Глава 2. Особливості фармакогенетики лікарських засобів, що застосовуються в кардіології

Повернутися до секції 6

О.П. Вікторов

 

ВВЕДЕННЯ

Генетичний поліморфізм транспортерів органічних аніонів і побічні реакції

Генетичний поліморфізм молекул-мішеней і небажані ефекти

Вплив лікарських засобів на інтервал Q–T

Генетичний поліморфізм β2-брадикінінових рецепторів і небажані ефекти

Генетичний поліморфізм іонних каналів і небажані ефекти

ЛІТЕРАТУРА

 

ВВЕДЕННЯ

Різноманітність хімічних сполук, що надходять в організм із навколишнього середовища, стимулювало еволюційний розвиток ферментативних систем метаболізму і детоксикації, зокрема, біологічна доцільність їх розвитку полягає в резистентності та адаптації до змін зовнішнього середовища, у збільшенні тривалості життя, захисту від тератогенних, канцерогенних впливів та індукованих ксенобіотиками хвороб (Яковлева О.А. і співавт., 2000). Результативність систем життєзабезпечення визначається поєднанням двох груп факторів — генетичних і факторів середовища, вони і зумовлюють певні рівні активності ферментативних систем детоксикації. Прогресуюче погіршення екологічної ситуації призводить до розбалансування взаємодії «генотип — середовище» і розвитку клінічних проявів хвороби навіть у гетерозиготних носіїв мутантних алелей, особливо при розповсюджених мультифакторіальних спадкових хворобах. Ці ж закономірності відображаються і на результативності фармакотерапії — як окремого варіанта взаємодії організму і лікарського походження ксенобіотиків.

Розвиток фармакогенетики стимулювали дослідження популяційних особливостей, що визначають профіль лікарської відповіді. Останнє стало найважливішим елементом фармакогенетики, хоча існуючі індивідуальні відмінності асоціюються не тільки з особливостями генетичної схильності етнічних груп населення. Починаючи з середини 70-х років у рамках ВООЗ група відомих вчених (серед них лауреати Нобелівської премії Д. Бове, С. Бергстром і А. Карлссон) розробляла програму з вивчення ефектів лікарських засобів практично у всіх регіонах світу і визначила подібні дослідження як популяційні. Вивчалися і певні нейробіологічні параметри на популяційному рівні.

Аналіз даних про географічний розкид генів і тестування 120 алелей 42 популяцій дозволили сконструювати 9 популяційних кластерів. Найбільші розходження виявлені між африканською та іншими популяціями. Істотні розходження відзначені між популяціями Південно- і Північно-Східної Азії і меншою мірою — між жителями Північно-Східної Азії і Європи. Більшість китайців населяють Північно-Східну Азію, у той час як японці і корейці представляють популяції Південно-Східної Азії, тому реакція японців і корейців на лікарські засоби характеризується певною подібністю. Думають, що великий обсяг інформації про розходження фармакологічної відповіді у представників європейської та азіатської популяцій порівняно з розходженнями між цими етнічними групами та африканцями зумовлений економічними (обмеженість дослідницьких можливостей) і культуральними факторами.

Інтер- та інтраіндивідуальна варіабельність ферментів біотрансформації лікарських засобів визначає розходження у фармакокінетиці і фармакодинаміці, зумовлюючи:

  • надмірний терапевтичний ефект — при низькій їх активності (у повільних фенотипів);
  • підвищену терапевтичну токсичність у результаті відсутності трансформації (у повільних фенотипів);
  • знижений ефект — при високій активності (у швидких фенотипів);
  • поява токсичності від метаболічних продуктів, що утворюються на різних, які відрізняються від головного, шляхах метаболізму (Blardi P., 1997).

Незважаючи на велику інформацію останніх років, достовірних методів прогнозування індивідуальної переносимості препарату в лікарській практиці ще немає, хоча визначення фенотипу активності ферменту дозволяє прогнозувати декілька відповідей на лікарські засоби, що застосовуються:

  • токсичність лікарського засобу зумовлюється його вихідним, нативним складом при елімінації винятково шляхом дезактивації поліморфним ензимом; ніяких додаткових шляхів («стежок») метаболізму не існує; таким варіантом токсичності може бути накопичення продуктів метаболізму у повільних фенотипів, наприклад ізоніазидні невропатії, індукована пестицидами хвороба Паркінсона;
  • при поліморфних шляхах метаболізму можливе зміщення на альтернативний, додатковий шлях з утворенням реактивної проміжної ланки токсичності; вони також виникають у повільних фенотипів із розвитком факторів ризику токсичності, наприклад ізоніазидна гепатотоксичність;
  • токсичність провокується реактивним метаболітом, що генерується при дії поліморфного ензиму, тоді швидкі метаболізатори, порівняно з повільними, мають більш високий ризик розвитку інтоксикації або хімічного канцерогенезу (Eichelbaum M. et al., 1992; Kato R., 1995).

Фенотипові відмінності активності ферментів відображають їх молекулярну генетичну варіабельність, що дозволяє, використовуючи генетичні методи аналізу, класифікувати індивідуальні зразки в популяціях на гомозиготні дефіцити — зі зниженою активністю ферментів, тобто повільні метаболізатори; гомозиготні варіанти підвищеної активності — швидкі метаболізатори та гетерозиготні групи індивідів (Brokmuller J., Roots I., 1994).

Таким чином, не викликає сумнівів те, що особливості фармакокінетики процесів лікарських речовин мають особливості, зумовлені генетичною індивідуальністю пацієнтів, їх віком, біологічними ритмами, а також супутніми захворюваннями (Астахова А.В., Лепахин В.К., 2004; Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г., 2005; Вартанян Ф.Г., 2006; Пальцев М.А. и соавт., 2004; 2005; Викторов А.П. и соавт., 2007).

Усі етапи фармакокінетики лікарських засобів, такі як всмоктування, розподіл, метаболізм (біотрансформація) перебувають під контролем відповідних генів (табл. 2.1).

У зв̓язку з цим поліморфізм різних генів може впливати на зазначені фармакокінетичні процеси, що ведуть до розвитку побічних реакцій. Як свідчать результати досліджень, проведених за останнє десятиріччя, найбільше клінічне значення має поліморфізм генів, що контролюють синтез і діяльність ферментів метаболізму лікарських засобів, а також транспортних білків — переносників лікарських засобів, що беруть участь у їх всмоктуванні, розподілі та виділенні (Кукес В.Г., 2006).

Таблиця 2.1
Поширеність генотипів «повільних» метаболізаторів по окремим ферментам біотрансформації у різних етнічних групах

Фермент метаболізму Приклади лікарських засобів — субстратів ферментів метаболізму Етнічна група Частота, %
CYP 2D6 Блокатори β- адренорецепторів, антидепресанти, антипсихотичні засоби, анксіолітики Біле населення США 6
Афроамериканці 2
Корінне населення Північної Америки 14
Араби 1
Китайці 0,7–1
Європейці 5–10
Словаки 4
Японці 0
Ганійці 0,7–1
Нігерійці 0,8–1
Єгиптяни 1,4
Гренландці 3,2
Жителі Гонконгу 20
CYP 2C9 Варфарин, фенітоїн, пероральні гіпоглікемічні засоби (похідні сульфонілсечовини) Біле населення США 0,06
Афроамериканці 0,05
Китайці

Європейці

0,26

1–3

Генетичний поліморфізм характерний як для генів, що кодують ферменти I фази (ізоферменти цитохрому Р450, дигідропіримідин дегідрогеназа, бутирилхолінестераза, параоксоназа), так і II фази метаболізму (N-ацетилтрансфераза, тіопурин S-метилтрансфераза, епоксид гідролаза). Носійство різних алельних варіантів може призводити до синтезу ферментів зі зміненою активністю, що в свою чергу може бути причиною сповільнення швидкості біотрансформації («повільні» метаболізатори), підвищення концентрації лікарських засобів у плазмі крові та розвитку побічних реакцій.

Так, як приклад слід привести серйозні наслідки біотрансформації гідралазину (ГЗ), вазодилататора, що широко застосовується при АГ, у II фазі визначаються утворенням ацетильованого гідралазину (ац-ГЗ), що спонтанно циклізується у стабільний продукт 3- метил-S- триазоло- [3,4-альфа]- фталазин (Яковлева О.А. и соавт., 2000). До його специфічних побічних реакцій належить індукований вовчакоподібний (гідралазиновий) синдром. У повільних ацетиляторів більш вірогідний розвиток цієї інтоксикації, ніж у швидких. На моделі бактеріальних культур з різною активністю N-ацетилтрансферази (NAT) підтверджений дозозалежний від ГЗ мутагенез: характер мутації був пов̓язаний з G: C до T: A-трансверсії, що зросла до 54% при індукуванні препаратом, порівняно з 25% спонтанних мимовільних мутацій при C: A-трансверсіях нуклеотидів. Навіть субтоксичні дози ГЗ (0,32–1 мм) викликають дозозалежну ДНК-фрагментацію і стимуляцію репаративного синтезу в культурі гепатоцитів у крис і донорів; попереднє введення індометацину з метою пригнічення синтезу простагландинів знижувало вираженість цих ефектів на 13–50% при незміненій активності NAT; застосування препарату в більш низьких дозах — 0,1–0,3 мм вірогідно (в 2,1–2,8 раза) підвищувало частоту мутацій у культурі клітин V79 від 6-тіогуаніну, і навіть одноразова доза 80 мг/кг маси тіла викликала кластогенний ефект у печінці у крис, але не в кістковому мозку. Більш тривалий прийом (протягом 14 днів) ГЗ у дозі 46 мг/кг також збільшував тяжкість ініційованих канцерогеном диетилнітрозаміном порушень з боку печінки. Вплив ГЗ у 25 пацієнтів з АГ проявлявся утворенням у 82% випадків анти-Z-ДНК-антитіл, які були відсутні у пацієнтів такого ж віку в контрольній групі, що припускає можливий механізм формування аутоантитіл при вовчаку, зумовленому ГЗ, і що підтверджено на моделі бактеріальних плазмід, у яких ГЗ змінював конформацію ДНК. Агресивність ГЗ та його залежність від NAT не обмежується тільки цим ферментом, ГЗ здатний модифікувати й інші детоксикаційні групи ферментів: шляхом сумісного застосування методів імуноблотингу та моніторування концентрацій ферментів у печінці та нирках виявлено підвищення до 159% експресії глутатіон-S-трансферази-альфа та білка СYР 2E1 (Яковлева О.А. и соавт., 2000).

Дані про залежність дії лікарських засобів в організмі від рівня активності NAT стосуються й інших груп препаратів. Фармакокінетична оцінка концентрацій прокаїнаміду і його ацетильованого метаболіту у добровольців відповідала бімодальному розподілу на підставі фенотипу NAT: рівень препарату в сироватці крові був вищим у повільних ацетиляторів, а його ацетильована концентрація — нижчою, у швидких фенотипів відзначена зворотна залежність. У рандомізованому перехресному дослідженні, проведеному в Детройті, у добровольців зі швидким фенотипом NAT-концентрації ацетильованого прокаїнаміду аналізували за допомогою імунофлюоресцентного методу і рідинної хроматографії для оцінки його впливу на кінетику ПАБК: за 5 днів введення ПАБК не впливала на кліренс, AUC, екскрецію з сечею і об’єм розподілу препарату, але ПАБК пригнічувала його ацетилування і кліренс у нирках, отже, їх поєднання не може оптимізувати безпеку застосування прокаїнаміду у пацієнтів. На моделях сальмонельозу з різною експресією ферменту NAT доведено прямий зв̓язок біоактивації протипухлинного антрацикліну обома ферментами — NAT1 і NAT2: утворення токсичного метаболіту підвищує його генотоксичність і мутагенез, високо корелюючи з активністю NAT2. З огляду на швидке накопичення токсичного активного ацетильованого метаболіту амонафіду у швидких ацетиляторів, необхідно знижувати дозу препарату до 250 мг у швидких і до 375 мг — у повільних ацетиляторів. У 13 дітей з 20 віком 2–12 міс, яких лікували ко-тримоксазолом у дозі 100 мг/кг/добу виникали шкірний висип (в 4 випадках), агранулоцитоз з анемією (5) і ураження печінки (4), але при оцінці сечової екскреції ацетильованого ізоніазиду не виявлена залежність від фенотипу, віку, статі дітей, проте ризик розвитку цих побічних ефектів був значно вищим при мутагенних алелях гена NAT2.

Таким чином, поширеність генотипів «повільних» метаболізаторів значно відрізняється в різних етнічних групах (табл. 2.2). Саме це лежить в основі добре відомого феномену різної частоти побічних реакцій деяких лікарських засобів у представників різних рас, національностей і народностей.

Таблиця 2.2
Поширеність генотипів «повільних» метаболізаторів по окремим ферментам біотрансформації в Росії та у російського населення Естонії

Ферменти метаболізму Приклади лікарських засобів – субстратів ферментів метаболізму Популяція (етнічна група), n Частота, %
CYP 2D6 Блокатори β-адренорецепторів, антидепресанти, антипсихотичні засоби, анксіолітики Росіяни, Воронеж (290) 5,9
Росіяни, Естонія (218) 7,8
Росіяни, Західний Сибір 7
Ненці, Західний Сибір 3
Росіяни, Москва (150) 4,2
CYP 2C9 Варфарин, фенітоїн, пероральні гіпоглікемічні засоби (похідні сульфонілсечовини) Росіяни, Воронеж (290) 5

Генетичний поліморфізм транспортерів органічних аніонів і побічні реакції

На сьогодні відома роль транспортерів органічних аніонів — ОАТ (organic anion-transporting polypeptides) у фармакокінетиці ряду лікарських засобів, що широко застосовуються: антибактеріальних, противірусних, гіполіпідемічних, а також діуретиків. ОАТ являють собою поліпептиди, відповідальні за мембранний транспорт ендогенних речовин і ксенобіотиків з різними хімічними властивостями. ОАТ знаходяться у печінці та нирках, що визначає їх важливе значення для виділення лікарських засобів.

У зв̓язку з виявленням генетичного поліморфізму генів ОАТ активно проводили дослідження з вивчення їх впливу на функціональну активність відповідного транспортера. Так, у роботі, виконаній за участю 120 здорових добровольців, виявлено, що поліморфізм гена ОАТ3 (транспортери органічних аніонів ниркових канальців) відзначають рідко (<1%). Ген ОАТР-С (кодуючий поліпептид С, що транспортує органічні аніони) має всього 17 алельних варіантів, деякі з яких широко розповсюджені. Причому, їх розповсюдженість залежить від етнічної приналежності індивідуумів. Так, алель ОАТР-С*5 виявляють у 14% білих американців і цей алель практично відсутній у японців. Виявлений поліморфізм гена АОТ3 вірогідно не впливав на фармакокінетику правастатину. У той же час носійство деяких алельних варіантів гена АОТР-С значною мірою змінювало фармакокінетику деяких лікарських засобів — субстратів цього транспортера. Так, у гетерозигот за ОАТР-С*15 відзначали достовірне зниження печінкового кліренсу правастатину та збільшення AUC порівняно з особами, що не несуть цього алеля. Але найбільш виражені зміни фармакокінетики правастатину виявлені у гомозигот за ОАТР-С*15. Ці дані дозволяють припустити, що пацієнтам гетерозиготам або гомозиготам за алелем ОАТР-С*15 потрібно призначення правастатину в більш низьких дозах, при застосуванні яких швидше за все препарат буде ефективний. При застосуванні правастатину в стандартних дозах ризик розвитку небажаних побічних реакцій у таких пацієнтів буде вищим порівняно з особами, що не несуть алель ОАТР-С*15.

 

Генетичний поліморфізм молекул-мішеней і небажані ефекти

Причиною зміни фармакодинаміки лікарських засобів можуть бути мутації генів білків, що є мішенями для лікарських засобів (рецептори, ферменти, іонні канали та ін.).

 

Вплив лікарських засобів на інтервал Q–T

Один із небажаних впливів лікарських речовин на серцево-судинну систему проявляється в подовженні інтервалу Q–T на ЕКГ. Подібні зміни супроводжуються підвищеним ризиком аритмії, що пов̓язано з порушенням фази реполяризації міокарда. Відповідно до рекомендацій Європейського агентства з оцінки лікарських засобів (ЕМЕА), виділяють наступні величини інтервалів Q–T:

  • нормальна — <430 мс у чоловіків, <450 мс у жінок;
  • погранична — 430–450 мс у чоловіків, 450–470 мс у жінок;
  • подовжена — >450 мс у чоловіків, >470 мс у жінок.

Подовження інтервалу Q–T на 30–60 мс у відповідь на прийом лікарської речовини повинне викликати настороженість лікаря. Подовження інтервалу Q–T більш ніж на 60 мс або за абсолютною величиною >500 мс варто розглядати як абсолютний ризик розвитку загрожуючої життю аритмії torsades de pointes (поліморфна форма шлуночкової тахікардії за типом «пірует»).

Слід зазначити, що лікарські речовини можуть і безпосередньо, і опосередковано впливати на величину інтервалу Q–T, викликаючи ті або інші порушення в організмі. Розвитку подовження інтервалу Q–T сприяють:

  • порушення електролітного обміну: гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія;
  • внутрішньосерцеві порушення: синдром слабкості синусного вузла, AV-блокада;
  • порушення білкового обміну: голодування.

Для визначення впливу лікарських речовин на інтервал Q–T дослідження слід проводити у той період часу, коли концентрація препарату в плазмі крові максимальна. Так, після внутрішньовенного введення еритроміцину синдром подовженого Q–T нівелюється вже через 5 хв після закінчення інфузії.

Подовження інтервалу Q–T є специфічним ефектом для антиаритмічних препаратів класів Ia і III. Частота розвитку torsades de pointes при їх застосуванні досягає 3–15%. При цьому раптову смерть відзначають приблизно у 31% пацієнтів, які перенесли torsades de pointes.

Наприкінці 1980-х років описані випадки розвитку torsades de pointes при передозуванні антигістамінними препаратами (терфенадином та астемізолом) у пацієнтів із захворюваннями печінки або у тих, що одночасно застосовували інгібітори цитохрому P450 (ізоформа CYP 3A4): еритроміцин, кларитроміцин, кетоконазол, ітраконазол, хінідин та ін.

Подовження інтервалу Q–T на сьогодні прийнято розглядати як властивість усіх препаратів групи фторхінолонів. Проте в клінічній практиці ця здатність у різних препаратів неоднакова. Найбільш значиме подовження інтервалу Q–T викликають спарфлоксацин і грепафлоксацин. Навпаки, ципрофлоксацин практично не впливає на величину інтервалу.

До інших антибактеріальних засобів, здатних подовжувати інтервал Q–T, належать макролідні антибіотики.

 

Генетичний поліморфізм β2-брадикінінових рецепторів і небажані ефекти

Сухий кашель є специфічним небажаним ефектом інгібіторів АПФ, що виникають у 10% пацієнтів. Сухий кашель, як припускають, пов̓язаний із накопиченням брадикініну в слизовій оболонці трахеї та великих бронхів, що в свою чергу сприяє активації прозапальних пептидів (субстанція Р, фосфоліпаза С або А2, простагландинів, нейропептида Y), а також вивільненням гістаміну. Цей небажаний ефект розвивається частіше у жінок і зникає через кілька днів (максимум 4 тиж) після відміни лікарського засобу. Через β2-брадикінінові рецептори реалізується більшість запальних ефектів брадикініну і, в тому числі сухий кашель, індукований інгібіторами АПФ. β2-Брадикінінові рецептори належать до рецепторів, сполучених з G-білками, що складаються з 7 трансмембранних доменів. Є дані про 4 поліморфізми гена β2-брадикінінових рецепторів: 3 структурних і 1 — у промоторній області. Генетичний поліморфізм у промоторній області — 58 Т/С може впливати на частоту виникнення сухого кашлю при застосуванні інгібіторів АПФ. Встановлено, що частота СС-генотипу С-алелі вища у пацієнтів з АГ (СС 18%, ТС 57%, ТТ 25% — у нормотензивних, 28%, 59%,13% — відповідно у гіпертоніків). У той же час генотип ТТ і Т-алель виявляли вірогідно частіше у пацієнтів, у яких з’явився сухий кашель при застосуванні інгібіторів АПФ (СС 3%, ТС 60%, ТТ 37% — у пацієнтів з кашлем, СС 33%, ТС 57%, ТТ 10% — у пацієнтів без кашлю). Частота Т-алелі у пацієнтів із кашлем — 67%, у пацієнтів без кашлю — 38% (ця тенденція була більш виражена у жінок, ніж у чоловіків — 74% проти 37% і 56% проти 41% відповідно) (Mukae S. et al., 2000). I/D поліморфізм АПФ, поліморфізм хімази, а також структурні поліморфізми β2-брадикінінових рецепторів не впливають на частоту виникнення сухого кашлю при застосуванні інгібіторів АПФ.

 

Генетичний поліморфізм іонних каналів і небажані ефекти

Ідіопатичний синдром подовженого інтервалу Q–T (LQTS) являє собою моногенне спадкове захворювання, що характеризується наявністю подовженого інтервалу Q–T на ЕКГ і випадками раптової смерті в зв’язку з розвитком поліморфної шлуночкової тахікардії («пірует»). Залежно від наявності або відсутності глухоти і типу спадкування на сьогодні розрізняють дві спадкові форми синдрому подовженого інтервалу Q–T: синдром Романо — Уорда і Джервелла — Ланге — Нільсена (Jervell and Lange-Nielsen syndrome — JLNS). Синдром Романо — Уорда не супроводжується порушенням слуху і характеризується аутосомно-домінантним типом наслідування. Для синдрому Джервелла — Ланге — Нільсена характерні наявність двосторонньої нейросенсорної глухоти і аутосомно-рецесивний тип наслідування. Розповсюдженість синдрому Романо — Уорда становить 1:10 000–1:5000. Синдром Джервелла — Ланге — Нільсена відзначають вкрай рідко і точних даних його розповсюдженості в літературі нами не виявлено. Причиною синдрому подовженого інтервалу Q–T є носійство мутацій генів калієвих каналів або інших білків, що регулюють трансмембранні потоки іонів калію і натрію (Geelen J.L. et al., 1998).

Лікарські речовини, зазначені в табл. 2.3, здатні подовжувати Q–T-інтервал і таким чином підвищувати ризик виникнення небезпечних для життя аритмій у хворих із синдромом подовженого інтервалу Q–T. Проте, очевидно, застосування окремих лікарських засобів особливо небезпечно тільки при певних варіантах синдрому подовженого інтервалу Q–T.

Так, встановлено, що застосування у пацієнтів із синдромом подовженого інтервалу Q–TІІ хінідину, цизаприду вірогідно підвищує ризик виникнення поліморфної шлуночкової тахікардії («пірует»). Підвищений ризик виникнення поліморфної шлуночкової тахікардії у пацієнтів із синдромом подовженого інтервалу Q–TІІ, що приймали терфенадин, цизаприд.

Таким чином, для підвищення безпеки лікарських засобів (див. табл. 2.3) необхідно переконатися у відсутності у хворого синдрому подовженого інтервалу Q–T, а ще краще ідентифікувати генетичний варіант цього захворювання. Виходячи з наведених даних, прогрес фармакотерапії як на сьогодні, так і у доступному для огляду майбутньому буде пов̓язаний із розвитком біомедичних досліджень. Особливу увагу викликає вивчення різних мутантних генів, що кодують ферменти, які беруть участь у метаболізмі лікарських засобів. Їх правильному розумінню будуть сприяти розробка та впровадження методів молекулярної діагностики, розвиток фармакогеноміки, вивчення біологічних факторів та факторів середовища, що впливають на взаємодії лікарського препарату з організмом. Все це повинне стимулювати створення більш ефективних лікарських засобів, для застосування в лікувальній практиці з урахуванням індивідуальних особливостей пацієнта, а також оптимізувати фармакотерапію, сприяючи її ефективності та безпеці.

Серед безлічі факторів, що впливають на індивідуальні фармакодинамічні та фармакокінетичні характеристики лікарських засобів, вікові особливості організму відіграють провідну роль, деякі сторони яких будуть висвітлені в наступних главах цієї секції дійсної настанови.

 

ЛІТЕРАТУРА

  1. Багутина А.М., Зыкова А.А., Остроумова О.Д. (2003) Лекарственное взаимодействие: существуют ли «идеальные» лекарственные препараты для использования в условиях полипрагмазии РМЖ. Клин. фармакология, 2 ноября 2003, 11(21): 1152–1157 (http://www/rmj.ru/articles 776/htm).
  2. Безруков В., Купраш Л. (2005) Геріатричні аспекти медикаментозної терапії. Вісн. фармакології та фармації, 12: 23–27.
  3. Броуэр Луи (2002) Фармацевтическая и продовольственная мафия. Пер. с франц., Киев (http://siliconov.mail15.com/).
  4. Гаджиалиева М.М., Ключников С.О. (2006) Опыт применения растительного препарата Канефрон® Н у детей дошкольного возраста. Качество жизни. Медицина. Болезни почек, 4 (http://www.pro-medicina.ru/m&page jornal&id articl 265).
  5. Зюзенков М.В., Лемешев А.Ф. (2004) Особенности фармакотерапии лиц старших возрастных групп (http://www.bsmu.by/bmm/01/2004/8/html).
  6. Лазебник Л.Б. (2005) Старение и полиморбидность. Consilium medicum. Журн. доказательной медицины для практикующих врачей, 07 (12) (http://www.consilium-medicum./com./media/consilium/05 12/993.shtml).
  7. Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н. (2003) Возраст и клинические проявления болезней. Мед. сестра, 6: 2–6.
  8. Лазебник Л.Б., Михеева О.М., Петраков А.В. и др. (2005) Особенности фармакокинетики и фармакодинамики антигипертензивных препаратов при патологии. Проблемы старения и долголетия, 14, прилож. IV Нац. конгрес геронтологів та геріатрів України, Тез. доп., Київ, 11–13 жовтня 2005, 231, с. 153.
  9. Селезнев Е.Ф., Чайчев В.Г. (2005) Медико-фармацевтические, информационные, образовательные и семейно-бытовые факторы отрицательного влияния на здоровье населения. Медлайн-Экспресс, 1: 33–41.
  10. Шестакова М.В. (1999) Можно ли избегать полипрагмазии при инсулиннезависимом сахарном диабете? Сахар. диабет, 1(2): 99 (http://www.diabet.ru/Sdifbet/1999-01/art6.htm).

Дата добавления: 15.05.2019 г. Версия для печати

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой

Developed by Maxim Levchenko