РЕМДЕСИВІР (Remdesivirum) Діюча речовина
фармакодинаміка. Механізм дії. Ремдесивір — це пролікарська форма аденозинового нуклеотиду, метаболізм якого відбувається внутрішньоклітинно з утворенням фармакологічно активного метаболіту — нуклеозидтрифосфату.
Ремдесивір трифосфат діє як аналог АТФ, з яким він конкурує за включення до зростаючої за допомогою SARS-CoV-2-залежної РНК-полімерази вірусної РНК, спричиняючи поступове припинення її росту під час реплікації.
Ремдесивір трифосфат є слабким інгібітором ДНК-полімерази та РНК-полімерази ссавців, а також він має низьку токсичність щодо мітохондрій.
Фармакокінетика. Після одноразового в/в введення ремдесивіру в дозах від 3 до 225 мг протягом 2 год для нього характерною є наявність лінійного фармакокінетичного профілю.
Після одноразового в/в введення протягом 2 год ремдесивіру в дозах 75 та 150 мг як ліофілізат, так і розчинна форма цього лікарського засобу демонструють аналогічні показники фармакокінетики. (AUC0-∞, AUC0-last та Cmax).
У разі в/в введення протягом 30 хв 75 мг ліофілізованої форми ремдесивіру вона забезпечує вплив фармакологічно активного метаболіту трифосфату — GS-443902 на мононуклеарні клітини периферичної крові, що аналогічний такому у разі в/в введення 150 мг ліофілізованої форми протягом 120 хв.
Після одноразового в/в введення 150 мг ремдесивіру, який був мічений радіоактивним ізотопом 14C, 74% введеної дози виділяється із сечею, 18% — з калом.
Більшу частину дози, що виділяється із сечею, складає метаболіт GS-441524 (49%), тоді як тільки 10% — незмінений ремдесивір.
лікування коронавірусної інфекції (COVID-19) у дорослих пацієнтів із пневмонією, які потребують проведення додаткової оксигенотерапії.
ремдесивір вводять винятково у лікувальних установах, де за станом пацієнтів ретельно спостерігають.
Дорослі
Доба 1: навантажувальна доза ремдесивіру — 200 мг 1 раз на добу за допомогою в/в інфузії.
Доба 2 та надалі: 100 мг 1 раз на добу за допомогою в/в інфузії.
Загальна тривалість терапії — від 5 до 10 діб.
Особи літнього віку. Корекція дози ремдесивіру особам літнього віку (≥65 років) не потрібна.
Пацієнти із порушеннями функції нирок. Фармакокінетика ремдесивіру не оцінювалася у пацієнтів із нирковою недостатністю. Пацієнтам з ШКФ ≥30 мл/хв корекція дози ремдесивіру не потрібна. Ремдесивір не вводять пацієнтам із ШКФ <30 мл/хв.
Пацієнти з печінковою недостатністю. Фармакокінетика ремдесивіру не оцінювалася у пацієнтів із печінковою недостатністю. Невідомо, чи потрібна корекція дози пацієнтам із печінковою недостатністю, тому їм вводять ремдесивір тільки у тих випадках, коли очікувана користь від застосування ремдесивіру перевищує потенційний ризик.
До початку терапії ремдесивіром та щоденно під час лікування ремдесивіром у всіх пацієнтів досліджують лабораторні показники функції печінки.
Спосіб введення. Ремдесивір вводять за допомогою в/в інфузії після відновлення та подальшого розведення.
Ремдесивір не можна вводити шляхом в/в ін’єкції.
Підготовку інфузійного р-ну виконують в асептичних умовах безпосередньо перед процедурою введення. Перед введенням візуально перевіряють р-н щодо наявності твердих часток або зміни кольору, у разі їхньої наявності р-н утилізують та готують новий.
Ремдесивір розчиняють у 19 мл стерильної води для ін’єкцій та розводять у 0,9% р-ні натрію хлориду для ін’єкцій протягом 30-120 хв перед введенням шляхом в/в інфузії.
Діти. Ремдесивір у дітей не застосовують.
гіперчутливість до ремдесивіру.
за частотою небажані явища ремдесивіру класифікуються таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (оцінка неможлива на підставі наявних даних).
З боку імунної системи: рідко — реакції гіперчутливості; частота невідома — анафілактичні реакції.
З боку нервової системи: часто — головний біль.
З боку серцево-судинної системи: частота невідома — синусова брадикардія.
З боку травного тракту: часто — нудота.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів: дуже часто — підвищення рівня трансаміназ.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто — висип.
Лабораторні дані: дуже часто — подовження протромбінового часу.
Загальні порушення та реакції у місці введення: рідко — інфузійна реакція.
реакції, які пов’язані з інфузійним введенням ремдесивіру. Під час інфузійного введення ремдесивіру спостерігалися та/або були тимчасовими небажані реакції, які пов’язані з його введенням: гіпотензія, гіпертензія, тахікардія, брадикардія, гіпоксія, пропасниця, задишка, хрипи, ангіоневротичний набряк, висип, нудота, блювання, сильне потовиділення та тремтіння. Вважається, що повільніша швидкість інфузії (введення засобу протягом до 120 хв) дозволяє уникнути розвитку зазначених ознак та симптомів.
У разі появи ознак та симптомів клінічно значущої небажаної реакції, яка пов’язана з інфузійним введенням ремдесивіру, негайно припиняють його введення та розпочинають відповідну терапію.
Збільшення ризику підвищення рівня трансаміназ. У клінічних дослідженнях при введенні ремдесивіру здоровим добровольцям та пацієнтам із COVID-19 у них спостерігалося підвищення рівня трансаміназ. У більшості здорових добровольців, яким вводили ремдесивір у дозі до 150 мг/добу протягом 14 днів, спостерігалося підвищення рівня АЛТ, зокрема підвищення у понад 10 разів щодо вихідних значень у 1 суб’єкта без клінічних ознак гепатиту. Також повідомлялося про підвищення рівня трансаміназ у пацієнтів із COVID-19, яким вводили ремдесивір, у тому числі у 1 пацієнта з підвищенням рівня АЛТ, що перевищує майже у 20 разів верхню межу норми (ВМН). Оскільки є повідомлення щодо підвищення рівня трансаміназ у деяких пацієнтів як про симптом COVID-19, вплив ремдесивіру на підвищення рівня трансаміназ у цій популяції пацієнтів викликає сумніви.
Усім пацієнтам перед початком лікування ремдесивіром та під час проведення його щодня слід виконувати лабораторне дослідження функції печінки. Ремдесивір не слід призначати пацієнтам, у яких рівень АЛТ на початку дослідження становить ≥5 ВМН.
Введення ремдесивіру припиняють у пацієнтів, у яких:
• під час лікування ремдесивіром рівень АЛТ у ≥5 разів перевищує ВМН. Прийом ремдесивіру відновлюють якщо рівень АЛТ <5 ВМН;
• підвищення рівня АЛТ супроводжується ознаками або симптомами запалення печінки або підвищенням рівня кон’югованого білірубіну, ЛФ або МНВ.
Порушення функції нирок. У дослідженнях на тваринах спостерігалася ниркова токсичність ремдесивіру. Механізм розвитку ниркової токсичності є до кінця невивченим. Виключити значущість цих досліджень для людини не можна. Усім пацієнтам перед призначенням ремдесивіру визначають ШКФ. Застосування ремдесивіру пацієнтам із ШКФ <30 мл/хв є протипоказаним.
Ризик зниження противірусної активності ремдесивіру у разі одночасного застосування з хлорохіном або гідроксихлорохіном.
Не рекомендують одночасне застосування ремдесивіру та хлорохіну фосфату або гідроксихлорохіну сульфату на підставі отриманих даних досліджень in vitro, в яких був продемонстрований антагоністичний ефект хлорохіну щодо внутрішньоклітинної метаболічної активації та противірусної дії ремдесивіру.
Застосування у період вагітності або годування грудьми.
Вагітність. Будь-яких добре контрольованих досліджень застосування ремдесивіру у вагітних на проводилося. Проведених на тваринах досліджень є недостатньо для аналізу репродуктивної токсичності. Ремдесивір не застосовують у період вагітності, за винятком випадків, коли клінічний стан жінки вимагає проведення терапії ремдесивіром. Під час застосування ремдесивіру жінки повинні використовувати ефективні засоби контрацепції.
Період годування грудьми. Невідомо, чи проникає ремдесивір до грудного молока. Також невідомим є його вплив на грудне вигодовування та продукцію грудного молока. У дослідженнях на тваринах аналог метаболіту нуклеозиду GS-441524 був виявлений у крові годуючих самиць щурів, яким вводили ремдесивір. Отже, можливою є екскреція ремдесивіру та його метаболітів до грудного молока у людини. Через можливий розвиток побічних реакцій у результаті застосування ремдесивіру, а також потенційну передачу вірусу SARS-CoV-2-серонегативним дітям грудного віку необхідно припинити грудне вигодовування або утриматись від терапії ремдесивіром з урахуванням користі противірусної терапії та грудного вигодовування.
Фертильність. Інформація щодо впливу ремдесивіру на фертильність у людини відсутня.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Очікується, що ремдесивір не впливатиме або матиме незначний вплив на швидкість реакції під час керування транспортними засобами та іншими механізмами.
внаслідок антагонізму, що спостерігається у дослідженнях in vitro, одночасне застосування ремдесивіру з хлорохіну фосфатом або гідроксихлорохіну сульфатом не рекомендується.
Вплив інших лікарських засобів на ремдесивір. In vitro ремдесивір є субстратом тканинних та плазмових естераз, ізоферментів цитохрому P450 (CYP) — CYP2C8, CYP2D6, CYP3A4, а також білка-транспортера органічних аніонів 1B1 (OATP1B1) та P-глікопротеїну (P-gp).
Можливість взаємодії ремдесивіру з інгібіторами/індукторами естераз або CYP2C8, CYP2D6, CYP3A4 не вивчалася. Ризик клінічно значущої взаємодії є невідомим. Сильні інгібітори зазначених ізоферментів можуть знижувати експозицію ремдесивіру. Застосування сильних індукторів, наприклад рифампіцину, не рекомендується, оскільки можливе зниження концентрації ремдесивіру у плазмі крові.
Встановлено, що дексаметазон є помірним індуктором CYP3A та P-gp. Індукція дексаметазону є дозозалежною та розвивається виключно після багаторазового застосування.
Невідомо, чи здатний дексаметазон чинити клінічно значущий вплив на ремдесивір, оскільки ремдесивір має помірно-високий коефіцієнт екстракції печінкою та його застосування є нетривалим у разі лікування COVID-19.
Вплив ремдесивіру на інші лікарські засоби.
У дослідженнях in vitro було встановлено що, ремдесивір є інгібітором CYP3A4, 0ATP1B1, 0ATP1B3, BSEP, MRP4 та NTCP. Клінічна значущість цих досліджень in vitro не встановлена.
Ремдесивір є здатним тимчасово підвищувати концентрації у плазмі крові лікарських засобів — субстратів CYP3A або OATP1B1/1B3. Припускають, що лікарські засоби — субстрати CYP3A4 або субстрати OATP1B1/1B3, слід вводити щонайменше через 2 год після інфузії ремдесивіру.
Ремдесивір індукує CYP1A2 та потенціює CYP3A in vitro. Одночасне застосування ремдесивіру із субстратами CYP1A2 або CYP3A4 із вузьким терапевтичним індексом може призвести до втрати їхньої фармакотерапевтичної ефективності. Дексаметазон є субстратом CYP3A4, та хоча ремдесивір інгібує CYP3A4, через швидкий кліренс ремдесивіру після в/в введення малоймовірно, що ремдесивір може мати значний вплив на фармакотерапевтичну дію дексаметазону.
досвід гострого передозування ремдесивіром у людини відсутній.
Лікування передозування ремдесивіром повинно включати загальні допоміжні заходи, включно із контролем показників життєво важливих функцій організму та спостереження за клінічним станом пацієнта. Специфічний антидот для лікування передозування ремдесивіром відсутній.