СЕЛЕН* (SELENIUM*) Діюча речовина
селен є металоїдом, близьким за властивостями до сірки, та одним з найбільш необхідних мікроелементів для організму людини та тварин.
Фармакодинаміка. Селен має кілька багатообіцяючих ролей в організмі людини, таких як антиоксидантна, протизапальна, антимутагенна, антиканцерогенна, противірусна, антибактеріальна та протигрибкова дія, підтримання гомеостазу кісткової тканини.
Вроджені та адаптивні імунні реакції проти бактеріальних та паразитарних інфекцій залежать від достатньої кількості селену. Селен бере участь у стимуляції синтезу антитіл, особливо IgG та IgM, та активації Т-хелперів поряд з цитотоксичними Т- та NK-клітинами. Він також бере участь у стимуляції міграції фагоцитуючих клітин та у фагоцитозі.
Селен є незамінним мікроелементом для підтримки нормального обміну речовин; грає допоміжну роль у продукції та секреції адипокіну лептину, який пригнічує відчуття голоду.
Відома важливість селену для розвитку нервової системи та здоров’я нейронів, нові дані вказують на критичну роль селену у нейрогенезі у дорослих осіб, а також на можливість прямого впливу на активність нейронів шляхом модулювання окисно-відновних сигнальних подій. Стан ЦНС, через високу швидкість метаболізму та продукцію АФК, значною мірою залежить від адекватного постачання селену.
Селен відіграє важливу роль у фертильності, імплантації ембріона, формуванні та функціонуванні плаценти, синтезі тестостерону, сперматогенезі, а також рухливості сперматозоїдів.
Сполуки селену виявляють свої цитотоксичні ефекти, діючи як прооксиданти і, отже, змінюючи окисно-відновний гомеостаз пухлинних клітин. Селен проявляє свою прооксидантну активність на трьох різних рівнях: окиснення тіольних фрагментів білків і ферментів, що каталізується селеном; реакція селену з глутатіоном; продукція аніонів супероксиду та утворення високореактивних сполук. Метильовані похідні селену викликають апоптоз у клітинах карциноми молочної залози, гепатоми та нейробластоми.
Неорганічні сполуки селену сприяють генотоксичному стресу, який може мати низку терапевтичну цінність та підвищену загрозу проліферації злоякісних пухлин. Навпаки, органічні сполуки селену зберігають значну протипухлинну активність поряд з підвищеною здатністю запобігати метастазуванню, мають менше системних та побічних ефектів.
У дерматології селен у формі сульфіду грає альтернативну роль з кількома механізмами дії. При лікуванні себорейного дерматиту, лупи та висівкового лишаю сульфід селену діє як засіб, що пригнічує ріст грибів. Цитостатичний ефект сульфіду селену на епідерміс зменшує швидкість мітозу та обіг клітин у базальному шарі, що приводить до зменшення швидкості утворення рогового шару та обмежує розвиток кератозу. Сульфід селену блокує ферменти, які беруть участь у зростанні епітеліальної тканини. Нарешті, дослідження показують, що сульфід селену збільшує швидкість виділення шкірного сала.
Люди, які споживають щодня менше ніж 15 мкг селену, мають схильність до захворювань, пов’язаних з дефіцитом селену.
До групи ризику дефіциту селену належать вагітні та жінки, які годують грудьми, пацієнти, які отримують парентеральне харчування, вегетаріанці та люди, які страждають від недоїдання або мальабсорбції. Рівень селену в сироватці крові нижче норми спостерігається у людей, які зловживають алкоголем, хворих на застійну кардіоміопатію, з гострим інфарктом міокарда, ІХС, злоякісними новоутвореннями, цирозом печінки та на діалізі.
Дефіцит селену та пригнічення експресії селенопротеїнів пов’язано з вищими рівнями запальних цитокінів у різних тканинах, включаючи ШКТ, матку, молочну залозу та ін. Дефіцит селену проявляється розвитком некротизуючої кардіоміопатії, периферичної міопатії, зниженням м’язового тонусу та порушеннями провідності, змінами придатків шкіри (стоншення волосся, помутніння нігтьової платівки) та анемією. Численні епідеміологічні дослідження виявили зв’язок між дефіцитом селену та підвищеним ризиком розвитку низки патологій, включаючи рак, нейродегенеративні, серцево-судинні та інфекційні захворювання. Дефіцит селену у пацієнтів із запальними захворюваннями кишечнику пов’язаний із посиленням тяжкості перебігу патології.
Фармакокінетика. Абсорбція. Механізми всмоктування селену у кишечнику (переважно у дванадцятипалій та тонкій кишці) різняться залежно від форми їснування хімічного елементу (так, наприклад, селенат імпортується через Na+/K+/Cl–-котранспортер або ОН-антипортер, селеніт — шляхом Na+-незалежного пасивного транспорту, а органічні форми — селенометіонін, селеноцистеїн — за допомогою Na+-залежних переносників амінокислот). Іони селенату і селенометіонін надходять у кровотік переважно у незміненому вигляді, тоді як селеніт активно метаболізується у клітинах. В середньому 85–95% дози органічних сполук селену всмоктується у кишечнику, тоді як у разі неорганічних сполук — лише 10%. Так, пероральна біодоступність мікроелементу у вигляді L-селенометіоніну становить 90%. Час досягнення Сmax — 9,17 год.
Розподіл. У людей 85% введеного в/в 75Se зв’язувалося з білками протягом 4–6 год та 95% — через 24 год. Після надходження у кров селен транспортується у вигляді селенопротеїну Р. Також зв’язується з α- та β-глобулінами (які мають велику спорідненість до селену), ЛПНЩ та ЛПДНЩ. Локальне поглинання Se із плазми крові відбувається за допомогою ендоцитозу, опосередкованого рецепторами сімейства аполіпопротеїнів.
Як органічні, так і неорганічні форми селену широко розподіляються у різних тканинах організму та виконують важливі біологічні функції, насамперед за рахунок регуляції синтезу селенопротеїнів. Селенопротеїни людини являють собою низку з 25 білків, що містять селен, для синтезу яких потрібна вставка селеновмісного гомолога цистеїну. Селенопротеїни беруть участь у широкому спектрі клітинних функцій, зокрема у серцево-судинній та репродуктивній системах, у діяльності та процесах відновлення головного мозку, регуляції вуглеводного обміну. Основна роль таких селенопротеїнів, як глутатіонпероксидази, тіоредоксинредуктази та йодтироніндейодинази, полягає в тому, щоб діяти як важливі внутрішньоклітинні антиоксиданти у запобіганні окисному пошкодженню. Велике значення селену в цих антиоксидантних білках пов’язане із зменшенням вираженості процесів атеросклерозу шляхом запобігання окисненню ЛПНЩ. Селенопротеїни також відіграють важливу роль у синтезі гормонів щитоподібної залози, у регуляції росту, розвитку та диференціювання, функції м’язів, реакцій запалення, неспецифічної іммунної відповіді, хемотаксису та фагоцитозу, впливають на репродукцію. Під час процесу загоєння ран деякі селенопротеїни, зокрема глутатіонпероксидази 1 та 4, селенопротеїн S та селенопротеїн P, об’єднуються для виконання різних реакцій, таких як антиоксидантна активність, інгібування запальних цитокінів та елімінація пероксинітрату (іона суперрадикалу) у запальній фазі.
Метаболізм. Селен спочатку метаболізується до селенофосфату та селеноцистеїну. Селенометіонін піддається транссульфурації (здебільшого у печінці) з утворенням селеноцистеїну, а потім за допомогою Sec-ліази утворюється селенід.
Селен метаболізується до різних сполук з невеликою молекулярною масою. Ці біоактивні метаболіти включають селенід водню та метильовані сполуки селену, такі як метилселенінова кислота. Добавки селену зазвичай доступні у формі селеніту натрію, який метаболізується в селенід за допомогою кон’югації глутатіону і подальшого відновлення глутатіонредуктазами або тіоредоксинредуктазою 1. Селенід далі метаболізується в селеноцистеїн за допомогою цистеїнсинтаз і селенофосфат за допомогою селенофосфатсинтаз; також поступово метаболізується до метилселенолу, диметилселеніду, триметилселенонію. Селеноцистеїн розщеплюється до метилселенолу, пірувату та аміаку під дією цистеїн-β-ліази. Селеноцистеїн реагує з киснем з утворенням оксиду, який спонтанно розкладається до метилселенової кислоти, пірувату та аміаку. Метилселенова кислота може бути перетворена на метилселенол шляхом кон’югації з тіоловими групами білків, таких як глутатіон.
Деякі кишкові мікроорганізми потребують селен для нормальних метаболічних функцій. При метаболізмі вони продукують в кишечнику з селенометіоніну леткі метильовані сполуки селену (такі як диметилдиселенід), які виводяться з організму, таким чином захищаючи господаря від токсичності через високий рівень Se.
Люди з генотипом AA або AG INMT можуть метаболізувати Se до іонів триметилселенонію, тим самим виділяючи більше Se та потенційно знижуючи токсичність його високих доз.
Найбільший вміст селену виявляється у печінці, нирках, яєчках, щитоподібній та підшлунковій залозах, гіпофізі, лімфатичних вузлах, а також у волоссі та нігтях. Скелетні м’язи є основним місцем зберігання селену, на них припадає приблизно 28–46% загального пулу цього мікроелементу. Селен також відкладається у вигляді селенометіоніну, насамперед в нирках та печінці.
Виведення. Спостерігалося збільшення Т½ при постійному прийомі дози селену. Для 1–2-го дня Т½ становив 1,7 доби, на 2–3-й день — 3 доби, на 3–14-й день — 11,1 доби. Se виводиться з організму з повітрям, що видихається, у вигляді летючого диметилселеніду, що утворюється при метилюванні Se, і (переважно) з сечею у вигляді розчинного іона триметилселенонію. Екскреція селену значно посилюється при його надмірному надходженні до організму. Летючий диметилселенід обумовлює типовий неприємний запах повітря, що видихається, при інтоксикації селеном. Зазвичай сеча також містить селеноцукри, а саме 1-β-метилселено-N-ацетил-d-галактозамін та його попередник глутатіон-селено-N-ацетил-d-галактозамін. Кількість 1-β-метилселено-N-ацетил-d-галактозаміну стабілізується при дозах близько 2 мкг, після чого кількість, що виводиться у вигляді триметилселенонію, збільшується. Деяка кількість селену також виділяється з калом при пероральному застосуванні.
дефіцит селену, зокрема у пацієнтів з синдромом мальабсорбції.
Добавки селену при системному дефіциті цього мікроелементу схвалені FDA у разі, коли пероральне/ентеральне харчування недостатнє або неможливе.
Селеніста кислота для ін’єкцій показана дорослим і дітям як джерело селену для парентерального введення, коли пероральне/ентеральне харчування неможливе, недостатнє або протипоказане.
Селен показаний FDA для місцевого застосування у вигляді сульфату селену при себорейному дерматиті волосистої частини голови, висівковому лишаї і застосовується не за прямим призначенням як додаткова терапія при дерматомікозі голови.
рекомендована добова доза селену, за даними Австралійської національної ради з охорони здоров’я та медичних досліджень (NHMRC), становить 60 мкг/добу для жінок (65 мкг/добу вагітним і 75 мкг/добу при годуванні грудьми) і 70 мкг/добу для чоловіків, за даними Національних інститутів охорони здоров’я США (NIH) — 55 мкг/добу чоловікам та жінкам (60 мкг/добу вагітним і 65 мкг/добу у період годування грудьми).
За рекомендаціями Європейського агентства з безпеки харчових продуктів (EFSA, 2006), верхній допустимий рівень споживання селену встановлений на рівні 300 мкг/добу для дорослих. Для дітей верхній допустимий рівень споживання селену становить від 60 мкг/добу (діти віком 1–3 роки) до 250 мкг/добу (діти віком 15–17 років).
У більшості випадків дефіцит селену усувається вживанням дієтичних добавок або продуктів, що містять селен. Існують форми для в/в введення, проте їх необхідно розводити перед ін’єкцією, щоб запобігти подразненню тканин. При введенні селеністої кислоти у вигляді ін’єкцій (600 мкг/10 мл) рекомендована добова доза: дорослі — 60 мкг; діти з масою тіла ≥7 кг — 2 мкг/кг; діти з масою тіла <7 кг — 2–4 мкг/кг. Клініцистам слід контролювати концентрацію селену під час лікування. Оптимальний для здоров’я людини вміст селену у сироватці крові становить 120–150 мкг/л.
При себорейному дерматиті сульфід селену у формі 1% шампуню слід застосовувати двічі на тиждень (максимум до 7 разів на тиждень); у формі 2,25% шампуню або 2,5% лосьйону наносити 1–4 рази на тиждень. Не застосовувати на запаленій чи пошкодженій шкірі.
відома гіперчутливість до препаратів селену.
препарати селену мають дуже низький профіль побічних ефектів. Більшість побічних реакцій пов’язані з сульфідом селену. Найбільш поширені побічні ефекти включають гіперемію, печіння, свербіж, поколювання, виразки на шкірі голови, підвищену жирність шкіри/волосся, гіперпігментацію нігтів та подразнення шкіри, контактний дерматит. Менш поширені ефекти, пов’язані безпосередньо з шампунем, що містить сульфід селену, включають гіперпігментацію або знебарвлення шкіри голови та алопецію.
Рідкісний недерматологічний ефект включає нудоту через запах ліків.
обережність необхідна для пацієнтів із дисфункцією ШКТ, оскільки є дані про те, що селен викликає шлунково-кишкові симптоми, такі як діарея та блювання, у таких пацієнтів.
Клініцистам слід бути обережними при призначенні добавок селену пацієнтам з нирковою недостатністю у зв’язку з неадекватною нирковою екскрецією.
деякі елементи (сірка, свинець, миш’як, кальцій, залізо) знижують швидкість всмоктування селену.
корисні та шкідливі ефекти селену залежать від його дози та форми (видоутворення). Висловлено припущення, що активність Se може мати горметичний характер, тобто двофазну відповідь на дозу агента, яка характеризується сприятливим ефектом при низькій дозі та інгібуючим або токсичним ефектом при високій дозі; це може бути представлено U-подібною реакцією на збільшення споживання/статус Se, як це спостерігається.
Органічний Se має нижчі рівні токсичності порівняно з неорганічними формами селеніту або селенату.
Токсична доза для дорослих становить понад 700 мкг/добу та призводить до порушень в сполучній тканині, а також у серцево-судинній, шлунково-кишковій, нервовій та дихальній системах.
Високі дози селену викликають підвищення внутрішньоклітинного вмісту АФК, які вважаються основним медіатором індукованої селеном клітинної токсичності. Хоча селен загалом вважається важливим фактором продукції антиоксидантних ферментів, хімічно він здатний реагувати та утворювати внутрішньомолекулярні дисульфідні зв’язки (S-Se) з незамінними тіоловими групами. Збільшення окисного клітинного середовища може спричинити пошкодження ДНК та нестабільність геному, що призведе до ініціації клітинного апоптозу. До того ж, надлишок селену інактивує білки, відповідальні за репарацію пошкодженої ДНК, виявляючи високу спорідненість до їхніх тіолових груп. Таким чином окиснювальний стрес, пов’язаний з токсичністю селену, може призвести до порушення імунної функції, цитотоксичності, генотоксичності та канцерогенезу. Вплив селену є тератогенним і може спричинити загибель плода, як було протестовано на мишах. Передозування селену може призвести до летального кінця.
Надмірне споживання селену викликає класичні симптоми інтоксикації: загальну слабкість, нудоту, блювання, діарею; до того ж можуть виникнути неврологічні розлади, наприклад атаксія. Гостра токсичність проявляється ступором, пригніченням дихання та артеріальною гіпотензією. Можуть спостерігатися підйом сегмента ST та зміни зубця T, характерні для інфаркту міокарда.
Хронічно підвищене споживання селену призводить до селенозу, який проявляється зниженням маси тіла, ушкодженням печінки, порушенням кровотворення, випадінням волосся, зниженням фертильності та аномаліями розвитку плода, висипаннями на шкірі, ламкістю нігтів, неприємним запахом (що нагадує часник) з рота, а також різноманітними неврологічними розладами. Негативними наслідками надлишку селену для ендокринної системи є порушення синтезу тиреоїдних гормонів, гормону росту та інсуліноподібного фактора росту 1. Також продемонстровано, що надмірне надходження до організму селену може підвищити ризик розвитку цукрового діабету 2-го типу. Вдихання сполук селену може сприяти розвитку хімічного бронхіту та пневмонії (навіть набряку легень), подразненню очей та головному болю.