.6.14).

Загальні статті та монографії фармакопеї, а також специфікації виробників передбачають певні умови зберігання діючих і допоміжних речовин, яких відповідно до правил GDP повинні дотримуватися при їх зберіганні та дистрибуції. За правилами GDP лікарські засоби з терміном придатності, що минув, не підлягають продажу та поставці. Термін придатності й умови зберігання діючих речовин і лікарських засобів можна встановити лише на підставі результатів дослідження їх стабільності.

Дослідження стабільності необхідно здійснювати вже на етапі розробки діючих речовин і лікарських засобів. При державній реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів потрібно надати дані зі стабільності у складі реєстраційного досьє. Однак ні у ДФУ, ні в настановах із GМР не наведена досить повна методологія організації цих досліджень.

Загальний технічний документ (Common Technical Document — CTD), прийнятий у ЄС, США та Японії, встановлює конкретні вимоги щодо надання даних зі стабільності діючих речовин і лікарських засобів у складі реєстраційного досьє і дає посилання на спеціальні настанови з якості та біотехнології, відповідно до яких слід проводити ці дослідження. Ці настанови й складають методичну основу досліджень стабільності діючих речовин і лікарських засобів, визначення періодів до проведення повторних випробувань і термінів придатності відповідно, а також умов зберігання.

Ця настанова розроблена на підставі декількох настанов із якості ІСН і GPMP, в яких розглядаються питання вивчення стабільності діючих речовин та готових лікарських засобів.

У настанову внесено такі редакційні зміни:

а) ряд документів СРМР та ІСН, присвячених дослідженням стабільності, об’єднано в одну настанову без зміни їх обсягу та змісту;

б) додатково введені розділи «Сфера застосування», «Нормативні посилання», «Терміни та визначення понять», «Позначення та скорочення», а також додаток В «Бібліографія». Основні положення викладені в розділі 5, а кожен підрозділ відповідає певному документу СРМР/ІСН. Відповідно до цього номери пунктів і підпунктів включають додатково номер розділу 5 і порядковий номер підрозділу (наприклад, 5.1.2.1; при цьому цифри 2.1 відповідають номеру пункту у відповідній настанові СРМР/ІСН). Усі терміни за абеткою наведені в розділі 3 «Терміни та визначення понять»;

в) посилання на нормативні документи, що згадуються в тексті, в повному обсязі наведені в розділі 2 «Нормативні посилання». При згадуванні у тексті нормативного документа, прийнятого у рамках ІСН або у ЄС, у виносках наприкінці відповідних сторінок зазначено: «Рекомендується користуватися зазначеним документом. Він набуде чинності в Україні з моменту його прийняття в установленому порядку»;

г) у настанові замінено наступні слова:

• «Європейський Союз» — на «Україна»,
• «заявка на одержання торгової ліцензії» («application for a marketing authorisation») — на «заявка на реєстрацію»,
• «досьє для торгової ліцензії» («dossier for marketing authorisation») — на «реєстраційне досьє»;

д) замість «Європейська Фармакопея чи фармакопея держави ЄС» зазначено «Державна Фармакопея України чи Європейська Фармакопея, або інша відповідна фармакопея». Це пов’язано з тим, що Державна Фармакопея України гармонізована з Європейською Фармакопеєю, а встановлені в ній національні додаткові вимоги жорсткіші. Під словами «інша відповідна фармакопея» слід розуміти фармакопею держави ЄС, гармонізовану з Європейською Фармакопеєю, а також Фармакопею США та Фармакопею Японії;

є) додатково в розділі 3 «Терміни та визначення понять» наведені терміни, прийняті в інших настановах МОЗ України;

ж) у п. 5.1.1 зазначено, що Україна розташована в кліматичних зонах І і II;

и) «перевірка можливості об’єднання даних для кількох серій» додатково названа «перевіркою однорідності вибірки»;

к) у тексті настанови як примітка зазначено номери та назви відповідних пунктів реєстраційного досьє у форматі CTD, в яких слід наводити необхідну інформацію про стабільність;

л) інші незначні доповнення виділено іншим шрифтом та літерою ^N.

НАСТАНОВА

Настанови з якості
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Випробування стабільності

Руководства по качеству
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Испытания стабильности

Quality guidelines
MEDICINAL PRODUCTS
Stability testing

Чинна від 2004-04-01

1 Сфера застосування

Ця настанова поширюється на лікарські засоби для людини та містить рекомендації щодо вивчення їх стабільності.

Ця настанова рекомендується для підприємств, організацій та установ, що розробляють і/або серійно виготовляють діючі речовини та лікарські засоби на території України, незалежно від відомчого підпорядкування та форми власності, для науково-експертних організацій та регуляторних органів, а також експертів та інспекторів, що здійснюють експертизу на етапі реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів та інспектування їх виробництва.

Цю настанову рекомендується застосовувати при плануванні та проведенні досліджень із вивчення стабільності діючих речовин і лікарських засобів, а також при складанні реєстраційного досьє.

2 Нормативні посилання

У цій настанові є посилання на такі нормативні документи:

Державна Фармакопея України. Перше видання. 2001 р.

Настанова 42-3.1:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Фармацевтична розробка Настанова 42-3.2:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Специфікації: контрольні випробування та критерії прийнятності

Настанова 42-3.4:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Виробництво готових лікарських засобів

European Pharmacopoeia. 4th Edition. 2002

(Європейська Фармакопея. 4е видання. 2002)

СРМР/ІСН/2737/99 (Q3A) Note for guidance in impurities testing: Impurities in new drug substances, 2002

(CPMP/ICH/2737/99 (Q3A) Керівні вказівки з випробувань на домішки: Домішки у нових лікарських речовинах, 2002)

СРМР/ІСН/282/95 (Q3B) Note for guidance on impurities in new drug products, 1996 (CPMP/ICH/282/95 (Q3B) Керівні вказівки щодо домішок у нових лікарських препаратах, 1996) СРМР/ІСН/283/95 (Q3C) Note for guidance on impurities: residual solvents, 1997 (CPMP/ICH/283/95 (Q3C) Керівні вказівки щодо домішок: залишкові розчинники, 1997) СРМР/ІСН/1507/02 (Q3C(M)) Maintenance of document for note for guidance on impurities: residual solvents, 2002

(CPMP/ICH/1507/02 (Q3C(M)) Додатковий документ до керівних вказівок щодо домішок: залишкові розчинники, 2002)

СРМР/ІСН/138/95 (Q5C) Note for guidance on quality of biotechnological products: Stability testing of biotechnological/biological products, 1995

(CPMP/ICH/138/95 (Q5C) Керівні вказівки з якості біотехнологічних препаратів: випробування стабільності біотехнологічних/біологічних препаратів, 1995)

СРМР/ІСН/365/96 (Q6B) Note for guidance on specifications — Test procedures and acceptance criteria for biotechnological/biological products, 1999

(СРМР/ІСН/365/96 (Q6B) Керівні вказівки із специфікацій — Методики випробувань та критерії прийнятності для біотехнологічних/біологічних препаратів, 1999)

CPMP/QWP/2819/00 (EMEA/CVMP/814/00) Note for Guidance on Quality of Herbal Medicinal Products, 2001

(CPMP/QWP/2819/00 (EMEA/CVMP/814/00) Керівні вказівки з якості лікарських засобів із рослинної сировини, 2001)

CPMP/QWP/297/97 Note for Guidance on Summary of Requirements for Active Substances in Part II of the Dossier, 1997

(CPMP/QWP/297/97 Керівні вказівки щодо вимог до діючих речовин для складання частини II досьє, 1997)

CPMP/QWP/2820/00 (EMEA/CVMP/815/00) Note for Guidance Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Herbal Drugs, Herbal Drags Preparations and Herbal Medicinal Products, 2001

(CPMP/QWP/2820/00 (EMEA/CVMP/815/00) Керівні вказівки зі специфікацій: контрольні випробування та критерії прийнятності для лікарської рослинної сировини, препаратів з лікарської рослинної сировини, що призначені для виготовлення лікарських засобів, а також лікарських засобів з рослинної сировини, 2001)

Stability testing of pharmaceutical product containing well established drag substances in conventional dosage forms (WHO Technical Report Series, № 863. — Annex 5)

(Випробування стабільності лікарських засобів, що містять добре вивчені лікарські речовини у складі традиційних лікарських форм (Серія технічних доповідей ВООЗ, № 863. — Додаток 5)

ISO 10977:1993 Photography — Processed photographic colour films and paper prints. Methods for measuring image stability

(ISO 10977:1993 Фотографія — Оброблені фотографічні кольорові плівки та відбитки на папері. Методи визначення стабільності зображення)

Довідкові джерела інформації наведені в додатку В.

3 Терміни та визначення понять

3.1 У цій настанові використані терміни, встановлені в Настанові 42-3.1:2004: діюча речовина (лікарська речовина, активний фармацевтичний інгредієнт); допоміжна речовина; лікарська форма; сила дії лікарського засобу.

3.2 У цій настанові використаний термін, встановлений у Настанові 42-3.2:2004: специфікація.

3.3 У цій настанові використаний термін, встановлений у Настанові 42-3.4:2004: готовий лікарський засіб.

3.4 Нижче наведені визначення термінів, додатково використаних у цій настанові. Терміни англійською мовою, що відповідають стандартизованим у цьому розділі термінам, наведені на підставі [7,8].

3.4.1 баланс маси (mass balance, [7])

Процес підсумовування маси, отриманої при кількісному визначенні, і маси продуктів розкладу для того, щоб побачити, наскільки близькою є отримана сума до 100% від вихідного значення з урахуванням допустимої помилки аналітичної методики.

3.4.2 брекетинг (bracketing, [7])

Складання плану досліджень стабільності таким чином, щоб випробуванню піддавались зразки лише з граничними значеннями певних показників у ряду (наприклад, сили дії, розміру паковання і/або наповнення) в усіх тих точках контролю, що й при проведенні повних досліджень. План передбачає, що стабільність зразків із проміжними значеннями показників у ряду ототожнюється зі стабільністю зразків із граничними значеннями. Якщо випробування повинне бути проведене для препаратів з різною силою дії, то брекетинг може бути застосований, зокрема, якщо зміна сили дії не пов’язана зі зміною складу (наприклад, для ряду таблеток різної маси, виготовлених із того самого основного гранулята, або для ряду капсул з оболонками різних розмірів, вміст яких має той самий склад, але різну масу). Брекетинг може бути застосований для лікарського препарату з різним розміром первинних паковань або з різним об’ємом наповнення, якщо матеріал паковання й тип закупорювання однакові.

3.4.3 вихідна серія (primary batch, [7])

Використовувана при офіційних дослідженнях стабільності серія діючої речовини або лікарського засобу, дані про стабільність якої подані в заявці на реєстрацію для встановлення періоду до проведення повторних випробувань або терміну зберігання відповідно. Вихідною серією діючої речовини має бути, принаймні, дослідно-промислова серія. Для лікарського засобу дві з трьох серій мають бути, як мінімум, дослідно-промисловими, а третя, може бути меншою за розміром, якщо вона є репрезентативною стосовно критичних стадій виробництва. Однак вихідною серією може бути й промислова серія.

3.4.4 герметичні контейнери (impermeable containers, [7])

Контейнери, що забезпечують постійний бар’єр для проникнення газів або розчинників, наприклад, герметизовані туби для м’яких лікарських засобів, запаяні скляні ампули для розчинів.

3.4.5 дані, що додатково підтверджують стабільність (supporting stability data, [7])

Дані, що не є основними даними зі стабільності, отриманими в ході офіційних досліджень; вони додатково підтверджують аналітичні методики, пропонований період до проведення повторних випробувань або термін зберігання, а також вказівки щодо умов зберігання, наведених на етикетці. Такі дані включають: (1) дані про стабільність для серій синтезованої діючої речовини на етапі розробки; дані для лабораторних і дослідно-промислових серій речовин; дані для досліджуваних складів, не призначених для реєстрації; дані для подібних складів; дані для лікарського препарату в контейнерах і/або із закупорювальними елементами, що відрізняються від запропонованих для розміщення на ринку; (2) інформацію про результати випробувань контейнерів та (3) інші наукові обґрунтування.

3.4.6 дата закінчення терміну придатності (expiration date, [7])

Дата, вказана на етикетці контейнера лікарського препарату, що визначає час, до якого серія цього препарату, як очікується, буде відповідати затвердженій специфікації (специфікації, що застосовується протягом терміну зберігання) при зберіганні у визначених умовах; після закінчення цієї дати дана серія препарату не повинна застосовуватися.

3.4.7 дата повторних випробувань (re-test date, [7])

Дата, що вказує, коли слід повторно оцінити зразки діючої речовини, щоб переконатися в тому, що вона все ще відповідає вимогам специфікації і, отже, придатна для використання при виробництві даного лікарського засобу.

3.4.8 довгострокові випробування (long term testing, [7])

Дослідження стабільності при рекомендованих умовах зберігання протягом періоду до проведення повторних випробувань або терміну зберігання, пропонованих (або затверджених) для зазначення на етикетці.

3.4.9 допустимі відхилення в умовах зберігання (storage condition tolerances, [7])

Прийнятні коливання температури та відносної вологості в технічних засобах для зберігання при офіційних дослідженнях стабільності. Обладнання має давати можливість регулювати умови зберігання в межах, зазначених у цій настанові. Під час зберігання при дослідженні стабільності слід контролювати фактичну температуру та відносну вологість. Короткочасні різкі коливання внаслідок відчинення дверей обладнання для зберігання приймаються як неминучі. Заявник має повідомити про вплив відхилень, викликаних ушкодженням обладнання, і описати такий вплив, якщо він вважає, що це може вплинути на результати випробувань стабільності. Відхилення, що перевищують протягом більше 24 год установлені межі (а саме, для температури ±2 °С і/або для відносної вологості ±5%), слід описати в протоколі дослідження; їх вплив необхідно оцінити.

3.4.10 дослідження при примусовому розкладі (forced degradation testing studies, [8])

Дослідження, що проводять для навмисного руйнування зразка. Їх проводять стосовно діючої речовини, як правило, на етапі розробки, а результати використовують для оцінки загальної світлостабільності речовини з метою розробки методу і/або з’ясування шляху розкладу.

3.4.11 дослідно-промислова серія (pilot scale batch, [7])

Серія діючої речовини або лікарського засобу, вироблена за допомогою технологічного процесу, який цілком відображає або моделює той, що здійснюватиметься при випуску серій промислового масштабу. Розмір дослідно-промислової серії твердих лікарських форм для орального застосування складає, як мінімум, одну десяту відносно серії промислового масштабу, або 100 000 таблеток/капсул, залежно від того, яка величина більша. Якщо розмір промислової серії складає 100 000 одиниць або менше, то розмір дослідно-промислової серії відповідає розміру промислової^N.

3.4.12 кліматичні зони (climatic zones, [7])

Концепція розподілу світу на чотири зони, заснована на переважаючих щорічних кліматичних умовах (див. додатки Б і В, [29]).

3.4.13 лікарський засіб/лікарський препарат (medicinal product/drug product, [7,8])

Будь-яка речовина чи комбінація речовин (у певній лікарській формі)^N, що призначені для лікування чи профілактики захворювань у людини, або які можуть бути призначені для встановлення діагнозу чи для відновлення, корекції або зміни її фізіологічних функцій.

Примітка. У цій настанові під таким терміном розуміють лікарський засіб у певній лікарській формі, вміщений в остаточне паковання та призначений для розміщення на ринку.

3.4.14 напівпроникні контейнери (semi-permeable containers, [7])

Контейнери, що дозволяють проникати розчиннику (звичайно воді), але перешкоджають втраті розчиненої речовини. Механізм транспорту розчинника полягає в абсорбції однією поверхнею контейнера, дифузії крізь матеріал контейнера та десорбції розчинника з іншої поверхні. Транспорт розчинника відбувається відповідно до градієнта парціального тиску. Приклади напівпроникних контейнерів: пластикові мішки та м’які мішки з поліетилену низької щільності для парентеральних лікарських засобів великого об’єму, а також ампули, флакони та пляшечки з поліетилену низької щільності.

3.4.15 нова діюча речовина (new molecular entity, [7])

Активний фармацевтичний інгредієнт, що раніше не був включений до складу будь-якого зареєстрованого лікарського препарату. Нова сіль, ефір або похідне (з нековалентним зв’язком) дозволеної для застосування діючої речовини вважається новою діючою речовиною, що вимагає випробування стабільності відповідно до цієї настанови.

3.4.16 офіційні дослідження стабільності (formal stability studies, [7])

Довгострокові, прискорені (і проміжні) дослідження, що проводяться стосовно вихідних серій (або серій, що зазнають випробувань стабільності відповідно до зобов’язання) згідно із запропонованим протоколом досліджень стабільності. Їх проводять із метою встановлення чи підтвердження періоду до проведення повторних випробувань для діючої речовини або терміну зберігання для лікарського засобу.

3.4.17 первинне паковання/паковання, що безпосередньо контактує з продукцією (primary/immediate pack, [8])

Компонент системи паковання, що безпосередньо контактує з діючою речовиною або лікарським засобом, включаючи будь-яке відповідне маркування.

3.4.18 період до проведення повторних випробувань (re-test period, [7])

Період, протягом якого діюча речовина вважається відповідною специфікації та, отже, може бути використана при виробництві даного лікарського засобу, якщо ця діюча речовина зберігалася при встановлених умовах. Після закінчення цього періоду серія діючої речовини, призначена для використання при виробництві лікарського засобу, має бути повторно випробувана на відповідність специфікації і потім негайно використана. Серія діючої речовини може бути випробувана багаторазово, і після кожного повторного випробування можна використовувати певну частину серії; це можна здійснювати доти, доки серія відповідатиме специфікації. Для більшості явно нестабільних біологічних/біотехнологічних речовин доцільніше встановлювати термін зберігання, а не період до проведення повторних випробувань. Це ж може бути прийнятним і для деяких антибіотиків.

3.4.19 підтверджувальні дослідження (confirmatory studies, [8])

Дослідження, що проводяться для визначення характеристик світлостабільності при стандартизованих умовах. Такі дослідження використовують, щоб визначити запобіжні заходи, потрібні для зменшення впливу світла при виробництві діючої речовини або відповідного лікарського засобу, а також необхідність використання світлостійкого паковання і/або спеціального маркування. Для підтверджуючих досліджень серію (серії) слід обирати відповідно до вказівок щодо вибору серій для довгострокових і прискорених випробувань, які описані в підрозділі 5.1.

3.4.20 побудова матриць (matrixing, [7])

Розробка плану досліджень стабільності таким чином, що у визначеній точці контролю відбирають і випробовують лише частину загальної кількості можливих зразків для всіх комбінацій факторів. У наступній точці контролю необхідно випробовувати інший комплект зразків із загальної кількості для всіх комбінацій факторів. План припускає, що стабільність випробуваних зразків ототожнюється зі стабільністю всіх зразків на даний момент часу. Повинні бути зазначені розбіжності в зразках для того самого лікарського засобу, наприклад, розбіжності, пов’язані з різними серіями, різною силою дії, різним розміром системи контейнер/закупорювальний елемент однакового типу і, можливо, у деяких випадках з різними системами контейнер/закупорювальний елемент.

3.4.21 прискорені випробування (accelerated testing, [7])

Дослідження, що є частиною офіційних досліджень стабільності, сплановані таким чином, щоб збільшити швидкість хімічного розкладу чи фізичної зміни діючої речовини або лікарського засобу за допомогою створення особливо несприятливих умов зберігання. Дані таких випробувань як додаток до результатів довгострокових досліджень стабільності можуть використовуватися для оцінки більш віддалених хімічних ефектів за умов неприскорених випробувань, а також для оцінки впливу короткочасних відхилень від умов зберігання, зазначених на етикетці, що можуть виникнути при транспортуванні. Результати, отримані при прискорених випробуваннях, не завжди дозволяють прогнозувати фізичні зміни.

3.4.22 промислова серія (production batch, [7])

Серія діючої речовини або лікарського засобу промислового масштабу, вироблена з використанням виробничого обладнання та у виробничому приміщенні таким чином, як зазначено в реєстраційному досьє.

3.4.23 проміжні випробування (intermediate testing, [7])

Дослідження, що проводяться при температурі 30 °С та відносній вологості 65% і призначені для помірного підвищення швидкості/ступеня хімічного розкладу чи фізичних змін діючої речовини або лікарського засобу, які планується зберігати тривалий час при температурі 25 °С.

3.4.24 середня кінетична температура (mean kinetic temperature, [7])

Розрахована температура, що (за умови підтримання її протягом певного періоду) забезпечує такий самий тепловий вплив на діючу речовину або лікарський засіб, як вплив у діапазоні вищих і нижчих температур протягом еквівалентного заданого періоду. Середня кінетична температура вища середньої арифметичної та визначається з урахуванням рівняння Арреніуса.

При встановленні середньої кінетичної температури для заданого періоду можна використовувати формулу J.D. Haynes (див. додаток В, [31]).

3.4.25 серії, що зазнають випробувань стабільності відповідно до зобов’язання (commitment batches, [7])

Промислові серії діючої речовини або готового лікарського засобу, дослідження стабільності яких розпочато або завершено після реєстрації відповідно до зобов’язання, вказаного в заявці на реєстрацію.

3.4.26 система контейнер/закупорювальний елемент (container closure system, [7])

Сукупність компонентів паковання, що містить лікарський засіб і забезпечує його захист. Система включає компоненти первинного паковання, а також компоненти вторинного паковання, якщо останнє призначено для забезпечення додаткового захисту лікарського препарату.

Примітка. Термін «система контейнер/закупорювальний елемент» еквівалентний поняттю «система паковання».

3.4.27 специфікація, що застосовується при випуску (specification — release, [7])

Набір фізичних, хімічних, біологічних і мікробіологічних випробувань і критеріїв прийнятності, за допомогою яких визначають, що лікарський засіб має необхідну якість на момент його випуску.

3.4.28 специфікація, що застосовується протягом терміну зберігання (specification — shelf life, [7])

Набір фізичних, хімічних, біологічних і мікробіологічних випробувань і критеріїв прийнятності, за допомогою яких визначають, що діюча речовина є придатною протягом періоду до дати проведення повторних випробувань, або яким має відповідати лікарський засіб протягом терміну зберігання.

3.4.29 стресові випробування лікарського засобу (stress testing of drug product, [7])

Випробування, що проводяться для оцінки впливу жорстких умов на лікарський засіб. Такі дослідження включають випробування світлостабільності (див. підрозділ 5.2) і спеціальні випробування для певних лікарських форм (наприклад, дозованих аерозолів для інгаляцій, кремів, емульсій, рідких лікарських препаратів, що містять воду, призначених для зберігання в холодильнику).

3.4.30 стресові випробування лікарської речовини (stress testing of drug substance, [7])

Випробування, що проводяться для з’ясування характеристик стабільності, властивих діючій речовині. Такі випробування є частиною стратегії розробки і, як правило, проводяться за більш несприятливих умов, ніж умови прискорених випробувань.

3.4.31 термін зберігання/термін придатності (shelflife/expiration dating period, [7])

Інтервал часу, протягом якого лікарський препарат, як очікується, відповідає затвердженій специфікації (специфікації, що застосовується протягом терміну зберігання), якщо він зберігається в умовах, зазначених на етикетці контейнера.

3.4.32 торгове паковання (marketingpack, [8])

Комбінація первинного та вторинного (наприклад, пачка з картону) паковання.

3.5 Наведені в даному розділі визначення понять застосовують до термінів, що використовуються в цій настанові. Визначення цих термінів можуть відрізнятися в інших нормативних документах або терміни можуть мати інші значення.

4 Позначення та скорочення

ВООЗ — Всесвітня організація охорони здоров’я

ЄС — Європейський Союз

ПВХ — полівінілхлорид

СРМР — Committee for Proprietary Medicinal Products (Комітет із патентованих лікарських засобів)

EMEA — European Medicines Evaluation Agency (Європейське агентство з оцінки лікарських засобів)

ІСН — International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (Міжнародна конференція з гармонізації технічних вимог до реєстрації лікарських препаратів для людини)

ISO — International Standardization Organization (Міжнародна організація зі стандартизації)

5 Рекомендації з випробувань стабільності

5.1 Випробування стабільності нових діючих речовин і лікарських засобів

У цьому підрозділі розглядається інформація про стабільність (головним чином, нових діючих речовин, а також лікарських засобів, що містять їх), яку слід подавати у реєстраційних досьє. У цьому підрозділі не регламентується інформація, яка потрібна для скорочених заявок на реєстрацію, заявок на внесення змін, заявок на клінічні випробування тощо.

У цьому підрозділі не наведені докладні відомості про відбір проб і проведення випробувань для окремих лікарських форм із пропонованими для них системами контейнер/закупорювальний елемент.

Більш докладна інформація про нові лікарські форми та біологічні/біотехнологічні лікарські засоби наведена в підрозділі 5.3 і настанові ІСН Q5C* відповідно.

*Рекомендується користуватися зазначеним документом. Він набуде чинності в Україні з моменту його прийняття в установленому порядку

Примітка. В реєстраційному досьє у форматі CTD інформацію про стабільність діючої речовини наводять в розділі 3.2.S.7 «Stability» («Стабільність»), який складається з таких пунктів:

3.2.S.7.1 «Stability Summary and Conclusions» («Резюме зі стабільності і висновки»);

3.2.S.7.2 «Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment» («Протокол постреєстраційного вивчення стабільності і зобов’язання стосовно стабільності»);

3.2.S.7.3 «Stability Data» («Дані про стабільність»).

Інформацію про стабільність готового лікарського засобу наводять в розділі 3.2.Р.7 «Stability» («Стабільність»), який складається з таких пунктів:

3.2.Р.7.1 «Stability Summary and Conclusions» («Резюме зі стабільності і висновки»);

3.2.Р.7.2 «Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment» («Протокол постреєстраційного вивчення стабільності і зобов’язання стосовно стабільності»);

3.2.Р.7.3 «Stability Data» («Дані про стабільність»).

5.1.1 Загальні принципи

Мета проведення випробувань стабільності — це одержання даних про зміну якості діючої речовини або лікарського препарату з часом під впливом різних факторів навколишнього середовища, таких як температура, вологість і світло, а також встановлення рекомендованих умов зберігання та періоду до проведення повторних випробувань для діючої речовини або терміну зберігання для лікарського препарату.

Вибір умов проведення випробувань, описаних у цьому підрозділі, ґрунтується на аналізі впливу кліматичних умов у трьох регіонах світу: Європі, Японії та США. Середня кінетична температура в будь-якому регіоні світу може бути розрахована на підставі кліматичних даних, і світ може бути поділений на чотири кліматичні зони І–IV (див. додаток Б). Положення підрозділу 5.1 застосовні при випробуваннях стабільності для реєстрації лікарських засобів у державах, розташованих у кліматичних зонах І і II (у тому числі в Україні»)*.

*В рамках ІСН інформація зі стабільності, отримана в будь-якому з трьох регіонів — ЄС, Японії та США — має бути взаємно визнана в двох інших регіонах, за умови, що вона відповідає вимогам відповідних настанов, амаркування продукції відповідає національним/регіональним вимогам.

5.1.2 Керівні вказівки

5.1.2.1 Діюча речовина (активний фармацевтичний інгредієнт)

5.1.2.1.1 Загальна інформація

Інформація про стабільність діючої речовини є невід’ємною частиною систематизованого підходу до оцінки стабільності.

5.1.2.1.2 Стресові випробування

Стресові випробування можуть допомогти ідентифікувати ймовірні продукти розкладу, що, в свою чергу, дозволяє визначити шляхи розкладу та стабільність, властиву молекулі, а також підтвердити придатність аналітичних методик, що використовуються для вивчення стабільності. Характер стресових випробувань залежатиме від конкретної діючої речовини та виду лікарської форми.

Стресові випробування, наскільки можливо, слід проводити на одній серії діючої речовини. Мають бути вивчені вплив на діючу речовину температур, що перевищують температури при прискорених випробуваннях (з підвищеннями по 10 °С, наприклад, 50 °С, 60 °С тощо), та вологості (наприклад, відносної вологості 75% або вище), а також, за необхідності, окислення та фотоліз. У ході випробувань слід також оцінити здатність діючої речовини до гідролізу в широкому інтервалі рН, якщо речовина перебуває у вигляді розчину або суспензії. Невід’ємною частиною стресових випробувань мають бути випробування світлостабільності. Стандартні умови випробувань світлостабільності описано в підрозділі 5.2.

Вивчення продуктів розкладу в стресових умовах корисне при визначенні шляхів розкладу, а також при розробці та валідації відповідних аналітичних методик. Однак окреме вивчення певних продуктів розкладу може не знадобитися, якщо показано, що ці продукти не утворюються в умовах прискорених або довгострокових випробувань.

Результати таких досліджень мають складати невід’ємну частину інформації, що надається компетентному уповноваженому органу.

5.1.2.1.3 Вибір серій

Необхідно надати інформацію про дослідження стабільності як мінімум для трьох вихідних серій діючої речовини. Серії мають бути щонайменше дослідно-промисловими; вони повинні бути виготовленими з використанням того шляху синтезу, а також способу виробництва й методик, що моделюють остаточний процес, який планується для промислового виробництва. Якість діючої речовини в цілому для серій, що зазнають випробувань на стабільність, має бути репрезентативною щодо якості речовини, яка вироблятиметься в промисловому масштабі.

Може бути наведена й інша додаткова інформація.

5.1.2.1.4 Система контейнер/закупорювальний елемент

Дослідження стабільності слід проводити стосовно діючої речовини, що упакована з використанням такої системи контейнер/закупорювальний елемент, яка ідентична чи моделює паковання, пропоноване для зберігання та дистрибуції.

5.1.2.1.5 Специфікація

Інформація про специфікацію, що являє собою перелік випробувань, посилань на аналітичні методики, а також пропонованих критеріїв прийнятності, наведена в настановах 42-3.2:2004 та ІСН Q6B*. Крім того, у настанові ІСН Q3A* обговорюється специфікація щодо продуктів розкладу діючої речовини.

Дослідження стабільності мають включати випробування таких характеристик діючої речовини, що чутливі до змін у процесі зберігання та, як передбачається, можуть впливати на якість, безпеку і/або ефективність. Залежно від конкретної ситуації випробування мають поширюватися на фізичні, хімічні та біологічні властивості. Необхідно застосовувати валідовані аналітичні методики, що дозволяють охарактеризувати стабільність. Необхідність проведення повторних випробувань і їхній обсяг залежатимуть від результатів валідаційних досліджень.

*Рекомендується користуватися зазначеними документами. Вони набудуть чинності в Україні з моменту їх прийняття в установленому порядку.

5.1.2.1.6 Частота випробувань

При довгострокових дослідженнях частота проведення випробувань має бути достатньою для визначення характеристик стабільності діючої речовини. Якщо пропонований період до проведення повторних випробувань діючої речовини становить 12 місяців і більше, випробування в умовах довгострокових досліджень, як правило, слід проводити кожні 3 місяці протягом першого року, кожні 6 місяців протягом другого року і потім щорічно протягом усього пропонованого періоду до проведення повторних випробувань.

При прискорених дослідженнях тривалістю 6 місяців рекомендується застосовувати не менше трьох точок контролю, включаючи контроль на початку та при завершенні досліджень (наприклад, 0, 3 та 6 місяців). Якщо передбачається (на підставі досвіду розробки), що результати прискорених випробувань можуть впритул наблизитися до критеріїв «значної зміни», необхідно провести розширені випробування, збільшивши кількість зразків у кінцевій точці контролю або включивши четверту точку контролю в план проведення досліджень.

Якщо через «значну зміну» при прискорених дослідженнях необхідні дослідження при проміжних умовах зберігання, рекомендується проводити випробування як мінімум у чотирьох точках контролю, включаючи контроль на початку та при завершенні досліджень (наприклад, 0, 3, 6 і 12 місяців), якщо тривалість дослідження становить 12 місяців.

5.1.2.1.7 Умови зберігання

Як правило, діючу речовину слід оцінювати при умовах зберігання (з відповідними припустимими відхиленнями), що дозволяють перевірити її термічну стабільність і, за необхідності, її чутливість до впливу вологи. Тривалість досліджень і умови зберігання слід вибирати таким чином, щоб вони відповідали періоду та умовам при зберіганні, постачанні та наступному застосуванні.

На момент подання заявки на реєстрацію довгострокові випробування мають бути проведені протягом не менше 12 місяців, принаймні, стосовно трьох вихідних серій; вони мають тривати й надалі протягом часу, достатнього для того, щоб охопити пропонований період до проведення повторних випробувань. Додаткові дані, зібрані протягом часу проведення експертизи реєстраційного досьє, мають бути подані до компетентного уповноваженого органу за його запитом. Дані, отримані при проведенні прискорених випробувань і, якщо необхідно, випробувань при проміжних умовах зберігання, можуть використовуватися для оцінки впливу короткочасних відхилень від умов зберігання, зазначених на етикетці; такі відхилення можуть виникнути, наприклад, при транспортуванні.

Умови зберігання діючих речовин при довгострокових, прискорених і, за необхідності, проміжних випробуваннях наведені в таблицях 5.1.1–5.1.3. Умови, описані в п. 5.1.2.1.7.1 «Загальний випадок», використовують, якщо до діючої речовини не застосовуються умови, описані нижче в пп. 5.1.2.1.7.2, 5.1.2.1.7.3, 5.1.2.1.7.4. За наявності відповідного обґрунтування можуть бути застосовані інші умови зберігання.

5.1.2.1.7.1 Загальний випадок

Таблиця 5.1.1

Якщо в умовах прискорених випробувань у будь-який момент часу протягом 6 міс досліджень спостерігається «значна зміна», то необхідно здійснити додаткові випробування при проміжних умовах зберігання, а також провести їх порівняльну оцінку щодо критеріїв «значної зміни». Дослідження при проміжних умовах зберігання має включати всі випробування, якщо не обґрунтовано інше. Первинна заявка на реєстрацію має містити дані досліджень при проміжних умовах зберігання, отримані як мінімум протягом 6 місяців (при загальній тривалості досліджень 12 місяців).

«Значна зміна» для діючої речовини означає зміну, при якій вона перестає відповідати специфікації.

5.1.2.1.7.2 Діюча речовина, призначена для зберігання в холодильнику

Таблиця 5.1.2

Дані, отримані для діючої речовини при її зберіганні в холодильнику, слід оцінювати відповідно до вказівок, наведених у п. 5.1.2.1.9 «Оцінка даних», за винятком випадків, докладно описаних нижче.

Якщо в умовах прискорених випробувань у проміжок часу з третього по шостий місяць зберігання спостерігається «значна зміна», пропонований період до проведення повторних випробувань має бути встановлений на підставі даних, отриманих у реальному часі при зберіганні в умовах довгострокових випробувань.

Якщо «значна зміна» спостерігається протягом перших 3 місяців зберігання в умовах прискорених випробувань, слід подати дані про вплив короткочасних відхилень від умов зберігання, зазначених на етикетці, наприклад, при транспортуванні чи обробці. Якщо доцільно, ці матеріали можуть супроводжуватися даними наступних випробувань для одиничної серії діючої речовини протягом періоду, меншого ніж 3 місяці, але при більшій, ніж звичайно, частоті проведення випробувань.

Вважається, що немає необхідності продовжувати прискорені випробування діючої речовини протягом 6 місяців, якщо протягом перших 3 місяців зберігання спостерігається «значна зміна».

5.1.2.1.7.3 Діюча речовина, призначена для зберігання в морозильній камері

Таблиця 5.1.3

Для діючих речовин, призначених для зберігання в морозильній камері, період до проведення повторних випробувань має ґрунтуватися на даних, отриманих у реальному часі при зберіганні в умовах довгострокових випробувань. Оскільки умови для прискорених випробувань діючих речовин, призначених для зберігання в морозильній камері, відсутні, слід провести випробування на одиничній серії при підвищеній температурі (наприклад, (5±3) °С або (25±2) °С) протягом підхожого відрізка часу, щоб вивчити вплив короткочасних відхилень від умов зберігання, зазначених на етикетці, наприклад, при транспортуванні чи обробці.

5.1.2.1.7.4 Діюча речовина, призначена для зберігання при температурі нижче –20 °С

Випробування діючих речовин, призначених для зберігання при температурі нижче –20 °С, слід проводити, обґрунтовуючи в кожному окремому випадку.

5.1.2.1.8 Зобов’язання продовжувати випробування стабільності

Якщо наявні на момент подання заявки на реєстрацію дані довгострокових випробувань стабільності для вихідних серій не охоплюють пропонованого періоду до проведення повторних випробувань, слід взяти зобов’язання продовжувати дослідження стабільності, щоб остаточно встановити тривалість періоду до проведення повторних випробувань.

Якщо реєстраційне досьє містить дані довгострокових випробувань стабільності для трьох промислових серій, що охоплюють період до проведення повторних випробувань, зобов’язання продовжувати випробування стабільності не потрібне. У протилежному випадку слід взяти одне з наступних зобов’язань:

1) якщо реєстраційне досьє містить дані довгострокових досліджень стабільності щонайменше для трьох промислових серій, необхідно взяти зобов’язання про продовження цих досліджень протягом пропонованого періоду до проведення повторних випробувань;

2) якщо реєстраційне досьє містить дані досліджень стабільності менше ніж для трьох промислових серій, слід взяти зобов’язання продовжувати ці дослідження протягом пропонованого періоду до проведення повторних випробувань і ввести в довгострокові дослідження стабільності додаткові промислові серії (щоб загальна кількість серій становила не менше трьох); ці серії необхідно досліджувати протягом пропонованого періоду до проведення повторних випробувань;

3) якщо реєстраційне досьє не містить даних про стабільність промислових серій, слід взяти зобов’язання провести довгострокові дослідження стабільності перших трьох промислових серій протягом пропонованого періоду до проведення повторних випробувань.

Протокол довгострокового дослідження стабільності, що додається при взятті зобов’язання про подальше випробування стабільності, має бути таким самим, як і для вихідних серій, якщо науково не обґрунтований інший підхід.

5.1.2.1.9 Оцінка даних

Мета досліджень стабільності полягає в тому, щоб установити період до проведення повторних випробувань, застосовний для всіх серій діючої речовини, що будуть вироблені при однакових умовах. Цей період установлюють на підставі випробувань як мінімум трьох серій діючої речовини та оцінки інформації про стабільність (що охоплює, залежно від необхідності, результати фізичних, хімічних, біологічних і мікробіологічних випробувань). Ступінь варіабельності окремих серій забезпечує впевненість у тому, що вироблені надалі промислові серії відповідатимуть специфікації протягом заданого періоду до проведення повторних випробувань.

Дані можуть свідчити про такий незначний розклад і таку невелику варіабельність, що вже при їх розгляді очевидно, що необхідний період до проведення повторних випробувань буде затверджений. У таких випадках, як правило, немає необхідності в проведенні формального статистичного аналізу; достатньо надати повне обґрунтування відсутності такого аналізу.

Якщо очікується зміна кількісної характеристики в часі, то прийнятний підхід, що полягає у визначенні часу, після закінчення якого усереднена крива розкладу (при довірчій імовірності 95%) перетинається з допустимою нижньою межею, встановленою у специфікації. Якщо аналіз показує, що варіабельність від серії до серії невелика, корисно об’єднати дані для однієї загальної оцінки; це може бути зроблено шляхом відповідної статистичної обробки нахилів ліній регресій і точок їх перетинання з віссю ординат для окремих серій (наприклад, значення р для рівня значущості відбракування, що перевищує 0,25). Якщо недоцільно поєднувати дані для кількох серій, то загальний період до проведення повторних випробувань залежатиме від мінімального часу, протягом якого, як передбачається, характеристики серії залишатимуться в рамках критеріїв прийнятності.

Характер будь-якого взаємозв’язку з розкладом речовин визначатиме необхідність перетворення даних для аналізу лінійної регресії. Як правило, взаємозв’язок може бути поданий у вигляді лінійної, квадратичної або кубічної функції на арифметичній або логарифмічній шкалі. Щоб перевірити придатність даних, отриманих щодо кожної серії та об’єднаних даних для серій (якщо доцільно) для побудови прямої чи кривої розкладу слід застосовувати статистичні методи.

За наявності відповідного обґрунтування може бути проведена обмежена екстраполяція отриманих у реальному часі даних за межі терміну спостереження, щоб збільшити період до проведення повторних випробувань на момент його затвердження. Таке обґрунтування має враховувати відомі дані про механізм розкладу, результати прискорених випробувань, придатність математичної моделі, розмір серії, наявність підтверджувальних даних зі стабільності тощо. Однак при такій екстраполяції передбачається, що й далі (за рамками даних, що спостерігаються) існуватиме такий же взаємозв’язок із розкладом.

При будь-якій оцінці слід враховувати не лише кількісне визначення діючої речовини, але й рівні вмісту продуктів розкладу, а також інші відповідні характеристики.

5.1.2.1.10 Вказівки/маркування

Вказівки в маркуванні щодо зберігання необхідно формулювати згідно з відповідними національними/регіональними вимогами. Ці вказівки повинні ґрунтуватися на оцінці стабільності діючої речовини. За необхідності мають бути зазначені спеціальні вимоги, зокрема, для діючих речовин, замороження яких не допускається. Неприйнятне використання таких термінів, як «умови навколишнього середовища» або «кімнатна температура».

Період до проведення повторних випробувань має бути визначений на підставі інформації про стабільність, а дата проведення повторних випробувань, за необхідності, має бути зазначена на етикетці контейнера.

5.1.2.2 Лікарський засіб

5.1.2.2.1 Загальна інформація

Розробка офіційної програми дослідження стабільності для лікарського засобу має ґрунтуватися на знанні поведінки та властивостей діючої речовини, а також на досвіді, набутому при клінічних дослідженнях лікарського препарату. У програмі випробувань мають бути зазначені можливі зміни при зберіганні лікарського засобу та надане логічне обґрунтування вибору характеристик, що підлягають випробуванням при офіційних дослідженнях стабільності.

5.1.2.2.2 Випробування світлостабільності

Випробування світлостабільності (якщо вони необхідні) мають бути проведені як мінімум для однієї вихідної серії лікарського засобу. Стандартні умови випробування світлостабільності наведені в підрозділі 5.2.

5.1.2.2.3 Вибір серій

Необхідно надати інформацію про дослідження стабільності як мінімум для трьох вихідних серій із таким же складом і в тій же лікарській формі, як і лікарський засіб, що планується для розміщення на ринку, а також у таких контейнерах із закупорювальними елементами, у яких лікарський засіб надійде на ринок. Технологічний процес, що застосовується при виготовленні цих серій, має моделювати процес, що планується для виробництва промислових серій; цей процес повинен забезпечувати одержання лікарського засобу такої ж якості (відповідаючого такій же специфікації), як і лікарський засіб, призначений для надходження на ринок. Дві з цих трьох серій мають бути як мінімум дослідно-промисловими; третя серія, за наявності відповідного обґрунтування, може бути меншою. Якщо можливо, серії лікарського засобу мають бути вироблені з використанням різних серій діючої речовини.

Дослідження стабільності мають бути проведені окремо для лікарських засобів із різною силою дії та з різним розміром паковання, за винятком тих випадків, коли застосовують брекетинг або побудову матриць.

Може бути надана й інша підтверджувальна інформація.

5.1.2.2.4 Система контейнер/закупорювальний елемент

Випробування стабільності необхідно проводити щодо лікарської форми в пакованні, призначеному для розміщення на ринку (включаючи, за необхідності, будь-яке вторинне паковання та етикетки для контейнерів). Будь-які випробування щодо лікарського засобу без первинного паковання або в пакованні з інших пакувальних матеріалів можуть складати корисну частину стресових випробувань лікарської форми або, відповідно, розглядатися як додаткова підтверджувальна інформація.

5.1.2.2.5 Специфікація

Інформація про специфікації, що є переліком випробувань, посилань на аналітичні методики та пропонованих критеріїв прийнятності (включаючи принцип різних критеріїв прийнятності на момент випуску та протягом терміну зберігання) надана в настановах 42-3.2-2004 та Q6B*. Крім того, у настанові Q3B* розглядається специфікація щодо продуктів розкладу лікарського засобу.

Дослідження стабільності мають включати випробування таких характеристик лікарського засобу, що зазнають змін при зберіганні та, можливо, можуть впливати на якість, безпеку і/або ефективність. Необхідно випробовувати (залежно від конкретної ситуації) фізичні, хімічні, біологічні та мікробіологічні властивості, визначати вміст консервантів (наприклад, антиоксидантів, антимікробних консервантів), а також перевіряти функціональні характеристики (наприклад, для системи доставки дози).

Аналітичні методики мають бути цілком валідовані; вони повинні дозволяти характеризувати стабільність. Необхідність проведення повторних випробувань та їх обсяг залежатимуть від результатів валідаційних досліджень.

Критерії прийнятності в специфікації, що застосовується протягом терміну зберігання, слід встановлювати на підставі всієї наявної інформації про стабільність. Допускаються прийнятні та обґрунтовані відхилення критеріїв прийнятності в специфікації, що застосовується протягом терміну зберігання, та у специфікації, що застосовується при випуску, які ґрунтуються на оцінці стабільності та змін, що спостерігаються при зберіганні. Будь-які розбіжності між критеріями прийнятності, що застосовуються при випуску і протягом терміну зберігання, щодо вмісту антимікробних консервантів мають супроводжуватися обґрунтованою кореляцією хімічного складу та ефективності консервантів, доведеною на етапі фармацевтичної розробки для остаточного складу лікарського засобу (за винятком концентрації консерванту), призначеного для розміщення на ринку. З метою перевірки необхідно провести випробування стабільності однієї вихідної серії лікарського засобу щодо ефективності антимікробних консервантів (на додаток до кількісного визначення консервантів) протягом пропонованого терміну зберігання; це дослідження необхідно проводити незалежно від того, чи існують розбіжності між критеріями прийнятності щодо вмісту консерванту, що застосовуються при випуску і протягом терміну зберігання.

*Рекомендується користуватися зазначеними документами. Вони набудуть чинності в Україні з моменту їх прийняття в установленому порядку.

5.1.2.2.6 Частота проведення випробувань

При довгострокових дослідженнях частота проведення випробувань має бути достатньою для встановлення параметрів стабільності лікарського засобу. Якщо пропонований термін зберігання лікарського засобу становить 12 місяців і більше, випробування при довгострокових дослідженнях, як правило, слід проводити кожні 3 місяці протягом першого року, кожні 6 місяців протягом другого року і потім щорічно протягом пропонованого терміну зберігання.

В умовах прискореного дослідження при його тривалості 6 місяців рекомендується проводити випробування не менше ніж у трьох точках контролю, включаючи контроль на початку та при завершенні досліджень (наприклад, 0, 3 і 6 місяців). Якщо передбачається (на підставі досвіду розробки), що результати прискорених випробувань можуть впритул наблизитися до критеріїв «значної зміни», необхідно провести розширені дослідження шляхом збільшення кількості зразків в останній точці контролю або включення четвертої точки контролю в план досліджень.

Якщо в результаті прискореного дослідження відбулася «значна зміна», внаслідок чого знадобилося проведення досліджень при проміжних умовах зберігання, то рекомендується проводити випробування як мінімум у чотирьох точках контролю, включаючи контроль на початку та при завершенні досліджень (наприклад, 0, 6, 9, 12 місяців) при тривалості дослідження 12 місяців.

При відповідному обґрунтуванні можуть бути застосовані скорочені плани досліджень (тобто, побудова матриць або брекетинг), коли частота проведення випробувань зменшена чи не проводяться випробування комбінацій певних критеріїв у повному обсязі.

5.1.2.2.7 Умови зберігання

Як правило, лікарський засіб слід оцінювати в умовах зберігання (з відповідними допустимими відхиленнями), що дозволяють перевірити його термічну стабільність і, за необхідності, чутливість до впливу вологи чи можливість втрати розчинника. Обрані умови досліджень мають відповідати умовам зберігання, постачання та наступного застосування; тривалість досліджень має бути достатньою, щоб охопити всі ці періоди.

За необхідності, як частина офіційних досліджень стабільності, мають бути проведені випробування стабільності лікарського засобу після його підготовки до застосування чи розведення. Вони необхідні, щоб одержати інформацію для маркування лікарського препарату щодо підготовки до застосування, умов зберігання та періоду використання після підготовки чи розведення. Такі випробування підготовленого до застосування чи розведеного лікарського препарату мають бути проведені на вихідних серіях у початковій і кінцевій точках пропонованого періоду його застосування. Якщо на момент подання заявки немає даних довгострокових випробувань, що охоплюють весь період терміну зберігання, мають бути подані дані на момент закінчення терміну 12 місяців або на останній момент часу, для якого є дані зі стабільності. Як правило, ці випробування немає необхідності повторювати на серіях, що досліджуються відповідно до зобов’язання про продовження випробувань стабільності.

На момент подання заявки на реєстрацію тривалість довгострокових випробувань як мінімум для трьох вихідних серій має складати не менше 12 місяців; випробування слід продовжувати протягом часу, достатнього для того, щоб охопити пропонований термін зберігання. Додаткові дані, зібрані протягом часу проведення експертизи реєстраційного досьє, мають бути надані уповноваженому органу за його запитом. Дані, отримані при проведенні прискорених випробувань і, якщо необхідно, при проміжних умовах зберігання, можуть використовуватися для оцінки впливу короткочасних відхилень від умов зберігання, зазначених на етикетці (такі відхилення можуть виникнути, наприклад, при транспортуванні).

Довгострокові, прискорені та, якщо необхідно, проміжні умови зберігання для лікарських засобів наведені у таблицях 5.1.4, 5.1.5, 5.1.7 та 5.1.8. Умови, описані в п. 5.1.2.2.7.1 «Загальний випадок», використовують, якщо до лікарського засобу не застосовуються умови, описані нижче в пп. 5.1.2.2.7.2, 5.1.2.2.7.3, 5.1.2.2.7.4, 5.1.2.2.7.5. За наявності відповідного обґрунтування можуть бути застосовані інші умови зберігання.

5.1.2.2.7.1 Загальний випадок

Таблиця 5.1.4

Якщо в умовах прискорених випробувань протягом 6 місяців зберігання спостерігається «значна зміна», то необхідно провести додаткове випробування при проміжних умовах зберігання та оцінити його результати порівняно з критеріями «значної зміни». В реєстраційне досьє для первинної заявки на реєстрацію необхідно включати дані досліджень, отримані як мінімум протягом 6 місяців при проміжних умовах зберігання (при загальній тривалості таких досліджень 12 місяців).

Як правило, «значна зміна» для лікарського засобу означає:

1) зміну кількісного вмісту на 5% порівняно з початковим; або невідповідність критеріям прийнятності за силою дії при використанні біологічних або імунологічних методик визначення;

2) збільшення вмісту будь-якого продукту розкладу понад критерій прийнятності;

3) невідповідність критеріям прийнятності щодо зовнішнього вигляду, фізичних властивостей і функціональних характеристик (наприклад, колір, поділ фаз, здатність до ресуспендування, спікливість, твердість, доставка дози при одному натискуванні клапана); однак в умовах прискорених випробувань можна припускати, що відбудуться деякі зміни фізичних властивостей (наприклад, розм’якшення супозиторіїв, розплавлення кремів);

крім того, залежно від лікарської форми:

4) невідповідність критеріям прийнятності щодо рН;

5) невідповідність критеріям прийнятності щодо розчинення для 12 одиниць дозованого лікарського засобу.

5.1.2.2.7.2 Лікарські засоби, упаковані в герметичні контейнери

Чутливість до впливу вологи чи можливість втрати розчинника не є проблемою для лікарських засобів, упакованих у герметичні контейнери, які забезпечують постійний бар’єр, що перешкоджає проникненню вологи чи втраті розчинника. Таким чином, дослідження стабільності для лікарських засобів, що зберігають в герметичних контейнерах, можуть бути проведені в будь-яких контрольованих умовах або в умовах вологості навколишнього середовища.

5.1.2.2.7.3 Лікарські засоби, упаковані в напівпроникні контейнери

Для лікарських засобів, що містять воду, упакованих у напівпроникні контейнери, на додаток до досліджень фізичної, хімічної, біологічної та мікробіологічної стабільності необхідно проводити оцінку можливої втрати води. Таку оцінку слід проводити в описаних нижче умовах із низькою відносною вологістю. Зрештою, необхідно довести, що лікарські засоби, які зберігаються в напівпроникних контейнерах, можуть витримувати умови низької відносної вологості. Можуть бути розроблені й інші порівнянні підходи для неводних лікарських засобів, що містять розчинники.

Таблиця 5.1.5

Якщо в умовах прискорених випробувань протягом 6 місяців зберігання спостерігається «значна зміна», не пов’язана з втратою води, слід провести додаткові випробування в проміжних умовах зберігання (описаних у п. 5.1.2.2.7.1 «Загальний випадок») з метою оцінки впливу температури 30 °С. Якщо в умовах прискорених випробувань «значна зміна» пов’язана винятково з втратою води, немає необхідності проводити випробування при проміжних умовах зберігання. Однак необхідно подати дані, які доводять, що в лікарському засобі не відбувається значної втрати води протягом пропонованого терміну зберігання при температурі 25 °С та відносній вологості 40%.

Для упакованого в напівпроникні контейнери лікарського засобу після зберігання протягом 3 місяців при температурі 40 °С та відносній вологості не більше 25% «значною зміною» вважається втрата води, що становить 5% від вихідного вмісту. Однак при відповідному обґрунтуванні для невеликих контейнерів (місткістю 1 мл або менше) або для однодозових лікарських засобів може бути прийнятною втрата води, що становить 5% або більше після зберігання протягом 3 місяців при температурі 40 °С та відносній вологості не більше 25%.

Альтернативою дослідженню при стандартній відносній вологості (в умовах, рекомендованих у таблиці 5.1.5) є проведення досліджень стабільності при більш високій відносній вологості та визначення за допомогою розрахунку втрати води при стандартній вологості. З цією метою експериментальним шляхом визначають коефіцієнт проникності для системи контейнер/закупорювальний елемент або, як показано в наведеному нижче прикладі, використовують розрахунковий коефіцієнт ступеня втрати води під час випробування при двох різних значеннях відносної вологості, але при одній і тій же температурі. Коефіцієнт проникності для системи контейнер/закупорювальний елемент може бути визначений експериментально з використанням умов «найгіршого випадку» для досліджуваного лікарського засобу (наприклад, у ряді лікарських засобів із різною концентрацією тієї самої діючої речовини для випробувань обирають лікарський препарат із найменшою концентрацією).

Приклад визначення втрати води

Для лікарського засобу з даною системою контейнер/закупорювальний елемент, із контейнером даного розміру та при даному об’ємі наповнення доцільне визначення втрати води при стандартній відносній вологості шляхом помноження ступеня втрати води (виміряного при альтернативній відносній вологості, але при такій же температурі) на коефіцієнт ступеня втрати води, що зазначений у таблиці 5.1.6. При цьому необхідно довести лінійність ступеня втрати води при альтернативній відносній вологості протягом періоду зберігання.

Наприклад, при даній температурі 40 °С розрахунковим ступенем втрати води в процесі зберігання при відносній вологості не більше 25% є ступінь втрати води, виміряний при відносній вологості 75%, помножений на 3,0 — відповідний коефіцієнт ступеня втрати води.

Можна застосовувати також обґрунтовані коефіцієнти ступеня втрати води в умовах вологості, що відрізняються від умов, наведених у таблиці 5.1.6.

Таблиця 5.1.6

5.1.2.2.7.4 Лікарські засоби, призначені для зберігання в холодильнику

Таблиця 5.1.7

Якщо лікарський засіб упакований у напівпроникний контейнер, необхідно надати відповідну інформацію з метою оцінки втрати води.

Дані, отримані для лікарського засобу при його зберіганні в холодильнику, слід оцінювати відповідно до вказівок, наведених у п. 5.1.2.2.9 «Оцінка даних», за винятком особливих випадків, описаних нижче.

Якщо в умовах прискорених випробувань у період з третього по шостий місяць зберігання спостерігається «значна зміна», пропонований термін зберігання має ґрунтуватися на даних, отриманих у реальному часі при зберіганні в умовах довгострокових випробувань.

Якщо «значна зміна» спостерігається протягом перших 3 місяців при зберіганні в умовах прискорених випробувань, слід подати матеріали вивчення впливу короткочасних відхилень від умов зберігання, зазначених на етикетці, наприклад, при транспортуванні та обігу. Такі матеріали, якщо доцільно, можуть супроводжуватися даними наступних випробувань одиничної серії лікарського засобу протягом періоду, що менше 3 місяців, але при більшій, ніж звичайно, частоті проведення випробувань. Якщо «значна зміна» спостерігається протягом перших 3 місяців зберігання, немає необхідності продовжувати прискорені випробування лікарського засобу протягом 6 місяців.

5.1.2.2.7.5 Лікарські засоби, призначені для зберігання в морозильній камері

Таблиця 5.1.8

Для лікарських засобів, призначених для зберігання в морозильній камері, термін зберігання має ґрунтуватися на даних, отриманих у реальному часі при зберіганні в умовах довгострокових випробувань. Оскільки відсутні умови для прискорених випробувань лікарських засобів, призначених для зберігання в морозильній камері, слід провести випробування одиничної серії при підвищеній температурі (наприклад, (5±3) °С або (25±2) °С) протягом підхожого періоду для того, щоб вивчити вплив короткочасних відхилень від пропонованих для розміщення на етикетці умов зберігання.

5.1.2.2.7.6 Лікарські засоби, призначені для зберігання при температурі нижче —20 °С

Випробування лікарських засобів, призначених для зберігання при температурі нижче –20 °С, слід проводити, обґрунтовуючи в кожному окремому випадку.

5.1.2.2.8 Зобов’язання продовжувати випробування стабільності

Якщо наявні на момент подання заявки на реєстрацію дані довгострокових випробувань стабільності для вихідних серій не охоплюють пропонованого терміну зберігання, слід взяти зобов’язання продовжувати дослідження стабільності, щоб точно встановити термін зберігання.

Якщо реєстраційне досьє містить дані довгострокових випробувань стабільності стосовно трьох промислових серій за період, що дорівнює пропонованому терміну зберігання, то немає необхідності брати зобов’язання проводити подальші випробування стабільності. У протилежному випадку необхідно взяти одне з наступних зобов’язань:

1. якщо реєстраційне досьє містить результати досліджень стабільності як мінімум для трьох промислових серій, необхідно взяти зобов’язання про продовження довгострокових досліджень протягом пропонованого терміну зберігання, а також про проведення прискорених досліджень протягом 6 місяців;
2. якщо реєстраційне досьє містить дані дослідження стабільності менше ніж для трьох виробничих серій, слід взяти зобов’язання продовжувати довгострокові дослідження протягом пропонованого терміну зберігання та прискорені випробування протягом 6 місяців, а також провести довгострокові дослідження протягом пропонованого терміну зберігання та прискорені випробування протягом 6 місяців додаткової кількості промислових серій (щоб загальна кількість серій була не менше трьох);
3. якщо реєстраційне досьє не містить даних про стабільність промислових серій, слід взяти зобов’язання провести довгострокові дослідження стабільності перших трьох промислових серій протягом пропонованого терміну зберігання; а також прискорені дослідження протягом 6 місяців.

Протокол, що використовується для довгострокових досліджень стабільності відповідно до даного зобов’язання, має бути таким же, як і для вихідних серій, якщо науково не обґрунтований інший підхід.

Якщо для вихідних серій унаслідок «значної зміни» при прискорених дослідженнях стабільності знадобилося проведення випробувань при проміжних умовах зберігання, то випробування стабільності серій, досліджуваних відповідно до прийнятого зобов’язання, можуть бути проведені або в проміжних, або в прискорених умовах зберігання. Однак якщо при прискорених дослідженнях стабільності серій, що зазнають випробувань відповідно до взятого зобов’язання, спостерігається «значна зміна», слід також провести дослідження при проміжних умовах зберігання.

5.1.2.2.9 Оцінка даних

Необхідно систематизовано підходити до подання й оцінки інформації про стабільність; ця інформація має включати (залежно від ситуації) результати фізичних, хімічних, біологічних і мікробіологічних випробувань, у тому числі специфічних характеристик лікарської форми (наприклад, швидкості розчинення лікарських форм для орального застосування).

Мета досліджень стабільності полягає в тому, щоб на підставі випробувань як мінімум трьох серій лікарського засобу встановити термін зберігання та сформулювати розміщувані на етикетці вказівки щодо зберігання, застосовні для всіх серій, які надалі будуть вироблені й упаковані при однакових умовах. Ступінь варіабельності окремих серій забезпечує впевненість у тому, що вироблені надалі промислові серії відповідатимуть специфікації протягом усього терміну зберігання.

Якщо дані таких випробувань свідчать про настільки незначний розклад та настільки низьку варіабельність, що вже при їх розгляді очевидно, що потрібний термін зберігання буде затверджений, то, як правило, немає необхідності в проведенні формального статистичного аналізу; достатньо подати повне обґрунтування відсутності такого аналізу.

Якщо очікується зниження кількісної характеристики в часі, то до аналізу даних прийнятний підхід, що полягає у визначенні часу, після закінчення якого усереднена крива розкладу (при довірчій імовірності 95%) перетинається з критерієм прийнятності, встановленим у специфікації. Якщо при аналізі встановлено, що варіабельність від серії до серії невелика, корисно поєднувати дані для однієї загальної оцінки; це може бути зроблено шляхом відповідної статистичної обробки нахилів ліній регресій і точок їх перетинання з віссю ординат для окремих серій (наприклад, значення р для рівня значущості відбракування, що перевищує 0,25). Якщо недоцільно поєднувати дані для декількох серій, то загальний термін зберігання залежатиме від мінімального часу, протягом якого передбачається, що характеристики серії залишатимуться в рамках критеріїв прийнятності.

Характер взаємозв’язку з розкладом визначатиме необхідність у перетворенні даних для аналізу лінійної регресії. Як правило, взаємозв’язок може бути представлений у вигляді лінійної, квадратичної або кубічної функції на арифметичній або логарифмічній шкалі. Щоб перевірити придатність даних, отриманих щодо кожної серії, та об’єднаних даних для серій (залежно від того, що доцільно) для побудови прямої чи кривої розкладу слід застосовувати статистичні методи.

За наявності відповідного обґрунтування може бути проведена обмежена екстраполяція отриманих у реальному часі даних за межі терміну спостереження для збільшення терміну зберігання на момент затвердження. Таке обґрунтування має враховувати відомі дані про механізм розкладу, результати прискорених випробувань, придатність математичної моделі, розмір серії, наявність підтверджувальних даних зі стабільності тощо. Однак при такій екстраполяції передбачається, що й далі (за рамками даних, які спостерігаються) буде мати місце той самий взаємозв’язок із розкладом.

При будь-якій оцінці слід враховувати не лише кількісне визначення, але й рівні вмісту продуктів розкладу, а також інші підхожі характеристики. За необхідності слід приділити увагу перевірці балансу мас, а також різних характеристик стабільності та розкладу.

5.1.2.2.10 Вказівки/маркування

Необхідно сформулювати вказівки для маркування щодо умов зберігання згідно з національними/регіональними вимогами. Ці вказівки повинні ґрунтуватися на оцінці стабільності лікарського засобу. За необхідності мають бути передбачені спеціальні вказівки, зокрема, для лікарських засобів, які не можна заморожувати. Неприйнятне використання таких термінів, як «умови навколишнього середовища» або «кімнатна температура».

Має існувати прямий зв’язок між вказівкою на етикетці та доведеною стабільністю лікарського засобу. На етикетці контейнера слід зазначати дату закінчення терміну придатності.

5.2 Випробування світлостабільності нових діючих речовин і лікарських засобів

5.2.1 Загальна інформація

5.2.1.1 Для доказу того, що вплив світла не призводить до неприпустимих змін, слід оцінити характеристики світлостабільності, властиві новим діючим речовинам і лікарським засобам. Як правило, випробування світлостабільності проводять на одній серії продукції, відібраній відповідно до вказівок у пп. 5.1.2.1.3 і 5.1.2.2.3 «Вибір серій». За деяких обставин такі дослідження слід повторювати, якщо були внесені певні зміни (наприклад, до складу, паковання). Необхідність повторення таких досліджень залежить від характеристик світлостабільності, визначених на момент першого подання заявки на реєстрацію, і від типу внесеної зміни.

У цьому підрозділі, у першу чергу, розглядається одержання інформації про світлостабільність діючих речовин та відповідних лікарських засобів, що необхідна для складання реєстраційних досьє. Положення підрозділу 5.2 не стосуються світлостабільності лікарських засобів в умовах їх застосування, а також таких заявок на реєстрацію, на які не поширюються положення підрозділу 5.1. Можуть бути використані альтернативні підходи за умови, що надане їх наукове обґрунтування.

Рекомендується застосовувати систематизований підхід до випробувань світлостабільності, що охоплює, за необхідності, такі дослідження:

а) випробування діючої речовини;

б) випробування лікарського засобу без первинного паковання;

в) випробування лікарського засобу в первинному пакованні (за необхідності);

г) випробування лікарського засобу в торговому пакованні (за необхідності).

Обсяг випробувань продукції необхідно встановити, оцінивши, чи спостерігається допустима зміна після закінчення випробування під впливом світла (див. рисунок 5.2.1). Допустима зміна — це зміна в межах, обґрунтованих заявником.

Офіційні вимоги щодо маркування діючих речовин і лікарських засобів, нестійких до впливу світла, встановлюють у відповідних нормативних документах.

5.2.1.2 Джерела світла

Для випробувань світлостабільності можуть використовуватись описані нижче джерела світла. Заявник повинен або підтримувати відповідний контроль температури для зведення до мінімуму впливу її локальних змін, або за тих самих умов навколишнього середовища паралельно проводити контрольні випробування в темряві, якщо не обґрунтовано інше. Для варіантів 1 і 2 виробник лікарського засобу чи заявник може покладатися на специфікацію спектрального розподілу, надану виробником джерела світла.

Варіант 1

Будь-яке джерело, призначене для вироблення світла, подібне до стандарту випромінювання D65/ID65, наприклад, флуоресцентна лампа штучного денного світла, що випромінює у видимому та ультрафіолетовому діапазонах, ксенонова чи галогенова лампи. D65 — це стандарт для зовнішнього денного освітлення, визнаний на міжнародному рівні, та визначений у стандарті ISO 10977. ID65 є еквівалентним стандартом для віддзеркаленого денного освітлення всередині приміщення. Джерело світла, значна частина випромінювання якого знаходиться в області менше 320 нм, може бути оснащене відповідним(и) фільтром(ами) для усунення цього випромінювання.

Варіант 2

При другому варіанті той самий зразок слід піддати впливу як лампи з холодною білою флуоресценцією, так і лампи з випромінюванням у близькій ультрафіолетовій області.

1) Лампа з холодною білою флуоресценцією для вироблення світла, подібна зазначеній у стандарті ISO 10977.

2) Лампа з випромінюванням у близькій ультрафіолетовій області зі спектральним розподілом від 320 до 400 нм із максимальним випромінюванням енергії в діапазоні довжини хвиль від 350 до 370 нм; значна частина ультрафіолетового випромінювання має бути в діапазоні від 320 до 360 нм і від 360 до 400 нм.

5.2.1.3 Методика

При підтверджувальних дослідженнях зразки піддають впливу світла за умови загальної світлової експозиції не менше 1,2 млн лк•ч і енергетичної експозиції в близькій ультрафіолетовій області не менше 200 Вт•ч/м² так, щоб можна було провести безпосереднє порівняння діючої речовини та лікарського засобу.

Зразки можуть піддаватися впливу світла з усіх боків при застосуванні валідованої хімічної актинометричної системи, що підтверджує одержання певного впливу світла, або протягом відповідного відрізка часу, якщо умови контролюють за допомогою каліброваних радіометрів/люксметрів. Приклад актинометричної методики наведений у п. 5.2.4 (див. також додаток В, [18]).

Якщо для оцінки внеску термоіндукованих змін до загальних змін, що спостерігаються, використовують захищені від світла контрольні зразки (наприклад, зразки, загорнуті в алюмінієву фольгу), то їх слід розміщувати поруч зі зразком, досліджуваним на світлостабільність.

5.2.2 Діюча речовина (активний фармацевтичний інгредієнт)

Випробування світлостабільності діючих речовин мають складатися з двох частин: досліджень при примусовому розкладі та підтверджувальних досліджень.

Метою випробувань при примусовому розкладі є оцінка загальної світлочутливості речовини для розробки методу і/або з’ясування шляху розкладу. Для валідації аналітичних методик, що застосовуються при цих випробуваннях, може бути використана сама діюча речовина і/або її прості розчини/суспензії. При проведенні таких досліджень зразки мають знаходитися в хімічно інертних і прозорих контейнерах. Для досліджень при примусовому розкладі можуть бути використані різні умови впливу світла залежно від світлочутливості конкретної діючої речовини та інтенсивності використовуваних джерел світла. З метою розробки та валідації методики доцільно обмежити час впливу світла і завершити дослідження, якщо спостерігається значний розклад. Для світлостійких речовин дослідження можуть бути завершені після одержання підхожого рівня впливу. Планування таких експериментів здійснюється за розсудом заявника, але кожен використовуваний рівень впливу має бути обґрунтований.

Рисунок 5.2.1 — Схема рішень при випробуваннях світлостабільності лікарських засобів.

В умовах примусового розкладу можуть виявлятися продукти розкладу, утворення яких малоймовірне в умовах підтверджувальних досліджень. Такі дані можуть використовуватися при розробці та валідації відповідних аналітичних методів. Якщо на практиці було доведено, що ці продукти розкладу не утворюються при підтверджувальних випробуваннях, то немає необхідності проводити їх подальше вивчення.

Потім мають бути проведені підтверджувальні дослідження для одержання інформації, необхідної для поводження з продукцією, її пакування та маркування (інформацію з планування таких досліджень див. у пп. 5.2.1.3 «Методика» та 5.2.2.1 «Надання зразків»).

Як правило, на етапі розробки випробувань зазнає лише одна серія діючої речовини, а потім характеристики світлостабільності мають бути підтверджені на одній серії, обраній відповідно до вимог підрозділу 5.1, якщо діюча речовина є явно стійкою чи нестійкою до впливу світла. Якщо результати підтверджувальних досліджень неоднозначні, то мають бути проведені випробування не менше ніж на двох додаткових серіях. Зразки мають бути обрані відповідно до вимог підрозділу 5.1.

5.2.2.1 Надання зразків

Слід гарантовано врахувати фізичні характеристики випробуваних зразків; потрібно вжити необхідних заходів, таких як охолодження і/або вміщення зразків у герметичні контейнери, щоб звести до мінімуму ефекти, зумовлені змінами фізичного стану, такими, як сублімація, випаровування чи плавлення. Мають бути обрані всі запобіжні заходи, щоб звести до мінімуму перешкоди, котрі заважають впливу світла на випробувані зразки. Слід врахувати й оцінити також можливі взаємодії між зразками та будь-яким матеріалом, що використовується для контейнерів або для загального захисту зразка, якщо вони стосуються проведених випробувань.

Пряма вимога у разі зразків твердих діючих речовин полягає в тому, що необхідно відібрати відповідну кількість зразка, вмістити у підхожу скляну або пластмасову чашку та (за необхідності) накрити підхожою прозорою кришкою. Тверді діючі речовини слід розподілити в контейнері шаром, товщина якого, як правило, не перевищує 3 мм. Діючі речовини, що є рідинами, слід випробовувати в хімічно нейтральних і прозорих контейнерах.

5.2.2.2 Аналіз зразків

Після закінчення впливу світла необхідно дослідити зразки на наявність будь-яких змін фізичних властивостей (наприклад, зовнішнього вигляду, прозорості або кольору розчину); слід також провести кількісне визначення та визначення вмісту продуктів розкладу за допомогою методу, відповідним чином валідованого відносно тих продуктів, що можуть утворитися при фотохімічному розкладі.

У разі зразків твердих діючих речовин відбір проб має забезпечувати використання в окремих випробуваннях репрезентативних порцій. Подібні міркування при відборі проб застосовують і до інших речовин, що можуть бути неоднорідними після впливу світла; для цього, наприклад, проводять гомогенізацію всього зразка. Аналіз зразків, що зазнали впливу світла, слід проводити одночасно з аналізом усіх захищених зразків, що були використані як засоби контролю, які знаходяться в темряві (якщо вони використовувалися при випробуванні).

5.2.2.3 Оцінка результатів

Дослідження при примусовому розкладі мають бути сплановані таким чином, щоб забезпечити необхідну інформацію для розробки та валідації методів випробувань, що застосовуються при підтверджувальних дослідженнях. Ці методи випробувань мають забезпечувати розподіл і виявлення продуктів фотолізу, що з’являються в ході підтверджувальних досліджень. Оцінюючи результати цих досліджень важливо усвідомлювати, що вони є частиною стресових випробувань і, отже, не призначені для встановлення якісних і кількісних меж змін.

Підтверджувальні дослідження мають визначати запобіжні заходи, потрібні при виробництві або виготовленні препарату, а також необхідність використання стійкого до впливу світла паковання. При оцінці результатів підтверджувальних досліджень щодо того, чи є зміна внаслідок впливу світла прийнятною, важливо враховувати результати інших офіційних досліджень стабільності, щоб гарантувати якість діючої речовини в обґрунтованих межах під час її використання (див. підрозділи 5.1 і 5.3–5.10 цієї настанови та настанови ІСН Q3A, Q3B і Q3C*).

*Рекомендується користуватися зазначенимими документами. Вони набудуть чинності в Україні з моменту їх прийняття в установленому порядку.

5.2.3 Лікарський засіб

Як правило, дослідження лікарських засобів слід проводити послідовно, починаючи з випробувань зразка, що цілком знаходиться під впливом світла, і переходячи (за необхідності) до випробувань лікарського препарату в первинному пакованні, а потім у торговому пакованні. Випробування повинні проводитися доти, доки не будуть отримані результати, які доводять, що лікарський засіб адекватно захищений від впливу світла. Лікарський засіб слід піддавати впливу світла за умов, описаних у п. 5.2.1.3.

Як правило, на етапі розробки випробувань зазнає лише одна серія лікарського засобу, а потім характеристики світлостабільності мають бути підтверджені ще на одній серії, обраній відповідно до вимог підрозділу 5.1, якщо лікарський препарат є явно стійким або нестійким до впливу світла. Якщо результати підтверджувальних досліджень неоднозначні, то мають бути проведені випробування не менше, ніж ще на двох додаткових серіях.

Якщо було показано, що первинне паковання, таке як алюмінієві туби чи банки, цілком непроникне для світла, випробування, як правило, слід проводити лише стосовно лікарського засобу, що знаходиться під прямим впливом світла.

Може бути доцільним випробування певних лікарських засобів, таких як інфузійні розчини, креми для застосування в дерматології тощо, для підтвердження їх світлостабільності при застосуванні. Обсяг такого випробування встановлюється за розсудом заявника; він має залежати від інструкцій для застосування та узгоджуватися з ними.

Використовувані аналітичні методики мають бути належним чином валідовані.

5.2.3.1 Надання зразків

Слід гарантовано врахувати фізичні характеристики випробуваних зразків; мають бути вжиті необхідні заходи, наприклад, охолодження і/або вміщення зразків у герметичні контейнери, щоб звести до мінімуму ефекти, зумовлені змінами фізичного стану, такими як сублімація, випаровування чи плавлення. Мають бути обрані всі запобіжні заходи, щоб звести до мінімуму перешкоди, що заважають опромінюванню випробуваних зразків. Слід також врахувати й оцінити можливі взаємодії між зразками та будь-яким матеріалом, що використовується для контейнерів або для загального захисту зразка, якщо вони стосуються проведених випробувань.

Якщо це можна практично здійснити, то зразки лікарського засобу без первинного паковання слід випробовувати в таких же умовах, як і зразки діючої речовини. Зразки слід розташовувати так, щоб забезпечити максимальну площу для впливу джерела світла. Наприклад, таблетки, капсули тощо мають бути розкладені одним шаром.

Якщо прямий вплив світла на лікарський засіб неприйнятний (наприклад, внаслідок окислювання лікарського препарату), зразок слід вмістити у відповідний захисний інертний прозорий контейнер (наприклад, кварцовий).

Якщо необхідно випробувати лікарський засіб в первинному або торговому пакованні, зразки слід розміщувати горизонтально чи в поперечному напрямку відносно джерела світла, щоб забезпечити рівномірний вплив світла на зразки. При випробуванні контейнерів великого об’єму (наприклад, паковань, що надалі підлягають розподілу) може знадобитися деяке коригування умов випробувань.

5.2.3.2 Аналіз зразків

Після закінчення впливу світла необхідно дослідити зразки на наявність будь-яких змін фізичних властивостей (наприклад, зовнішнього вигляду, прозорості або кольору розчину, розчинення/розпадання для таких лікарських форм як таблетки, капсули тощо); слід також провести кількісне визначення та визначення вмісту продуктів розкладу за допомогою методу, відповідним чином валідованого стосовно продуктів, що можуть утворитися при фотохімічному розкладі.

У разі зразків порошків відбір проб має забезпечувати використання в окремих випробуваннях репрезентативних порцій. У разі твердих лікарських форм для орального застосування випробування слід проводити для відповідної кількості зразків, наприклад, для 20 таблеток або капсул. Подібні міркування при відборі проб застосовують і до інших зразків, що можуть бути неоднорідними після впливу світла; для цього, наприклад, проводять гомогенізацію або розчинення всього зразка (наприклад, кремів, мазей, суспензій тощо). Аналіз зразків, що зазнали впливу світла, слід проводити одночасно з аналізом будь-яких захищених від світла зразків, які були використані як засоби контролю, що знаходяться в темряві (якщо вони використовувалися при випробуванні).

5.2.3.3 Оцінка результатів

Залежно від ступеня зміни може знадобитися спеціальне маркування чи паковання, що дозволяє послабити вплив світла. При оцінці результатів підтверджувальних досліджень відносно того, чи є зміна внаслідок впливу світла прийнятною, важливо враховувати результати інших офіційних досліджень стабільності, щоб гарантувати якість лікарського засобу згідно зі специфікацією протягом терміну зберігання (див. підрозділи 5.1 і 5.3–5.10 цієї настанови та настанови ІСН Q3A, Q3B і Q3C*).

*Рекомендується користуватися зазначеними документами. Вони набудуть чинності в Україні з моменту їх прийняття в установленому порядку.

5.2.4 Хінінова хімічна актинометрія

Нижче наведено докладний опис актинометричної методики для контролю впливу світла від флуоресцентної лампи, що генерує випромінювання в близькій ультрафіолетовій області. Для інших джерел світла/актинометричних систем може бути використаний аналогічний підхід, але кожна актинометрична система має бути відкалібрована для використовуваного джерела світла.

Готують масооб’ємним способом достатню кількість 2% водного розчину хініну моногідрохлориду дигідрату (якщо необхідно, розчиняють при нагріванні).

Варіант 1

10 мл розчину вміщують у безбарвну ампулу місткістю 20 мл, герметично закупорюють і використовують як зразок. Окремо вмішують 10 мл розчину в безбарвну ампулу місткістю 20 мл (див. рис. 5.2.2), герметично закупорюють, загортають в алюмінієву фольгу для повного захисту від світла й використовують як контрольний зразок. Зразок і контрольний зразок піддають впливу джерела світла протягом заданого часу (годин). Після припинення впливу джерела світла визначають оптичну густину зразка (А_τ) і контрольного зразка (А_о) за довжини хвилі 400 нм. Розраховують різницю показників оптичної густини (А):

А=А_τ — А_о.

Тривалість впливу світла має бути достатньою для забезпечення зміни оптичної густини не менше ніж на 0,9.

Рисунок 5.2.2 — Форма та розміри ампули.

Варіант 2

Розчином заповнюють кварцову кювету з товщиною шару 1 см і використовують як зразок. Окремо заповнюють кварцову кювету з товщиною шару 1 см, загортають в алюмінієву фольгу для повного захисту від світла та використовують як контрольний зразок. Зразок і контрольний зразок піддають впливу джерела світла протягом заданого часу (годин). Після припинення впливу джерела світла визначають оптичну густину зразка (А_τ) і контрольного зразка (А_о) за довжини хвилі 400 нм. Розраховують різницю показників оптичної густини (А):

А=А_τ — А_о.

Тривалість впливу світла має бути достатньою для забезпечення зміни оптичної густини не менше ніж на 0,5.

Можуть використовуватися альтернативні форми паковання за умови відповідної валідації. Допускається використання альтернативних валідованих хімічних актинометрів.

5.3 Випробування стабільності нових лікарських форм

Нова лікарська форма визначається як лікарський засіб, що є іншим видом фармацевтичної продукції, але містить ті самі діючі речовини, що й зареєстрований у встановленому порядку лікарський засіб, який знаходиться на ринку.

До таких видів фармацевтичної продукції відносять:

а) лікарські засоби з іншим шляхом введення (наприклад, оральний на відміну від парентерального);

б) лікарські засоби з тим же шляхом введення, але в іншій лікарській формі (наприклад, капсули на відміну від таблеток, розчин на відміну від суспензії);

в) лікарські засоби з новими особливими функціональними властивостями чи системою доставки (наприклад, таблетки з негайним вивільненням на відміну від таблеток із модифікованим вивільненням).

Протоколи дослідження стабільності нових лікарських форм у принципі мають складатися з урахуванням положень підрозділу 5.1. Однак на момент подання заявки на реєстрацію в певних обґрунтованих випадках допускається скорочений обсяг даних зі стабільності (наприклад, дані за 6 місяців прискорених і 6 місяців довгострокових досліджень, проведення яких триває).

5.4 Випробування стабільності існуючих діючих речовин і відповідних лікарських засобів

5.4.1 Загальна інформація

5.4.1.1 Мета

Положення цього підрозділу доповнюють положення підрозділу 5.1 і стосуються випробувань стабільності існуючих діючих речовин і лікарських засобів, що їх містять. У цьому підрозділі під терміном «існуюча діюча речовина» розуміють діючу речовину, що була дозволена до застосування в Україні в складі відповідного лікарського засобу, зареєстрованого в установленому порядку.

Положення підрозділу 5.4 поширюються на діючі речовини, отримані шляхом хімічного синтезу, і відповідні лікарські засоби, на рослинну сировину, на препарати з рослинної сировини, призначені для виробництва готових лікарських засобів, і на самі готові лікарські засоби з рослинної сировини. Положення цього підрозділу не поширюються на радіоактивні лікарські засоби, біологічні лікарські засоби, а також лікарські препарати, отримані за допомогою біотехнології.

У цьому підрозділі наводяться приклади основних даних зі стабільності для зазначених діючих речовин і лікарських засобів. У той же час передбачено достатню гнучкість, що дозволяє охопити безліч різних практичних ситуацій, зумовлених певними науковими поглядами та властивостями досліджуваних речовин. За наявності науково обґрунтованих причин можуть застосовуватися й інші підходи.

5.4.1.2 Сфера застосування

У підрозділі 5.4 розглядається інформація про стабільність існуючих діючих речовин і відповідних лікарських засобів, що має бути надана в реєстраційних досьє.

Щодо рослинної сировини, препаратів із рослинної сировини, призначених для виробництва готових лікарських засобів, і готових лікарських засобів із рослинної сировини додатково слід керуватися розділом зі стабільності документа «Note for Guidance on Quality of Herbal Medicinal Products»*.

*Рекомендується користуватися зазначеним документом. Він набуде чинності в Україні з моменту його прийняття в установленому порядку.

5.4.1.3 Загальні принципи

Мета випробувань стабільності — одержання даних про зміну з часом якості діючої речовини або лікарського засобу під впливом різних факторів навколишнього середовища, таких, як температура, вологість і світло, а також установлення періодичності проведення повторних випробувань діючої речовини або терміну зберігання лікарського засобу та рекомендованих умов зберігання.

Вибір умов випробувань, встановлених у цьому підрозділі, зумовлений положеннями підрозділу 5.1.

5.4.2 Керівні вказівки

5.4.2.1 Діюча речовина (активний фармацевтичний інгредієнт)

5.4.2.1.1 Загальна інформація

Інформація про стабільність діючої речовини є невід’ємною частиною систематизованого підходу до оцінки стабільності.

Для діючих речовин, не описаних в офіційних фармакопейних монографіях (монографіях ДФУ, Європейської Фармакопеї чи іншої відповідної фармакопеї), вимагаються дослідження стабільності.

Для діючих речовин, описаних в офіційних фармакопейних монографіях (монографіях ДФУ, Європейської Фармакопеї чи іншої відповідної фармакопеї), для яких зазначені продукти розкладу та встановлені відповідні межі їх вмісту, але не визначений період до проведення повторних випробувань, прийнятні два варіанти:

а) заявник має зазначити, що діюча речовина повинна відповідати фармакопейній монографії безпосередньо перед виробництвом лікарського засобу. У цьому випадку не вимагається проведення досліджень стабільності за умови, що доведено придатність фармакопейної монографії для діючої речовини конкретного постачальника*;

б) заявник має встановити період до проведення повторних випробувань на підставі результатів довгострокових досліджень стабільності.

Що стосується лікарських засобів із рослинної сировини, то діючі речовини, включаючи рослинну сировину та препарати з рослинної сировини, що використовують як вихідну сировину у виробничому процесі, перед використанням (наприклад, перед екстракцією) мають відповідати специфікації.

*Див. настанову «Note for Guidance on Summary of Requirements for Active Substances in Part II of the Dossier». Рекомендується користуватися зазначеним документом. Він набуде чинності в Україні з моменту його прийняття в установленому порядку.

5.4.2.1.2 Стресові випробування

Стресові випробування діючої речовини допомагають ідентифікувати можливі продукти розкладу, що у свою чергу, дозволяє встановити шляхи розкладу та властиву молекулі стабільність, а також валідувати застосовувані аналітичні методики щодо їх придатності для оцінки стабільності.

Для діючої речовини можна застосувати наступні підходи:

а) якщо діюча речовина описана в офіційній фармакопейній монографії (монографії ДФУ, Європейської Фармакопеї чи іншої відповідної фармакопеї) і цілком відповідає встановленим в ній критеріям прийнятності, не вимагається наводити дані про продукти розкладу, якщо вони перераховані у відповідних розділах цієї монографії;

б) якщо діючі речорини не описані в офіційних фармакопейних монографіях, існують два варіанти:

1. якщо є опубліковані в літературі дані, то можна їх надати як обґрунтування шляхів розкладу;
2. якщо такі дані в науковій літературі (включаючи офіційні фармакопеї) відсутні, необхідно провести стресові випробування. Результати цих досліджень складатимуть невід’ємну частину інформації, що подається компетентному уповноваженому органу.

Стресові випробування, за можливості, слід проводити на одній серії діючої речовини. Вони повинні включати дослідження впливу на діючу речовину температури при її послідовних підвищеннях на 10 °С вище температури прискорених випробувань (наприклад, 50 °С, 60 °С тощо) та вологості, якщо це доцільно (наприклад, відносної вологості 75% і вище), а також окислення та фотолізу. Якщо діюча речовина знаходиться у вигляді розчину або суспензії, у ході випробувань слід також визначити її здатність до гідролізу в широкому діапазоні рН. Невід’ємною частиною стресових випробувань мають бути випробування світлостабільності. Стандартні умови випробувань світлостабільності наведені в підрозділі 5.2.

Вивчення продуктів розкладу в стресових умовах є корисним для встановлення шляхів розкладу, а також для розробки і валідації відповідних аналітичних методик. Однак ці дослідження щодо певних продуктів розкладу можуть бути необов’язкові, якщо показано, що такі продукти розкладу не утворюються в умовах прискорених або довгострокових випробувань.

5.4.2.1.3 Вибір серій

Допустимі два варіанти:

а) необхідно надати інформацію про стабільність, що ґрунтується на результатах прискорених і довгострокових випробувань щонайменше двох промислових серій, виготовлених за допомогою такого ж способу виробництва (того ж шляху синтезу) і процедури, які описані у відповідній частині реєстраційного досьє. На момент подання заявки на реєстрацію тривалість довгострокових і прискорених випробувань має становити як мінімум 6 місяців;

або

б) необхідно надати інформацію про стабільність, що ґрунтується на результатах прискорених і довгострокових випробувань щонайменше трьох дослідно-промислових серій, виготовлених за допомогою такого ж способу виробництва (того ж шляху синтезу) і процедури, що описані у відповідній частині реєстраційного досьє. На момент подання заявки тривалість довгострокових і прискорених випробувань має становити як мінімум 6 місяців.

5.4.2.1.4 Система контейнер/закупорювальний елемент

Дослідження стабільності слід проводити з використанням діючої речовини, упакованої за допомогою системи контейнер/закупорювальний елемент, що ідентична пакованню, запропонованому для зберігання та дистрибуції, або моделює його.

5.4.2.1.5 Специфікація

Дослідження стабільності повинні охоплювати ті характеристики діючої речовини, що зазнають змін під час зберігання та можуть впливати на якість, безпеку і/або ефективність. За можливості, слід проводити випробування щодо фізичних, хімічних, біологічних та мікробіологічних властивостей. Необхідно застосовувати валідовані методики випробувань, що дозволяють характеризувати стабільність.

Критерії прийнятності — це числові межі, діапазони та інші критерії для конкретних випробувань. Вони повинні включати верхні межі вмісту окремих домішок і продуктів розкладу, а також межі їх сумарного вмісту, встановлені виходячи з міркувань безпеки і/або ефективності. Для діючих речовин, описаних в офіційних фармакопейних монографіях (монографіях ДФУ, Європейської Фармакопеї чи іншої відповідної фармакопеї), випробування слід проводити відповідно до монографії, або за допомогою методу, що валідований у порівнянні з фармакопейним методом. Слід навести обґрунтування того, що всі можливі домішки (домішки й продукти розкладу, що утворюються в ході процесу) достатньо контролюються.

Відносно специфікацій для рослинної сировини, препаратів із рослинної сировини та готових лікарських засобів, що містять їх, слід керуватися документом «Note for Guidance Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Herbal Drags, Herbal Drags Preparations and Herbal Medicinal Products»*.

*Рекомендується користуватися зазначеним документом. Він набуде чинності в Україні з моменту його прийняття в установленому порядку.

5.4.2.1.6 Частота випробувань

При довгострокових дослідженнях частота випробувань має бути достатньою для встановлення профілю стабільності діючої речовини. В умовах довгострокового дослідження частота випробувань, як правило, складає кожні 3 місяці протягом першого року, кожні 6 місяців протягом другого року, а потім щорічно протягом запропонованого періоду до проведення повторних випробувань.

При прискорених випробуваннях тривалістю 6 місяців для проведення випробувань рекомендується мінімум три точки контролю, включаючи контроль на початку та при завершенні досліджень (наприклад, 0, 3 і 6 місяців). Якщо в результаті прискорених випробувань очікується (на підставі досвіду розробки) «значна зміна», необхідно розширити обсяг випробувань за рахунок уведення додаткової кількості зразків у кінцевій точці контролю або введення в план дослідження четвертої точки контролю.

Якщо через «значну зміну» при прискорених випробуваннях виникла потреба провести випробування при проміжних умовах зберігання, то в ході таких досліджень тривалістю 12 місяців рекомендується як мінімум чотири точки контролю, включаючи контроль на початку та при завершенні досліджень (наприклад, 0, 6, 9 і 12 місяців).

Для серій рослинної сировини та препаратів із рослинної сировини, щодо яких заявник має дані зі стабільності за певний відрізок часу, при наявності обґрунтування частота випробувань може бути меншою.

5.4.2.1.7 Умови зберігання

Як правило, оцінку діючої речовини слід проводити в умовах зберігання (з відповідними допустимими відхиленнями), що дозволяють досліджувати її термічну стабільність і, за необхідності, чутливість до вологи. Обрані умови досліджень мають відповідати умовам зберігання, транспортування та подальшого застосування; тривалість досліджень має бути достатньою, щоб охопити всі ці періоди.

На момент подання заявки на реєстрацію тривалість довгострокових випробувань для варіантів (а) і (б) має становити як мінімум 6 місяців; випробування слід продовжувати протягом часу, достатнього для того, щоб охопити запропонований період до проведення повторних випробувань. Додаткові дані, зібрані під час проведення експертизи реєстраційного досьє, мають бути подані до уповноважених органів за їх запитом. Дані прискорених випробувань і, за необхідності, випробувань при проміжних умовах зберігання можуть бути використані для оцінки впливу короткочасних відхилень від умов зберігання, зазначених на етикетці (які можуть виникнути, наприклад, при транспортуванні).

Умови зберігання при довгострокових і прискорених випробуваннях, а також проміжні умови зберігання для діючих речовин докладно описані в таблицях 5.4.1–5.4.3. Умови, описані в п. 5.4.2.1.7.1 «Загальний випадок» використовують, якщо до діючої речовини не застосовуються умови, описані нижче в пп. 5.4.2.1.7.2, 5.4.2.1.7.3, 5.4.2.1.7.4. За наявності відповідного обґрунтування можуть бути застосовані інші умови зберігання.

5.4.2.1.7.1 Загальний випадок

Таблиця 5.4.1

¹Заявник самостійно вирішує, чи проводити довгострокові випробування при температурі (25±2) °С та відносній вологості (60±5)%, чи при температурі (30±2) °С та відносній вологості (65±5)%. В останньому випадку не вимагається надання ніяких додаткових даних зі стабільності при проміжних умовах зберігання.

²Для рослинної сировини та препаратів із рослинної сировини прискорені випробування та випробування при проміжних умовах можуть не проводитися, якщо це буде обґрунтоване заявником, і якщо в маркуванні чітко зазначено умови зберігання при температурі нижче 25 °С.

Якщо протягом 6 місяців при прискорених випробуваннях спостерігається «значна зміна», необхідно провести додаткові випробування при проміжних умовах зберігання та оцінити результати щодо критеріїв «значної зміни». Якщо не обґрунтовано інше, під час досліджень при проміжних умовах зберігання слід проводити всі випробування. Реєстраційне досьє, що подається вперше, має включати дані досліджень як мінімум протягом 6 місяців (при загальній тривалості досліджень при проміжних умовах зберігання 12 місяців).

«Значна зміна» для діючої речовини означає її невідповідність специфікації.

5.4.2.1.7.2 Діючі речовини, призначені для зберігання в холодильнику

Таблиця 5.4.2

Оцінку даних, отриманих при зберіганні діючої речовини у холодильнику, слід проводити відповідно до вказівок пункту 5.4.2.1.9 «Оцінка даних» цього підрозділу за винятком випадків, окремо обговорених нижче.

Якщо при прискорених випробуваннях у період з третього по шостий місяць спостерігається «значна зміна», пропонований період до проведення повторних випробувань має ґрунтуватися на даних довгострокових випробувань, отриманих у реальному часі.

Якщо при прискорених випробуваннях «значна зміна» спостерігається протягом перших 3 місяців, то слід всебічно дослідити вплив короткочасних відхилень від умов зберігання, зазначених на етикетці (які можуть виникнути, наприклад, при транспортуванні чи обробці). Це дослідження можна підтвердити (якщо це доцільно) додатковими випробуваннями однієї серії діючої речовини протягом 3 місяців, але з більшою частотою проведення випробувань, ніж звичайно. Вважається, що немає необхідності продовжувати прискорені випробування діючої речовини протягом 6 місяців, якщо протягом перших 3 місяців відбулася «значна зміна».

5.4.2.1.7.3 Діючі речовини, призначені для зберігання в морозильній камері

Таблиця 5.4.3

Для діючих речовин, що призначені для зберігання в морозильній камері, період до проведення повторних випробувань установлюють на підставі даних довгострокових випробувань, отриманих у реальному часі. Оскільки відсутні умови для проведення прискорених випробувань таких діючих речовин, необхідно провести дослідження щодо однієї серії при підвищеній температурі (наприклад, (5±3) °С або (25±2) °С) протягом відповідного відрізка часу, щоб врахувати вплив короткочасних відхилень від умов зберігання, зазначених на етикетці (наприклад, при транспортуванні діючих речовин або поводженні з ними).

5.4.2.1.7.4 Діючі речовини, призначені для зберігання при температурі нижче –20 °С

Випробування діючих речовин, призначених для зберігання при температурі нижче –20 °С, слід проводити, обґрунтовуючи в кожному окремому випадку.

5.4.2.1.8 Зобов’язання продовжувати випробування стабільності

Якщо отримані при довгострокових випробуваннях дані про стабільність для вихідних серій не охоплюють запропонований період до проведення повторних випробувань, то слід взяти зобов’язання продовжувати дослідження стабільності, щоб остаточно встановити період до проведення повторних випробувань.

Якщо матеріали заявки містять дані довгострокових випробувань стабільності як мінімум для трьох промислових серій, що охоплюють запропонований період до проведення повторних випробувань, то зобов’язання продовжувати дослідження стабільності не потрібне. У протилежному випадку заявникові необхідно взяти одне з наступних зобов’язань:

1) якщо реєстраційне досьє містить дані досліджень стабільності щонайменше для трьох промислових серій, то слід взяти зобов’язання продовжувати ці дослідження протягом усього пропонованого періоду до проведення повторних випробувань;

2) якщо реєстраційне досьє містить дані досліджень стабільності менше ніж для трьох промислових серій, то слід взяти зобов’язання продовжувати довгострокові дослідження протягом пропонованого періоду до проведення повторних випробувань і ввести в дослідження додаткові промислові серії (щоб загальна кількість серій становила не менше трьох);

3) якщо реєстраційне досьє не містить даних про стабільність щодо промислових серій, то слід взяти зобов’язання провести довгострокові випробування стабільності на перших трьох промислових серіях протягом запропонованого періоду до проведення повторних випробувань.

Протокол довгострокового дослідження стабільності, доданий при взятті зобов’язання про подальше випробування стабільності, має бути таким же, як і для вихідних серій, якщо науково не обґрунтований інший підхід.

5.4.2.1.9 Оцінка даних

Мета досліджень стабільності полягає в тому, щоб установити період до проведення повторних випробувань, застосовний для всіх серій діючої речовини, що надалі будуть вироблятися за однакових умов. Цей період установлюють на підставі випробувань як мінімум двох або трьох серій діючої речовини та оцінки інформації про стабільність (що включає, при необхідності, результати фізичних, хімічних, біологічних і мікробіологічних випробувань). Ступінь варіабельності окремих серій забезпечує впевненість у тому, що вироблені надалі промислові серії відповідатимуть специфікації протягом заданого періоду до проведення повторних випробувань.

Дані можуть свідчити про такий незначний розклад і таку невелику варіабельність, що вже при їх розгляді очевидно, що необхідний період до повторних випробувань буде затверджено. У таких випадках, як правило, немає необхідності у формальному статистичному аналізі; досить надати обґрунтування відсутності такого аналізу.

Якщо очікується зміна кількісної характеристики в часі, то прийнятний підхід, що полягає у визначенні часу, після закінчення якого усереднена крива розкладу (при довірчій імовірності 95%) перетинається з допустимою нижньою межею, встановленою в специфікації. Якщо аналіз показує, що варіабельність від серії до серії невелика, корисно поєднувати дані для однієї загальної оцінки. Це може бути зроблено шляхом відповідної статистичної обробки нахилів ліній регресій і точок їх перетинання з віссю ординат для окремих серій (наприклад, значення р для рівня значущості відбракування, що перевищує 0,25). Якщо недоцільно поєднувати дані для декількох серій, то загальний період до проведення повторних випробувань залежатиме від мінімального часу, протягом якого, як передбачається, характеристики серії залишатимуться в рамках критеріїв прийнятності.

Характер будь-якого взаємозв’язку з розкладом речовин визначатиме необхідність у перетворенні даних для аналізу лінійної регресії. Як правило, взаємозв’язок може бути представлений у вигляді лінійної, квадратичної або кубічної функції на арифметичній або логарифмічній шкалі. Щоб перевірити придатність даних, отриманих щодо кожної серії, і об’єднаних даних для серій (якщо доцільно) для побудови прямої чи кривої розкладу слід застосовувати статистичні методи.

За наявності відповідного обґрунтування може бути проведена обмежена екстраполяція даних, отриманих у реальному часі в умовах довгострокових випробувань, за межі терміну спостереження, щоб збільшити період до проведення повторних випробувань на момент його затвердження. Таке обґрунтування має враховувати відомості про механізм розкладу, результати прискорених випробувань, придатність математичної моделі, розмір серії, наявність підтверджувальних даних про стабільність тощо. Однак при такій екстраполяції передбачається, що й далі (за рамками даних, які спостерігаються) матиме місце такий самий взаємозв’язок із розкладом.

Примітка. Якщо отримані в реальному часі дані підтверджені результатами прискорених або проміжних випробувань стабільності, то може бути встановлений період до проведення повторних випробувань/термін зберігання, що перевищує тривалість досліджень у реальному часі. Як правило, шляхом екстраполяції допускається встановлювати період до проведення повторних випробувань/термін зберігання, що дорівнює подвійній тривалості досліджень у реальному часі. Однак не можна подовжувати період до проведення повторних випробувань/термін зберігання більш ніж на 12 місяців понад тривалість досліджень у реальному часі. При цьому слід враховувати зміни, що відбулися, варіабельність отриманих даних, пропоновані умови зберігання та обсяг проведеного статистичного аналізу. Різні ситуації з цього питання наведені на схемі рішень (див. рис. 5.4.1). Більш докладна інформація викладена у підрозділі 5.6 цієї настанови.

При будь-якій оцінці слід враховувати не лише кількісне визначення, але й рівні вмісту продуктів розкладу, а також інші підхожі характеристики.

5.4.2.1.10 Вказівки/маркування

При зазначенні умов зберігання (температура, світло, вологість) слід керуватися додатком А.

Неприйнятне використання таких термінів, як «умови навколишнього середовища» або «кімнатна температура».

5.4.2.2 Лікарський засіб

5.4.2.2.1 Загальна інформація

Розробка офіційної програми дослідження стабільності для готового лікарського засобу має ґрунтуватися на знанні поведінки та властивостей діючої речовини й лікарської форми.

5.4.2.2.2 Випробування світлостабільності

Випробування світлостабільності (якщо вони необхідні) мають бути проведені щонайменше для однієї вихідної серії готового лікарського засобу. Стандартні умови випробування світлостабільності наведені в підрозділі 5.2.

5.4.2.2.3 Вибір серій

На момент подання заявки на реєстрацію необхідно надати дані досліджень стабільності для серій із таким же складом і в тій же лікарській формі, як і планований для розміщення на ринку лікарський препарат, а також у таких контейнерах із закупорювальними елементами, у яких цей препарат надійде на ринок.

Допустимі два варіанти:

а) щодо традиційних лікарських форм (наприклад, тверді лікарські форми з негайним вивільненням, розчини) і діючих речовин, про які відомо, що вони стабільні*, допускається надання інформації про стабільність щонайменше для двох дослідно-промислових серій;

б) щодо критичних лікарських форм або діючих речовин, про які відомо, що вони нестабільні, необхідно надати інформацію про стабільність для трьох вихідних серій. Дві з трьох серій мають бути, щонайменше, дослідно-промисловими, третя серія може бути меншою.

Технологічний процес, що використовується для виготовлення вихідних серій, повинен моделювати процес виробництва промислових серій; він має забезпечувати одержання лікарського засобу, що має таку ж якість і відповідає такій же специфікації, як і призначений для розміщення на ринку лікарський препарат. Якщо можливо, серії готового лікарського засобу мають бути виготовлені з використанням різних серій діючої речовини.

Дослідження стабільності мають бути проведені окремо для лікарських засобів із різною силою дії та з різним розміром контейнера, за винятком тих випадків, коли застосовують брекетинг або побудову матриць.

Може бути надана й інша підтверджувальна інформація.

*Діюча речовина вважається стабільною, якщо вона відповідає специфікації, встановленій заявником, або офіційній (фармакопейній) специфікації при зберіганні протягом 2 років при температурі 25 °С та відносній вологості 60% або при альтернативних умовах — при температурі 30 °С та відносній вологості 65%, а також при зберіганні протягом 6 місяців при температурі 40 °С та відносній вологості 75%.

5.4.2.2.4 Система контейнер/закупорювальний елемент

Випробування стабільності необхідно проводити стосовно лікарської форми в пакованні, призначеному для розміщення на ринку (включаючи, за необхідності, будь-яке вторинне паковання та етикетки для контейнерів). Будь-які випробування щодо лікарського засобу без первинного паковання або такого, що знаходиться в пакованні з інших пакувальних матеріалів, можуть складати корисну частину стресових випробувань лікарської форми або, відповідно, розглядатися як додаткова підтверджувальна інформація.

5.4.2.2.5 Специфікація

Дослідження стабільності мають включати випробування таких характеристик готового лікарського засобу, що зазнають змін при зберіганні та, можливо, можуть впливати на якість, безпеку і/або ефективність. Необхідно випробовувати (залежно від конкретної ситуації) фізичні, хімічні, біологічні та мікробіологічні властивості, визначати вміст консервантів (наприклад, антиоксидантів, антимікробних консервантів), а також перевіряти функціональні характеристики (наприклад, для системи доставки дози). Аналітичні методики мають бути цілком валідовані; вони повинні дозволяти характеризувати стабільність. Необхідність проведення повторних випробувань та їх обсяг залежатимуть від результатів валідаційних досліджень.

Критерії прийнятності у специфікації, що застосовується протягом терміну зберігання, слід встановлювати на підставі всієї наявної інформації про стабільність. Допускаються прийнятні та обґрунтовані відхилення критеріїв прийнятності в специфікації, що застосовується протягом терміну зберігання, та у специфікації, що застосовується при випуску, засновані на оцінці стабільності та змін, що спостерігаються при зберіганні. Будь-які розбіжності між критеріями прийнятності в цих двох специфікаціях щодо вмісту антимікробних консервантів повинні супроводжуватися обґрунтованою кореляцією хімічного складу та ефективності цих консервантів, доведеною на етапі фармацевтичної розробки для остаточного складу (за винятком концентрації антимікробного консерванту) лікарського засобу, призначеного для розміщення на ринку. З метою перевірки необхідно провести випробування стабільності однієї вихідної серії лікарського засобу щодо ефективності антимікробних консервантів (на додаток до їх кількісного визначення) протягом пропонованого терміну зберігання незалежно від того, чи є розбіжності між критеріями прийнятності щодо вмісту антимікробного консерванту в специфікаціях, що застосовуються при випуску та протягом терміну зберігання.

5.4.2.2.6 Частота проведення випробувань

При довгострокових дослідженнях частота проведення випробувань має бути достатньою для встановлення параметрів стабільності лікарського засобу. При довгострокових дослідженнях, як правило, випробування слід проводити кожні 3 місяці протягом першого року, кожні 6 місяців протягом другого року і потім щорічно протягом пропонованого терміну зберігання.

При прискорених дослідженнях тривалістю 6 місяців рекомендується проводити випробування не менше ніж у трьох точках контролю, включаючи контроль на початку та при завершенні досліджень (наприклад, 0, 3 і 6 місяців). Якщо передбачається (на підставі досвіду розробки), що при прискорених випробуваннях результати можуть впритул наблизитися до критеріїв «значної зміни», необхідно провести розширені дослідження шляхом збільшення кількості зразків в останній точці контролю та включення четвертої точки контролю в план досліджень.

Якщо в результаті прискореного дослідження відбулася «значна зміна» і, як наслідок, знадобилося проведення досліджень при проміжних умовах зберігання, рекомендується проводити випробування як мінімум у чотирьох точках контролю, включаючи контроль на початку та при завершенні досліджень (наприклад, 0, 6, 9 і 12 місяців), при тривалості дослідження 12 місяців. При відповідному обґрунтуванні заявник може знизити частоту випробувань для лікарських засобів із рослинної сировини, якщо він має дані зі стабільності серій за певний час.

При відповідному обґрунтуванні можуть бути застосовані скорочені плани дослідження (тобто, побудова матриць або брекетинг), коли частота проведення випробувань зменшена або не проводяться випробування комбінацій певних критеріїв у повному обсязі.

5.4.2.2.7 Умови зберігання

Як правило, оцінку лікарського засобу слід проводити в умовах зберігання (з відповідними допустимими відхиленнями), що дозволяють досліджувати його термічну стабільність і, за необхідності, чутливість до вологи або можливість втрати розчинника. Обрані умови досліджень повинні відповідати умовам зберігання, транспортування та подальшого застосування; тривалість досліджень має бути достатньою, щоб охопити всі ці періоди.

За необхідності слід провести випробування стабільності лікарського засобу після його підготовки до застосування чи розведення, щоб одержати інформацію для маркування лікарського препарату щодо підготовки до застосування, умов зберігання та періоду використання після підготовки чи розведення. Такі випробування щодо підготовленого чи розведеного лікарського препарату мають бути проведені в початковий і кінцевий моменти пропонованого періоду його застосування; ці дослідження слід проводити на вихідних серіях як частину офіційних досліджень стабільності. Якщо на момент подання заявки на реєстрацію немає даних довгострокових випробувань, що охоплюють весь період терміну зберігання, мають бути подані дані на момент закінчення 6 місяців або на останній момент часу, для якого є дані про стабільність. Як правило, ці випробування немає необхідності повторювати на серіях, досліджуваних відповідно до зобов’язання про продовження випробувань стабільності.

На момент подання заявки на реєстрацію тривалість довгострокових випробувань має становити як мінімум 6 місяців для варіанта (а) або 12 місяців для варіанта (б); випробування слід продовжувати протягом часу, достатнього для того, щоб охопити запропонований термін зберігання. Додаткові дані, зібрані під час проведення експертизи реєстраційного досьє, мають бути подані до уповноваженого органу за його запитом. Дані прискорених випробувань і, за необхідності, випробувань при проміжних умовах зберігання можуть бути використані для оцінки впливу короткочасних відхилень від умов зберігання, зазначених на етикетці (такі відхилення можуть виникнути, наприклад, при транспортуванні).

Умови зберігання при довгострокових і прискорених випробуваннях, а також проміжні умови зберігання для лікарських засобів докладно описані в таблицях 5.4.4, 5.4.5, 5.4.7 та 5.4.8. Умови, описані в п. 5.4.2.2.7.1 «Загальний випадок» використовують, якщо до лікарського засобу не застосовуються умови, описані нижче в пп. 5.4.2.2.7.2, 5.4.2.2.7.3, 5.4.2.2.7.4, 5.4.2.2.7.5 і 5.4.2.2.7.6. За наявності відповідного обґрунтування можуть бути застосовані інші умови зберігання.

5.4.2.2.7.1 Загальний випадок

Таблиця 5.4.4

¹Заявник самостійно вирішує, чи проводити довгострокові випробування при температурі (25±2) °С і відносній вологості (60±5)%, або при температурі (30±2) °С і відносній вологості (65±5)%. В останньому випадку не вимагається надання ніяких додаткових даних зі стабільності при проміжних умовах зберігання.

Якщо протягом 6 місяців при прискорених випробуваннях спостерігається «значна зміна», необхідно провести додаткові випробування при проміжних умовах зберігання та оцінити результати щодо критеріїв «значної зміни». Реєстраційне досьє, що подається вперше, має включати дані досліджень як мінімум протягом 6 місяців (при загальній тривалості досліджень при проміжних умовах зберігання 12 місяців).

Як правило, «значна зміна» для лікарського засобу означає:

1. зміну кількісного вмісту на 5% порівняно з початковим; або невідповідність критеріям прийнятності за силою дії при використанні біологічних або імунологічних методик визначення;
2. збільшення вмісту будь-якого продукту розкладу понад критерій прийнятності;
3. невідповідність критеріям прийнятності щодо зовнішнього вигляду, фізичних властивостей і функціональних характеристик (наприклад, колір, поділ фаз, здатність до ресуспендування, спікливість, твердість, доставка дози при одному натисканні клапана); однак в умовах прискорених випробувань можна припускати, що відбудуться деякі зміни фізичних властивостей (наприклад, розм’якшення супозиторіїв, розплавлення кремів);

крім того, залежно від лікарської форми:

1. невідповідність критеріям прийнятності стосовно рН;
2. невідповідність критеріям прийнятності стосовно розчинення для 12 одиниць дозованого лікарсь кого засобу.

5.4.2.2.7.2 Лікарські засоби, упаковані в герметичні контейнери

Чутливість до впливу вологи або можливість втрати розчинника не є проблемою для лікарських засобів, упакованих у герметичні контейнери, що забезпечують постійний бар’єр, який перешкоджає проникненню вологи чи виходу розчинника. Таким чином, дослідження стабільності для лікарських засобів, що зберігають у герметичних контейнерах, можуть бути проведені в будь-яких контрольованих умовах або в умовах вологості навколишнього середовища.

5.4.2.2.7.3 Лікарські засоби, упаковані в напівпроникні контейнери

Для лікарських засобів, що містять воду, упакованих у напівпроникні контейнери, на додаток до досліджень фізичної, хімічної, біологічної та мікробіологічної стабільності необхідно проводити оцінку можливої втрати води. Таку оцінку слід проводити в описаних в таблиці 5.4.5 умовах із низькою відносною вологістю. Зрештою, необхідно довести, що лікарські засоби, які зберігаються в напівпроникних контейнерах, здатні витримувати умови низької відносної вологості. Можуть бути розроблені й інші порівнянні підходи для неводних лікарських засобів, що містять розчинники.

Таблиця 5.4.5

Якщо в умовах прискорених випробувань протягом 6 місяців зберігання спостерігається «значна зміна», не пов’язана з втратою води, слід провести додаткові випробування в проміжних умовах зберігання (в умовах, описаних у п. 5.4.2.2.7.1 «Загальний випадок») із метою оцінки впливу температури 30 °С. Якщо в умовах прискорених випробувань «значна зміна» пов’язана винятково із втратою води, немає необхідності проводити випробування при проміжних умовах зберігання. Однак необхідно подати дані, які доводять, що в лікарському засобі не відбувається значної втрати води протягом пропонованого терміну придатності при його зберіганні при температурі 25 °С та відносній вологості 40%.

Для упакованого в напівпроникні контейнери лікарського засобу після зберігання протягом 3 місяців при температурі 40 °С та відносній вологості не більше 25% «значною зміною» вважається втрата води, що складає 5% від початкового вмісту. Однак при відповідному обґрунтуванні для невеликих контейнерів (місткістю 1 мл або менше) або для однодозових лікарських препаратів може бути прийнятною втрата води, що складає 5% або більше після зберігання протягом 3 місяців при температурі 40 °С та відносній вологості не більше 25%.

Альтернативою дослідженню при стандартній відносній вологості (в умовах, рекомендованих у таблиці 5.4.5) є проведення досліджень стабільності при більш високій відносній вологості та визначення за допомогою розрахунків втрати води при стандартній вологості. Для цього експериментальним шляхом визначають коефіцієнт проникності для системи контейнер/закупорювальнй елемент або, як показано в наведеному нижче прикладі, використовують розрахунковий коефіцієнт ступеня втрати води під час випробування при двох різних значеннях відносної вологості, але при одній і тій же температурі. Коефіцієнт проникності для системи контейнер/закупорювальний елемент може бути визначений експериментально з використанням умов «найгіршого випадку» для досліджуваного лікарського засобу (наприклад, у ряді лікарських засобів із різною концентрацією тієї самої діючої речовини для випробувань обирають лікарський препарат із найменшою концентрацією).

Приклад визначення втрати води

Для лікарського засобу з даною системою контейнер/закупорювальний елемент, із контейнером даного розміру та при даному обсязі наповнення, доцільне визначення втрати води при стандартній відносній вологості шляхом помноження ступеня втрати води (виміряного при альтернативній відносній вологості, але при такій самій температурі) на коефіцієнт ступеня втрати води, що зазначений у таблиці 5.4.6. При цьому необхідно довести лінійність ступеня втрати води при альтернативній відносній вологості протягом періоду зберігання.

Таблиця 5.4.6

Наприклад, при даній температурі 40 °С розрахунковим ступенем втрати води в процесі зберігання при відносній вологості не більше 25% є ступінь втрати води, виміряний при відносній вологості 75%, помножений на 3,0 — відповідний коефіцієнт ступеня втрати води.

Можна використовувати також обґрунтовані коефіцієнти ступеня втрати води в умовах вологості, що відрізняються від наведених у таблиці.

5.4.2.2.7.4 Лікарські засоби, призначені для зберігання в холодильнику

Таблиця 5.4.7

Якщо лікарський засіб упакований у напівпроникний контейнер, необхідно надати відповідну інформацію з метою оцінки втрати води.

Дані, отримані для лікарського засобу при його зберіганні в холодильнику, слід оцінювати відповідно до вказівок, наведених у п. 5.4.2.2.9 «Оцінка даних», за винятком описаних нижче особливих випадків.

Якщо при прискорених випробуваннях у період з третього по шостий місяць зберігання спостерігається «значна зміна», пропонований термін зберігання має ґрунтуватися на даних, отриманих у реальному часі при зберіганні в умовах довгострокових випробувань.

Якщо «значна зміна» спостерігається протягом перших 3 місяців при прискорених випробуваннях, слід подати матеріали про вплив короткочасних відхилень від умов зберігання, зазначених на етикетці, наприклад, при транспортуванні та обігу. Такі матеріали, якщо доцільно, можуть супроводжуватися даними наступних випробувань одиничної серії лікарського засобу протягом періоду менш ніж 3 місяці, але при більшій, ніж звичайно, частоті проведення випробувань. Якщо «значна зміна» спостерігається протягом перших 3 місяців зберігання, немає необхідності продовжувати прискорені випробування лікарського засобу протягом б місяців.

5.4.2.2.7.5 Лікарські засоби, призначені для зберігання в морозильній камері

Таблиця 5.4.8

Для лікарських засобів, призначених для зберігання в морозильній камері, термін зберігання має ґрунтуватися на даних, отриманих у реальному часі при зберіганні в умовах довгострокових випробувань. Оскільки відсутні умови прискорених випробувань для лікарських засобів, призначених для зберігання в морозильній камері, слід провести випробування на одиничній серії при підвищеній температурі (наприклад, (5±3) °С або (25±2) °С) протягом підхожого періоду часу; це необхідно, щоб вивчити вплив короткочасних відхилень від умов зберігання, пропонованих для розміщення на етикетці.

5.4.2.2.7.6 Лікарські засоби, призначені для зберігання при температурі нижче –20 °С

Випробування лікарських засобів, призначених для зберігання при температурі нижче –20 °С, слід проводити, обґрунтовуючи в кожному окремому випадку.

5.4.2.2.8 Зобов’язання продовжувати випробування стабільності

Якщо наявні на момент подання заявки на реєстрацію дані довгострокових випробувань стабільності для вихідних серій не охоплюють пропонованого терміну зберігання, слід взяти зобов’язання продовжувати дослідження стабільності, щоб точно встановити термін зберігання.

Якщо реєстраційне досьє включає дані довгострокових випробувань стабільності щодо трьох промислових серій за період, що дорівнює пропонованому терміну зберігання, немає необхідності брати зобов’язання проводити подальші випробування стабільності. У протилежному випадку необхідно взяти одне з таких зобов’язань:

1) якщо в реєстраційному досьє є дані досліджень стабільності як мінімум для трьох промислових серій, необхідно взяти зобов’язання про продовження довгострокових досліджень протягом пропонованого терміну зберігання, а також про проведення прискорених досліджень протягом 6 місяців;

2) якщо в реєстраційному досьє є дані дослідження стабільності менше ніж для трьох промислових серій, слід взяти зобов’язання продовжувати довгострокові дослідження протягом пропонованого терміну зберігання та прискорені випробування протягом 6 місяців, а також зобов’язання провести довгострокові дослідження протягом пропонованого терміну зберігання та прискорені випробування протягом 6 місяців додаткової кількості промислових серій (щоб загальна кількість серій була не менше трьох);

3) якщо в реєстраційному досьє немає даних про стабільність промислових серій, слід взяти зобов’язання провести довгострокові дослідження стабільності перших трьох промислових серій протягом пропонованого терміну зберігання, а також прискорені дослідження протягом 6 місяців.

Протокол, що використовується для довгострокових досліджень стабільності відповідно до даного зобов’язання, має бути таким же, як і для вихідних серій, якщо науково не обґрунтований інший підхід.

Якщо для вихідних серій унаслідок «значної зміни» при прискорених дослідженнях стабільності знадобилося проведення випробувань при проміжних умовах зберігання, то випробування стабільності серій, досліджуваних відповідно до взятого зобов’язання, можуть бути проведені або в проміжних, або в прискорених умовах зберігання. Однак якщо при прискорених дослідженнях стабільності серій, що зазнають випробувань відповідно до взятого зобов’язання, спостерігається «значна зміна», слід також провести дослідження при проміжних умовах зберігання.

5.4.2.2.9 Оцінка даних

Необхідно застосовувати систематизований підхід до надання й оцінки інформації про стабільність; ця інформація повинна включати (залежно від ситуації) результати фізичних, хімічних, біологічних і мікробіологічних випробувань, у тому числі специфічних характеристик лікарської форми (наприклад, швидкості розчинення твердих лікарських форм для орального застосування).

Мета досліджень стабільності полягає в тому, щоб на підставі випробувань як мінімум двох або трьох серій лікарського засобу встановити термін зберігання та сформулювати розмішувані на етикетці вказівки зі зберігання, застосовні для всіх серій, що будуть у подальшому вироблені та упаковані при однакових умовах. Ступінь варіабельності окремих серій забезпечує впевненість у тому, що вироблені в подальшому промислові серії відповідатимуть специфікації протягом усього терміну зберігання.

Якщо дані таких випробувань свідчать про настільки незначний розклад та настільки низьку варіабельність, що вже при їх розгляді очевидно, що необхідний термін зберігання буде затверджено, то, як правило, немає необхідності в проведенні формального статистичного аналізу; достатньо надати повне обґрунтування відсутності такого аналізу.

Якщо очікується зниження кількісної характеристики в часі, то до аналізу даних прийнятний підхід, що полягає у визначенні часу, після закінчення якого усереднена крива розкладу (при довірчій імовірності 95%) перетинається з критерієм прийнятності, встановленим у специфікації. Якщо аналіз показує, що варіабельність від серії до серії невелика, корисно поєднувати дані для однієї загальної оцінки; це може бути зроблено шляхом відповідної статистичної обробки нахилів ліній регресій і точок їх перетинання з віссю ординат для окремих серій (наприклад, значення р для рівня значущості відбракування, що перевищує 0,25). Якщо недоцільно поєднувати дані для кількох серій, то єдиний термін зберігання залежатиме від мінімального часу, протягом якого передбачається, що характеристики серії залишатимуться в рамках критеріїв прийнятності.

Характер взаємозв’язку з розкладом визначатиме необхідність у перетворенні даних для аналізу лінійної регресії. Як правило, взаємозв’язок може бути представлений у вигляді лінійної, квадратичної або кубічної функції на арифметичній або логарифмічній шкалі. Щоб перевірити придатність даних, отриманих щодо кожної серії, та об’єднаних даних для серій (залежно від того, що доцільно) для побудови прямої чи кривої розкладу слід застосовувати статистичні методи.

За наявності відповідного обґрунтування може бути проведена обмежена екстраполяція отриманих у реальному часі даних за межі терміну спостереження для збільшення терміну зберігання на момент затвердження. Таке обґрунтування має враховувати відомі дані про механізм розкладу, результати прискорених випробувань, придатність математичної моделі, розмір серії, наявність підтверджувальних даних зі стабільності тощо. Однак при такій екстраполяції передбачається, що й далі (за рамками даних, що спостерігаються) матиме місце той самий взаємозв’язок із розкладом.

Примітка. Якщо отримані в реальному часі дані підтверджені результатами прискорених або проміжних випробувань стабільності, то може бути встановлений період до проведення повторних випробувань/термін зберігання, що перевищує тривалість досліджень у реальному часі. Як правило, шляхом екстраполяції допускається встановлювати період до проведення повторних випробувань/термін зберігання, що дорівнює подвійній тривалості досліджень у реальному часі. Однак не можна подовжувати період до проведення повторних випробувань/термін зберігання більш ніж на 12 місяців понад тривалість досліджень у реальному часі. При цьому слід враховувати зміни, що відбулися, варіабельність отриманих даних, пропоновані умови зберігання та обсяг проведеного статистичного аналізу. Різні ситуації з цього питання наведені на схемі рішень (див. рис. 5.4.1). Більш докладна інформація викладена у підрозділі 5.6 цієї настанови.

При будь-якій оцінці слід враховувати не лише кількісне визначення, але й рівні вмісту продуктів розкладу, а також інші підхожі характеристики. За необхідності слід приділити увагу перевірці балансу мас, а також різних характеристик стабільності та розкладу.

5.4.2.2.10 Вказівки/маркування

При зазначенні умов зберігання (температура, світло, вологість) слід керуватися додатком А.

Неприйнятне використання таких термінів, як «умови навколишнього середовища» або «кімнатна температура».

5.5 Плани випробувань стабільності діючих речовин і лікарських засобів: брекетинг і побудова матриць

5.5.1 Загальні відомості

У цьому підрозділі містяться рекомендації із застосування брекетингу та побудови матриць для досліджень стабільності, що проводяться відповідно до принципів, викладених у підрозділі 5.1.

У підрозділі 5.1 зазначено, що за наявності обґрунтування для випробувань стабільності нових діючих речовин і лікарських засобів можна застосовувати побудову матриць і брекетинг, але додаткових вказівок щодо цього питання не надано.

Цей підрозділ є настановою зі складання планів досліджень стабільності, що включають брекетинг і побудову матриць. У ньому визначені спеціальні принципи щодо випадків, коли можна застосовувати брекетинг або побудову матриць. Вибіркові приклади планів носять ілюстративний характер і не повинні розглядатися як єдино можливі чи найбільш підхожі для всіх випадків.

5.5.2 Керівні вказівки

5.5.2.1 Загальні принципи

План повних досліджень передбачає випробування зразків за кожним із передбачених показників у кожній точці контролю. План скорочених досліджень передбачає випробування зразків за кожним із передбачених показників не в кожній точці контролю. План скорочених досліджень може бути підхожою альтернативою плану повних досліджень, якщо використовується багатофакторне планування. Будь-який план скорочених досліджень має дозволяти адекватно прогнозувати період до проведення повторних випробувань або термін зберігання. Перед обґрунтуванням плану скорочених досліджень необхідно оцінити та підтвердити певні припущення. Слід врахувати потенційний ризик — установити менший період до проведення повторних випробувань або термін зберігання, ніж вони могли б бути встановлені при проведенні повних досліджень, внаслідок меншої кількості зібраних даних.

Під час випробувань за планом скорочених досліджень може розглядатися можливість переходу до плану повних досліджень або до плану менш скорочених досліджень, якщо наведене відповідне обґрунтування та дотримані принципи складання планів повних і скорочених досліджень. Однак при застосуванні статистичного аналізу слід унести належні корективи, щоб врахувати збільшення розміру вибірки в результаті такого переходу. Як тільки відбувається зміна плану досліджень стабільності, у точках контролю, що залишилися, необхідно проводити випробування за планом повних або менш скорочених досліджень.

5.5.2.2 Застосовність планів скорочених досліджень

Плани скорочених досліджень можуть застосовуватися при офіційних дослідженнях стабільності більшості типів лікарських засобів, хоча й для деяких складних систем доставки лікарського засобу з великою кількістю потенційних взаємодій «ліки — пристрій доставки» має бути подане додаткове обґрунтування. При дослідженнях діючих речовин побудова матриць має обмежену користь, а брекетинг взагалі незастосовний.

Рисунок 5.4.1 — Схема рішень при оцінці даних для встановлення періоду до повторних випробувань або терміну зберігання діючих речовин чи лікарських засобів (за винятком лікарських препаратів, призначених для зберігання в морозильній камері), де: Y — запропонований період до проведення повторних випробувань або термін зберігання; X — тривалість довгострокових випробувань, для яких є дані.