РИСДИПЛАМ (RISDIPLAMUM) Діюча речовина

фармакодинаміка. Рисдиплам — модифікатор сплайсингу попередника матричної РНК (пре-мРНК) гена виживання мотонейронів 2 (SMN2), розроблений для лікування спінальної м’язової атрофії (СМА), що спричинена мутаціями гена SMN1, який локалізується на довгому плечі 5-ї хромосоми (5q). Зазначені мутації гена SMN1 спричиняють дефіцит білка SMN. Функціональний дефіцит білка SMN — патофізіологічна основа СМА всіх типів.
Рисдиплам виправляє сплайсинг SMN2, змінюючи баланс з виключення екзону 7 на включення екзону 7 до транскрипту мРНК, внаслідок чого посилюється продукція стабільного та функціонального білка SMN. Завдяки цьому механізму рисдиплам забезпечує лікування СМА шляхом підвищення та підтримання функціонального рівня білка SMN.
Рисдиплам рівномірно розподіляється по всьому організму, в тому числі в ЦНС, а також проходить крізь ГЕБ. Таким чином підвищується рівень білка SMN у ЦНС та в усьому організмі. Концентрація рисдипламу у плазмі крові та білка SMN у крові відображає розподіл та фармакодинамічні ефекти рисдипламу у тканинах головного мозку та в м’язах.
В усіх клінічних дослідженнях рисдиплам призводив до послідовного та тривалого підвищення визначеного рівня білка SMN у крові зі зміною медіани >2 рази щодо вихідного рівня протягом 4 тиж від початку лікування. Зазначене підвищення рівня білка SMN зберігалося впродовж усього періоду лікування тривалістю до 2 років у пацієнтів із початком маніфестації СМА у немовлячому віці (інфантильна форма) та у пацієнтів із пізнім початком СМА.
Фармакокінетика.
Після прийому per os рисдипламу в дозах від 0,6 до 18 мг його фармакокінетика була практично лінійною.
Встановлено, що маса тіла та вік пацієнта суттєво впливають на фармакокінетику рисдипламу.
Розрахункова експозиція (середня AUC_{0–24 год}) у пацієнтів віком 2–7 міс на момент включення у дослідження з інфантильною формою СМА при рекомендованій дозі 0,2 мг/кг 1 раз на добу — 1930 нг · год/мл.
Розрахункова експозиція (середня AUC_{0–24 год}) у пацієнтів віком 2–25 років на момент включення у дослідження з пізнім початком СМА при рекомендованих дозах 0,25 мг/кг 1 раз на добу для пацієнтів з масою тіла <20 кг та 5 мг 1 раз на добу для пацієнтів з масою тіла ≥20 кг — 2010 нг · год/мл.
Середнє значення C_max у разі застосування дози 0,2 мг/кг рисдипламу — 194 нг/мл.
Абсорбція. Рисдиплам швидко абсорбується у разі прийому per os натще, у цьому разі час досягнення C_max в плазмі крові варіював у діапазоні 1–4 год.
Розподіл. Уявний центральний V_d — 98 л; периферичний V_d — 93 л; міжкамерний кліренс — 0,68 л/год.
Рисдиплам в основному зв’язується з альбуміном плазми крові, не зв’язуючись з альфа-1 кислим глікопротеїном, при цьому фракція незв’язаного рисдипламу становить 11%.
Метаболізм. Рисдиплам здебільшого метаболізується флавінвмісною монооксигеназою 1 (ФМО-1) та флавінвмісною монооксигеназою 3 (ФМО-3), а також ізоферментами цитохрому P450 (CYP) — CYP1A1, CYP2J2, CYP3A4 та CYP3A7.
Виведення. Уявний загальний кліренс (CL/F) рисдипламу — 2,6 л/год. Ефективний T_½ рисдипламу — ≈50 год у пацієнтів зі СМА.
Приблизно 53% дози рисдипламу (14% — у незміненому вигляді) виводилося з калом та 28% — із сечею (8% — у незміненому вигляді).

лікування 5q-асоційованої СМА у пацієнтів віком ≥2 міс.

р-н рисдипламу для прийому per os повинен приготувати лікар або фармацевт перед відпуском пацієнту.
Перед прийомом пацієнтом першої дози рисдипламу лікар або фармацевт обговорюють із пацієнтом або особою, яка здійснює догляд за пацієнтом, спосіб приготування та прийому призначеної пацієнту добової дози рисдипламу.
Початок фармакотерапії рисдипламом та її контроль протягом усього періоду його застосування проводить лікар із досвідом діагностики та лікування СМА.
Рекомендовані дози та умови застосування. Рисдиплам приймають per os 1 раз на добу, приблизно в один і той самий час, щоденно за допомогою багаторазових шприців для застосування per os.
Рекомендована доза рисдипламу для фармакотерапії СМА залежить від віку та маси тіла пацієнта:

Зміну дози рисдипламу здійснюють під контролем медичного працівника.
Особливі категорії пацієнтів.
Пацієнти з порушенням функції печінки. Пацієнтам з легким та середньотяжким порушенням функції печінки корекція дози не потрібна. Застосування рисдипламу у пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки не вивчалося.
Пацієнти з порушенням функції нирок. Безпека та ефективність застосування рисдипламу у пацієнтів із порушенням функції нирок не вивчалися. Необхідність корекції дози рисдипламу у пацієнтів з порушенням функції нирок не очікується.
Особи літнього віку. До клінічних дослідженнь рисдипламу не включали пацієнтів віком ≥65 років, тому різниця між відповіддю на лікування в осіб літнього віку та у молодших пацієнтів не визначена.
Діти. Безпека та ефективність застосування рисдипламу у дітей віком <2 міс не визначені.

гіперчутливість до рисдипламу.

за частотою небажані явища рисдипламу класифікуються таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (оцінка неможлива на підставі наявних даних).
Нижченаведені небажані явища рисдипламу спостерігалися у разі лікування як інфантильної форми СМА, так і форм СМА з пізнім початком захворювання.
Інфекції та інвазії: часто — інфекція сечовивідних шляхів, включаючи цистит.
З боку травного тракту: дуже часто — діарея; часто — виразки на слизовій оболонці ротової порожнини та афтозні виразки.
З боку кістково-м’язової системи: часто — артралгія (лише у разі лікування форм СМА з пізнім початком; при лікуванні інфантильної форми СМА відсутня).
З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто — висипання, що включають у себе: висип, макулопапульозний висип, еритему, дерматит, алергічний дерматит, папульозний висип, фолікуліт.
Загальні порушення та реакції в місці введення: дуже часто — підвищення температури тіла, включаючи гіперпірексію.

загальні. У дослідженнях на тваринах спостерігалися зміни з боку сітківки, епітелію, особливо шкіри та травного тракту, та ознаки токсичності з боку кісткового мозку (зміни у клінічному аналізі крові). На даний час остаточна оцінка зазначених вище змін у людей неможлива через обмежену довгострокову інформацію з безпеки.
Застосування у період вагітності та годування грудьми.
Ембріофетальна токсичність. У дослідженнях на тваринах спостерігалася ембріофетальна токсичність. Жінок та чоловіків репродуктивного віку інформують щодо ризику ембріофетальної токсичності та необхідності застосування високоефективних методів контрацепції під час фармакотерапії впродовж щонайменше 1 міс після прийому останньої дози рисдипламу жінками, та впродовж 4 міс після прийому останньої дози рисдипламу чоловіками.
Вагітність. Клінічні дані щодо застосування рисдипламу у вагітних відсутні. Рисдиплам проходить крізь плацентарний бар’єр та може спричинити ураження плода, тому його не слід застосовувати під час вагітності.
Годування грудьми. Невідомо, чи екскретується рисдиплам до грудного молока у людини. Під час фармакотерапії рисдипламом годування грудьми не рекомендується.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Вплив рисдипламу на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами не вивчався.

вплив рисдипламу на інші лікарські засоби.
In vitro рисдиплам та його основний циркулюючий метаболіт M1 не індукують CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4.
In vitro рисдиплам та M1 не інгібували будь-який із цих досліджуваних ізоферментів CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, за винятком CYP3A.
Рисдиплам — слабкий інгібітор CYP3A. У здорових дорослих прийом рисдипламу 1 раз на добу протягом 2 тиж дещо підвищував експозицію мідазоламу, високочутливого субстрату CYP3A (AUC на 11%; C_max на 16%). Зазначена лікарська взаємодія не вважається клінічно значущою, тому корекція дози субстратів CYP3A не потрібна.
З огляду на результати застосування фармакокінетичної моделі, що базується на фізіології (ФКБФ-модель), подібний ефект очікується у дітей та немовлят віком ≥2 міс.
У дослідженнях in vitro показано, що рисдиплам та M1 не є сильними інгібіторами білка множинної лікарської резистентності 1 (MDR1) людини, поліпептидів-транспортерів органічних аніонів 1 та 3 (OATP1B1 та OATP1B3), транспортерів органічних аніонів 1 та 3 (OAT1 та OAT3).
Рисдиплам та M1 in vitro є інгібіторами поліпептиду-транспортера органічних катіонів 2 (OCT2) людини та транспортерів білків множинної резистентності та виведення токсинів MATE1 і транспортерів MATE2-K. У разі застосування в терапевтичних концентраціях взаємодії рисдипламу із субстратами OCT2 не очікується. Вплив рисдипламу у разі його поєднаного застосування на фармакокінетику субстратів MATE1 та MATE2-K у людини є невідомим. На підставі даних in vitro, рисдиплам може підвищити концентрацію у плазмі крові лікарських засобів, елімінація яких здійснюється за допомогою MATE1 або MATE2-K, наприклад метформіну. У разі неможливості уникнути поєднаного застосування, проводять моніторинг пов’язаної з лікарським засобом токсичності та, у разі необхідності, розглядають питання щодо зниження його дози.
Вплив інших лікарських засобів на рисдиплам.
У разі одночасного застосування сильного інгібітора CYP3A ітраконазолу в дозі 200^мг 2 рази на добу та рисдипламу в дозі 6 мг одноразово per os не спостерігалося клінічно значущого впливу на фармакокінетику рисдипламу (збільшення AUC на 11 %, зниження C_max на 9%). У разі одночасного застосування з інгібітором CYP3A корекція дози рисдипламу не потрібна.
Взаємодії з іншими лікарськими засобами через ФМО-1- та ФМО-3-опосередковані шляхи передачі сигналу не очікується.

досвід передозування рисдипламом є відсутнім
Антидот до рисдипламу є невідомим.
У разі передозування особливо ретельно спостерігають за станом пацієнта та проводять підтримуючу терапію.