СУГАМАДЕКС (SUGAMMADEX) Діюча речовина

фармакодинаміка. Сугамадекс — це модифікований γ-циклодекстрин, який селективно зв’язує міорелаксанти рокуроній або векуроній у плазмі крові, за рахунок утворення комплексу з ними, тим самим зменшуючи їхню кількість. Оскільки знижується рівень міорелаксантів у плазмі крові, відповідно, зменшується блокада н-холінорецепторів нейром’язових синапсів та відбувається реверсія нейром’язової блокади, яка спричинена рокуронієм або векуронієм.
Під час досліджень дозозалежності ефекту сугамадексу його вводили в різних дозах: від 0,5 мг/кг до 16 мг/кг при нейром’язовій блокаді, яка була спричинена рокуронієм (0,6; 0,9; 1,0 та 1,2 мг/кг рокуронію броміду з дозою підтримки або без неї) або векуронієм (0,1 мг/кг векуронію броміду з дозою підтримки або без неї). Сугамадекс вводили в різні періоди нейром’язової блокади та за умови різної її глибини. Під час проведення цих досліджень спостерігалася сувора дозозалежність ефекту сугамадексу.
Можливе застосування сугамадексу в різні періоди після введення рокуронію або векуронію броміду.
Фармакокінетика. Показники фармакокінетики сугамадексу визначені на підставі загальної суми концентрацій цього лікарського засобу, не зв’язаного у комплексі та зв’язаного у комплексі. У пацієнтів, яким проводиться анестезія, такі показники фармакокінетики, як кліренс та об’єм розподілу, є однаковими для не зв’язаного у комплексі та для зв’язаного у комплексі сугамадексу.
Розподіл. Згідно з некомпартментним аналізом V_d, ss  сугамадексу — ≈11–14 л у дорослих пацієнтів із нормальною функцією нирок.
Ані сугамадекс, ані комплекс «сугамадекс-рокуроній» не зв’язуються з білками плазми крові або еритроцитами, що було продемонстровано in vitro з використанням плазми крові та цільної крові людини. У разі в/в болюсного введення у дозах 1–16 мг/кг сугамадекс демонструє лінійну кінетику.
Метаболізм. У доклінічних та клінічних дослідженнях метаболіти сугамадексу не виявлені. Єдиний основний шлях елімінації незміненого сугамадексу — ниркова екскреція.
Виведення. У дорослих пацієнтів із нормальною функцією нирок, яким проводять анестезію, T_½ сугамадексу — ≈2 год, розрахунковий кліренс сугамадексу з плазми крові — ≈88 мл/хв.
Понад 90% введеної дози виводиться протягом 24 год. 96% введеної дози сугамадексу виводиться із сечею, з яких не менше ніж 95% — у незміненому вигляді. Менш ніж 0,02% введеної дози сугамадексу виводиться з калом та повітрям, що видихається.
У разі введення сугамадексу здоровим добровольцям спостерігалося посилення виведення нирками рокуронію у складі комплексу.
Окремі групи пацієнтів.
Порушення функції нирок. Результати дослідження, в якому порівнювали показники фармакокінетики сугамадексу у пацієнтів із нормальною функцією нирок та пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок, продемонстрували, що протягом щонайменше 1 год після введення концентрація сугамадексу у плазмі крові була подібною, а далі знижувалася з більшою швидкістю у пацієнтів із нормальною функцією нирок. У пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок експозиція сугамадексу збільшувалася у ≈17 разів та низькі концентрації цього лікарського засобу визначалися у плазмі крові протягом щонайменше 48 год.
У іншому дослідженні порівнювали показники фармакокінетики сугамадексу у пацієнтів із нормальною функцією нирок та пацієнтів із помірним та тяжким порушенням функції нирок, Елімінація сугамадексу поступово зменшувалась та T_½ поступово збільшувався відповідно до зниження функції нирок.
Експозиція сугамадексу була у 2 та у 5 разів більшою у пацієнтів із середньотяжким та тяжким порушенням функції нирок, відповідно. Концентрація сугамадексу не визначалася пізніше ніж 7 діб після введення дози у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок.
Стать та раса пацієнта не мають будь-якого впливу на фармакінетику сугамадексу.
Маса тіла. Результати популяційного фармакокінетичного аналізу, що був проведений за участю дорослих пацієнтів та пацієнтів літнього віку, продемонстрували відсутність клінічно значущого взаємозв’язку між об’ємом розподілу, кліренсом та масою тіла пацієнта.

дорослі. Реверсія нейром’язової блокади, яка була спричинена рокуронієм або векуронієм.
Діти. Сугамадекс рекомендується для застосування у дітей та підлітків віком 2–17 років винятково для стандартної реверсії блокади, яка була спричинена рокуронієм.

спосіб введення. Сугамадекс вводять в/в у вигляді одноразової болюсної ін’єкції. Болюсну ін’єкцію виконують швидко, протягом 10 сек, у систему для в/в введення.
Сугамадекс вводить лікар-анестезіолог або середній медичний працівник під його безпосереднім контролем.
Рекомендують використовувати відповідну техніку нейром’язового моніторингу для спостереження за відновленням після нейром’язової блокади. Рекомендована доза сугамадексу залежить від рівня нейром’язової блокади, реверсію якої необхідно виконати, та не залежить від режиму анестезії.
Можливим є застосування сугамадексу для реверсії різних ступенів глибини нейром’язової блокади, яка була спричинена рокуронієм або векуронієм.
Дорослі
Стандартна реверсія нейром’язової блокади. Рекомендована доза сугамадексу у разі відновлення, що досягає щонайменше рівня в 1–2 посттетанічних скорочення при нейром’язовій блокаді, яка була спричинена рокуронієм або векуронієм, становить 4 мг/кг маси тіла. Середній час відновлення співвідношення T₄/T₁ до 0,9 — близько 3 хв.
Рекомендована доза сугамадексу у разі спонтанного відновлення повторної появи Т₂ при нейром’язовій блокаді, яка була спричинена рокуронієм або векуронієм, становить 2 мг/кг маси тіла. Середній час відновлення співвідношення T₄/T₁ до 0,9 — близько 2 хв.
У разі застосування рекомендованих доз для стандартної реверсії відновлення співвідношення T₄/T₁ до 0,9 відбувається дещо швидше, якщо нейром’язова блокада була спричинена рокуронієм, а не векуронієм.
Негайна реверсія нейром’язової блокади, яка була спричинена рокуронієм. У разі необхідності негайної реверсії нейром’язової блокади, яка була спричинена рокуронієм, рекомендована доза сугамадексу — 16 мг/кг маси тіла. У разі застосування сугамадексу в дозі 16 мг/кг через 3 хв після введення болюсної дози 1,2 мг/кг рокуронію броміду слід очікувати, що середній час до відновлення співвідношення T₄/T₁ до 0,9 становитиме близько 1,5 хв.
Інформація щодо застосування сугамадексу для негайної реверсії блокади, яка була спричинена векуронієм, відсутня.
Повторне введення сугамадексу в дозі 4 мг/кг рекомендується у виняткових ситуаціях відновлення нейром’язової блокади в післяопераційному періоді після початкової дози сугамадексу 2 мг/кг або 4 мг/кг. Після застосування другої дози сугамадексу слід ретельно спостерігати за станом пацієнта, щоб упевнитися у повному відновленні нейром’язової функції.
Пацієнти з порушенням функції нирок. Застосовувати сугамадекс пацієнтам із тяжкою (КК <30 мл/хв) нирковою недостатністю, включно з пацієнтами, яким потрібен гемодіаліз, не рекомендується.
Для пацієнтів з легкою та середньотяжкою (КК від ≥30 до <80 мл/хв) нирковою недостатністю рекомендовані дози сугамадексу аналогічні таким для дорослих із нормальною функцією нирок.
Пацієнти з порушенням функції печінки. Сугамадекс обережно застосовують у пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки, а також у пацієнтів із порушенням функції печінки та супутньою коагулопатією. Необхідність корекції дози у пацієнтів із легким та середньотяжким порушенням функції печінки відсутня, оскільки сугамадекс екскретується переважно нирками.
Пацієнти з ожирінням. Для пацієнтів з ожирінням, включаючи пацієнтів із патологічним ожирінням (ІМТ ≥40 кг/м²), дозу сугамадексу визначають з урахуванням фактичної маси тіла. У пацієнтів з ожирінням дотримуються рекомендації щодо дозування сугамадексу для дорослих.
Особи літнього віку. Після введення сугамадексу у разі повторної появи Т₂ при нейром’язовій блокаді, яка була спричинена рокуронієм, середній час відновлення T₄/T₁ до 0,9 у дорослих (18–64 роки) становив 2,2 хв, у осіб літнього віку (65–74 роки) — 2,6 хв, у осіб старечого віку (≥75 років) — 3,6 хв. Незважаючи на сповільнення часу відновлення в осіб літнього та старечого віку, рекомендована доза сугамадексу аналогічна такій для дорослих пацієнтів.
Діти та підлітки (віком від 2 до 17 років)
Стандартна реверсія. Рекомендують застосування сугамадексу у дозі 4 мг/кг для усунення індукованої рокуронієм нейром’язової блокади, якщо відновлення досягло щонайменше рівня в 1–2 посттетанічних скорочення при нейром’язовій блокаді.
Для усунення індукованої рокуронієм нейром’язової блокади при повторній появі Т₂ рекомендована доза сугамадексу — 2 мг/кг.
Негайна реверсія. Негайну реверсію у дітей та підлітків не вивчали.
Доношені новонароджені та немовлята
Є обмежений досвід застосування сугамадексу у немовлят (віком від ≥30 днів до <2 років), а у доношених новонароджених (віком <30 днів) застосування сугамадексу не вивчалося. Тому застосування сугамадексу у доношених новонароджених та немовлят не рекомендують до отримання додаткових результатів досліджень.

гіперчутливість до сугамадексу.

за частотою небажані явища сугамадексу класифікуються таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (оцінка неможлива на підставі наявних даних).
З боку імунної системи: нечасто — реакції гіперчутливості до сугамадексу.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто — кашель.
Травми, інтоксикації та ускладнення процедур: часто — ускладнення з боку дихальних шляхів під час анестезії; гіпотензія, що виникла під час процедури; ускладнення, що виникли під час процедури.

повторна нейром’язова блокада. У дослідженнях із визначення дози повідомлялося про повторне виникнення нейром’язової блокади у разі введення неоптимальних доз сугамадексу. Для її попередження слід застосовувати рекомендовані дози для стандартної або негайної реверсії.
Вплив на гемостаз. За даними клінічних досліджень за участю здорових добровольців, введення сугамадексу в дозах 4 мг/кг та 16 мг/кг призвело до максимального середнього збільшення АЧТЧ на 17 та 22%, відповідно, та МНВ на 11 та 22%, відповідно. Зазначені значення збільшення АЧТЧ та МНВ спостерігалися протягом короткого періоду (≤30 хв).
Згідно з наявною клінічною інформацією (n=3519) та результатами спеціального дослідження хірургічних хворих із переломом стегна/заміною великого суглоба, учасники (n=1184) якого одночасно приймали антикоагулянт, не спостерігалося клінічно значущого впливу монотерапії сугамадексом у дозі 4 мг/кг або поєднаного застосування сугамадексу з антикоагулянтами на частоту виникнення періопераційної або постопераційної кровотечі.
У дослідженнях in vitro спостерігалася фармакодинамічна взаємодія (збільшення АЧТЧ та протромбінового часу) у разі застосування сугамадексу в поєднанні з антагоністами вітаміну К, нефракціонованим гепарином, низькомолекулярними гепариноїдами, ривароксабаном та дабігатраном. У пацієнтів, які отримують стандартну профілактичну терапію антикоагулянтами в післяопераційному періоді, зазначена фармакодинамічна взаємодія не була клінічно значущою. Необхідно дотримуватися обережності у разі застосування сугамадексу у пацієнтів, які отримують антикоагулянти для лікування вже існуючого або супутнього захворювання.
Не можна виключати підвищений ризик кровотечі у пацієнтів:
• із вродженим дефіцитом К–вітамінозалежних факторів згортання крові;
• із коагулопатіями;
• у разі застосування похідних кумарину, а також при значенні МНВ >3,5;
• у разі застосування антикоагулянтів та сугамадексу в дозі 16 мг/кг.
За наявності показань до застосування сугамадексу у таких пацієнтів анестезіолог повинен проаналізувати переваги терапії та можливий ризик кровотечі, враховуючи анамнез пацієнта щодо кровотеч та тип запланованого оперативного втручання. У разі застосування сугамадексу у цих пацієнтів рекомендується проводити моніторинг гемостазу та показників згортання крові.
Рецидив нейром’язової блокади. У клінічних дослідженнях за участю пацієнтів (n=2022), які отримували рокуроній або векуроній для досягнення нейром’язової блокади, у процесі проведення яких сугамадекс вводили в стандартній рекомендованій дозі, спостерігалася 0,2% частота рецидивів нейром’язової блокади, визначена за результатами нейром’язового моніторингу або на підставі клінічних доказів. Застосування сугамадексу у нижчих, ніж рекомендовані, дозах може збільшити ризик рецидиву нейром’язової блокади після первинного введення й тому не рекомендується.
Час очікування у разі повторного введення нейром’язових блокаторів після реверсії із застосуванням сугамадексу.
Повторне застосування рокуронію або векуронію після проведення стандартної реверсії (до 4 мг/кг сугамадексу).

Початок нейром’язової блокади може збільшиться на ≈4 хв, а тривалість нейром’язової блокади може бути скорочена до ≈15 хв після повторного застосування рокуронію в дозі 1,2 мг/кг протягом 30 хв.
З урахуванням результатів фармакокінетичного моделювання, для пацієнтів із порушенням функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості рекомендований часовий інтервал до повторного введення рокуронію в дозі 0,6 мг/кг або векуронію в дозі 0,1 мг/кг після стандартного відновлення нейром’язової провідності сугамадексом повинен становити 24 год. Якщо є необхідним коротший часовий інтервал, доза рокуронію для проведення нової нейром’язової блокади має становити 1,2 мг/кг.
Повторне введення рокуронію або векуронію після негайної реверсії (16 мг/кг сугамадексу). У вкрай рідкісних випадках, коли виникає зазначена необхідність, час очікування становить 24 год.
У разі необхідності нейром’язової блокади раніше, ніж закінчився рекомендований час очікування, слід застосовувати нестероїдні нейром’язові блокатори. Початок дії деполяризуючого нейром’язового блокатора може наставати дещо пізніше, ніж очікується, оскільки основна частина постсинаптичних нікотинових рецепторів все ще може бути зайнята нейром’язовим блокатором.
Порушення функції нирок. Застосування сугамадексу не рекомендується у пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок, включаючи пацієнтів, яким є необхідним діаліз.
Анестезія легкого ступеня. Коли у клінічних дослідженнях нейром’язову блокаду навмисно усували у середині дії анестезії, інколи спостерігалися ознаки легкої анестезії (рух, кашель, гримаси або смоктання ендотрахеальної трубки). У разі, якщо нейром’язова блокада була усунута, та анестезія продовжує діяти, згідно з клінічними показаннями пацієнту вводять додаткові дози анестетика та/або опіоїду.
Виражена брадикардія. В окремих випадках виражену брадикардію спостерігали протягом кількох хвилин після введення сугамадексу для реверсії нейром’язової блокади. Іноді брадикардія може призвести до зупинки серця. Необхідним є проведення ретельного моніторингу змін гемодинаміки у пацієнта під час та після реверсії нейром’язової блокади. У разі спостереження клінічно значущої брадикардії, призначають антихолінергічні лікарські засоби, наприклад атропін.
Порушення функції печінки. Сугамадекс не метаболізується та не виводиться печінкою; з цієї причини не проводили цільові дослідження за участю пацієнтів із порушенням функції печінки. Лікування пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки проводять із великою обережністю.
Застосування в інтенсивній терапії. Застосування сугамадексу у пацієнтів, які отримували рокуроній або векуроній в умовах інтенсивної терапії, не вивчалося.
Застосування сугамадексу для реверсії нейром’язової блокади, яка була спричинена іншими нейром’язовими блокуючими агентами (за винятком рокуронію та векуронію). Сугамадекс не застосовують для реверсії блокади, яка була спричинена нестероїдними нейром’язовими блокуючими агентами, такими як сукцинілхолін або сполуки бензилізохіноліну.
Сугамадекс не слід застосовувати для реверсії нейром’язової блокади, яка була спричинена стероїдними нейром’язовими блокуючими агентами, за винятком рокуронію та векуронію, оскільки відсутня інформація щодо ефективності та безпеки застосування сугамадексу у цих випадках. Сугамадекс не рекомендується застосовувати для реверсії нейром’язової блокади, яка була спричинена панкуронієм, оскільки інформації щодо його застосування у таких випадках є недостатньо.
Затримка відновлення. При станах, які пов’язані з уповільненням кровотоку, таких як захворювання серцево-судинної системи, літній вік, наявність набряків (наприклад, при тяжкій формі порушення функції печінки), час відновлення може збільшуватися.
Реакції гіперчутливості до сугамадексу. Можливий розвиток реакцій гіперчутливості до сугамадексу.
Застосування у період вагітності або годування грудьми.
Вагітність. Клінічна інформація щодо застосування сугамадексу у період вагітності відсутня.
Дослідження на тваринах не продемонстрували прямого або опосередкованого негативного впливу на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода, пологи або постнатальний розвиток дитини. Слід з обережністю застосовувати сугамадекс у вагітних.
Годування грудьми. Невідомо, чи проникає сугамадекс до грудного молока людини. Дослідження на тваринах продемонстрували, що сугамадекс проникає до грудного молока. Оральна абсорбція циклодекстрину є, як правило, низькою. Наявність впливу на дитину у разі одноразового введення сугамадексу жінці, яка годує грудьми, не прогнозується. Сугамадекс застосовують з обережністю у жінок, які годують грудьми.
Фертильність. Вплив сугамадексу на фертильність у людини не досліджували. У дослідженнях на тваринах з оцінки фертильності негативних наслідків не знайдено.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Інформація щодо впливу сугамадексу на здатність керувати транспортними засобами або механізмами відсутня.

взаємодії, що потенційно впливають на ефективність сугамадексу (взаємодії за типом заміщення).
Оскільки деякі лікарські засоби застосовують після введення сугамадексу, теоретично рокуроній або векуроній можуть витіснятися з комплексу із сугамадексом. Наразі взаємодії за типом заміщення очікуються лише для кількох лікарських засобів (тореміфен та фузидова кислота). У результаті може спостерігатися відновлення нейром’язової блокади. У цій ситуації підтримують ШВЛ у пацієнта. Введення лікарського засобу, що спричиняє заміщення, у разі інфузії припиняють. У ситуаціях, коли є можливою взаємодія за типом заміщення, стан пацієнта ретельно контролюють із метою визначення ознак відновлення нейром’язової блокади (протягом ≈15 хв) після парентерального введення інших лікарських засобів, які застосовують протягом 7,5 год після введення сугамадексу.
Тореміфен. У разі застосування тореміфену, який має відносно високу спорідненість із сугамадексом щодо зв’язування, а також концентрація у плазмі крові якого може бути відносно високою, є ймовірність витіснення векуронію або рокуронію з комплексу із сугамадексом. Лікарі повинні пам’ятати, що з цієї причини відновлення співвідношення T₄/T₁ до 0,9 може бути уповільненим у пацієнтів, які отримали тореміфен у день оперативного втручання.
В/в введення фузидової кислоти. Застосування фузидової кислоти у передопераційний період може призвести до деякої затримки відновлення співвідношення T₄/T₁ до 0,9. Не очікується повторення нейром’язової блокади у післяопераційному періоді, оскільки період введення фузидової кислоти становить кілька годин, а рівні у крові зберігаються протягом 2–3 діб.
Взаємодії, що потенційно впливають на ефективність інших лікарських засобів (взаємодії за типом захоплення).
У результаті введення сугамадексу деякі лікарські засоби можуть стати менш ефективними через зниження концентрації у плазмі крові. Якщо виникає зазначена ситуація, лікарю рекомендується розглянути можливість повторного введення того самого лікарського засобу, терапевтично еквівалентного лікарського засобу (переважно іншого хімічного класу) та/або, у відповідних випадках, провести нефармакологічні процедури.
Гормональні контрацептиви. Взаємодія між сугамадексом у дозі 4 мг/кг та прогестероном може призвести до зниження сили дії прогестерону (34% AUC), що є аналогічним зниженню, яке спостерігається у разі застосування добової дози перорального контрацептиву на 12 год пізніше, що може призвести до зниження ефективності контрацептиву. Для естрогенів очікується зниження ефекту. Тому застосування болюсної дози сугамадексу розглядається як еквівалент однієї пропущеної добової дози гормонального перорального контрацептива (комбінованого або одного прогестогену).
У разі застосування гормональних контрацептивів, які не приймають перорально, пацієнтка повинна використовувати додатковий негормональний контрацептивний метод протягом наступних 7 діб та дотримуватися рекомендацій, що зазначені в інструкції для медичного застосування контрацептива.

симптоми. У ході клінічних досліджень повідомляли про один випадок ненавмисного передозування сугамадексу (40 мг/кг) без розвитку значущих побічних реакцій. Під час досліджень із вивчення толерантності у людини сугамадекс застосовували у дозах до 96 мг/кг, при цьому не повідомлялося ні про розвиток дозозалежних побічних реакцій, ні про розвиток серйозних побічних реакцій.
Лікування. Сугамадекс можна виводити із організму за допомогою гемодіалізу з використанням високопоточного фільтра, але не з використанням низькопоточного фільтра. За даними клінічних досліджень, концентрація сугамадексу у плазмі крові зменшувалася до 70% після 3–6 год діалізу.