РИБОЦИКЛІБ (RIBOCIKLIBUM)1 препарат
рибоцикліб уповільнює прогресування раку шляхом інгібування двох білків — циклінзалежної кінази 4 і 6 (CDK4/6). Ці кінази активуються при зв’язуванні з D-циклінами і відіграють вирішальну роль у сигнальних шляхах, які призводять до прогресування клітинного циклу і клітинної проліферації.
Механізм дії. Інгібування CDK4/6 може забезпечити захист від онкогенних процесів у певних типах тканин. Повідомлялося, що рибоцикліб є найбільш селективним інгібітором CDK4/6 і має протипухлинну активність у ряді доклінічних моделей. Він пригнічував зростання пухлинних клітин, зупиняючи процес в контрольній точці G1.
Фармакокінетика. Абсорбція. Після прийому внутрішньо рибоцикліб швидко всмоктується із середнім значенням часу досягнення Cmax 1–5 год. Концентрації в плазмі крові підвищуються приблизно в 2–3 рази з 1-го до 18/21-го дня циклу 1 внаслідок накопичення. Експозиція рибоциклібу підвищується з дозою, при цьому як Cmax, так і AUC збільшуються трохи більше, ніж пропорційно дозі, в діапазоні доз 50–1200 мг на добу. Після багаторазового прийому у дозі 600 мг на добу рівноважний стан зазвичай досягається через 8 днів, і рибоцикліб накопичується із середнім геометричним коефіцієнта накопичення 2,51 (діапазон 0,972–6,40). Т½ — 32,6 год.
Розподіл. Зв’язування рибоциклібу з білками плазми крові людини in vitro становить приблизно 70% і не залежить від концентрації (від 10 до 10 000 нг/мл). Рибоцикліб рівномірно розподілявся між еритроцитами та плазмою крові, при цьому середнє співвідношення крові та плазми крові in vivo становило 1,04. Уявний об’єм розподілу в стаціонарному стані (Vss/F) становив 1090 л на підставі фармакокінетичного аналізу популяції.
Метаболізм. У людей рибоцикліб піддається екстенсивному метаболізму в печінці, переважно за допомогою CYP 3A4.
Після перорального введення людині одноразової дози 600 мг радіоактивно міченого рибоциклібу основні метаболічні шляхи включали окиснення (деалкілування, C- та/або N-оксигенування, окиснення (-2H)) та їхні комбінації. Головні циркулюючі метаболіти включають метаболіт M13 (CCI284, N-гідроксилування), M4 (LEQ803, N-деметилювання) та M1 (вторинний глюкуронід), кожен з яких становить приблизно 9%, 9% і 8% від загальної радіоактивності та 22%, 20% та 18% експозиції рибоциклібу. Клінічна активність (фармакологічні властивості та безпека) рибоциклібу обумовлена головним чином вихідною речовиною з незначним внеском циркулюючих метаболітів.
Незмінена речовина становить приблизно 17% та 12% введеної дози у калі та сечі відповідно. Метаболіт LEQ803 є головним метаболітом у калі та становить приблизно 14% та 4% введеної дози у калі та сечі відповідно. Численні інші метаболіти були виявлені як у калі, так і в сечі у незначній кількості (≤3% введеної дози).
Виведення. Середнє геометричне ефективного Т½ рибоциклібу з плазми крові (на основі коефіцієнта накопичення) становить 32,0 год (63% CV), а уявний пероральний кліренс (CL/F) — 25,5 л/год (66% CV) у стаціонарному стані при введенні дози 600 мг у пацієнтів із поширеним раком. Середнє геометричне уявного кінцевого Т½ рибоциклібу з плазми крові становило 29,7–54,7 год, а середнє геометричне CL/F рибоциклібу — від 39,9 до 77,5 л/год при введенні дози 600 мг у дослідженнях за участю здорових добровольців.
Рибоцикліб виводиться переважно з калом, з невеликим залученням сечовивідних шляхів. У 6 здорових чоловіків після одноразового перорального введення радіоактивно міченого рибоциклібу 92% дози було еліміновано протягом 22 днів; основний шлях виведення — з калом (69%) та 23% дози виводилося з сечею.
у комбінації:
• з інгібітором ароматази для лікування жінок у період пре-/перименопаузи або постменопаузи з поширеним або метастатичним раком молочної залози, позитивним за гормональними рецепторами (HR), негативним за рецептором епідермального фактора росту 2 (HER2) або метастатичним раком молочної залози, як початкова ендокринна терапія;
або
• з фулвестрантом для лікування жінок у постменопаузі з HR-позитивним, HER2-негативним поширеним або метастатичним раком молочної залози, як початкова ендокринна терапія або після прогресування захворювання на ендокринній терапії.
600 мг перорально, раз на добу протягом 21 дня поспіль з наступною 7-денною перервою в лікуванні, внаслідок чого повний цикл становить 28 днів.
Приймати в один і той же час щодня з ранку, незалежно від їди.
Якщо рибоцикліб застосовується у комбінації з інгібітором ароматази, останній слід вводити перорально раз на добу безперервно протягом 28-денного циклу.
Якщо рибоцикліб застосовують у комбінації з фулвестрантом, останній вводять в/м в 1-й, 15-й і 29-й дні, а потім раз на місяць.
Лікування жінок у період пре- та перименопаузи схваленими комбінаціями рибоциклібу має також включати агоніст лютеїнізуючого гормону — рилізинг-гормону відповідно до місцевої клінічної практики.
Якщо у пацієнта виникає блювання після прийому рибоциклібу або він пропускає дозу, в цей день не слід приймати додаткову дозу. Наступну дозу слід прийняти у звичайний час.
Модифікація дози
При виникненні тяжких або непереносимих побічних реакцій може знадобитися тимчасове припинення прийому препарату, зниження дози або відміна застосування рибоциклібу.
Застосування з сильними інгібіторами CYP 3A. Слід уникати одночасного застосування рибоциклібу з сильними інгібіторами CYP 3A і розглянути можливість альтернативного супутнього лікування з меншим потенціалом інгібування CYP 3A. Якщо необхідне одночасне застосування сильного інгібітора CYP 3A, необхідно знизити дозу рибоциклібу до 400 мг/добу. При припиненні застосування сильного інгібітора CYP 3A дозу рибоциклібу слід змінити (принаймні через 5 Т½ сильного інгібітора CYP 3A) на дозу, яку вводили до початку застосування сильного інгібітора CYP 3A.
Печінкова недостатність. Корекція дози у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня (клас А по Чайлду — П’ю) не потрібна. Рекомендована початкова доза становить 400 мг рибоциклібу раз на добу для пацієнтів з помірною (клас B по Чайлду — П’ю) та тяжкою (клас C по Чайлду — П’ю) печінковою недостатністю.
Ниркова недостатність. Корекція дози у пацієнтів з легкою або помірною нирковою недостатністю не потрібна. Початкова доза, що рекомендується, становить 200 мг рибоциклібу раз на добу для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю.
Педіатрична популяція. Безпека та ефективність рибоциклібу у дітей та підлітків віком до 18 років не встановлені. Дані відсутні.
Літні пацієнти. Корекції дози пацієнтам віком від 65 років не потрібно.
гіперчутливість до діючої речовини або будь-якого компоненту препарату.
інфекції та інвазії: дуже часто — інфекції.
Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто — нейтропенія, лейкопенія, анемія, лімфопенія; часто — тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.
Порушення з боку метаболізму та харчування: дуже часто — зниження апетиту; часто — гіпокальціємія, гіпокаліємія, гіпофосфатемія.
Порушення з боку нервової системи: дуже часто — цефалгія, запаморочення; часто — вертиго, непритомність.
Порушення з боку органа зору: часто — підвищена сльозотеча, ксерофтальмія.
Порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: дуже часто — диспное, кашель; часто — інтерстиціальне захворювання легень/пневмоніт.
Порушення з боку ШКТ: дуже часто — нудота, діарея, блювання, запор, абдомінальний біль, стоматит, диспепсія; часто — дисгевзія.
Порушення з боку гепатобіліарної системи: часто — гепатотоксичність.
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто — алопеція, висипання, свербіж; часто — сухість шкіри, еритема, вітіліго; частота невідома — токсичний епідермальний некроліз.
Порушення з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: дуже часто — дорсалгія.
Загальні порушення та стан у місці введення: дуже часто — підвищена стомлюваність, периферичні набряки, лихоманка, астенія; часто — біль у ротоглотці, сухість у роті.
Лабораторні дослідження: дуже часто — відхилення від норми показників печінкових тестів; часто — підвищення рівня креатиніну в крові, подовження інтервалу Q–T на ЕКГ.
лікарські засоби, які можуть підвищувати концентрацію рибоциклібу у плазмі крові
Інгібітори CYP 3A4. Одночасне застосування сильного інгібітора CYP 3A4 (ритонавіру) підвищувало експозицію рибоциклібу у здорових добровольців у 3,2 раза. Необхідно уникати одночасного застосування сильних інгібіторів CYP 3A (наприклад, боцепревір, кларитроміцин, коніваптан, індинавір, ітраконазол, кетоконазол, лопінавір/ритонавір, нефазодон, нелфінавір, позаконазол, ритонавір, саквінавір і вориконазол) і розглянути прийом альтернативних супутніх препаратів з меншим потенціалом пригнічення CYP 3A.
Якщо неможливо уникнути одночасного застосування рибоциклібу з сильним інгібітором CYP 3A, слід знизити дозу рибоциклібу до 400 мг/добу.
Необхідно уникати вживання грейпфрута або грейпфрутового соку, які, як відомо, пригнічують ферменти цитохрому CYP 3A і можуть підвищувати експозицію рибоциклібу.
Препарати, які можуть знижувати концентрацію рибоциклібу у плазмі крові
Індуктори CYP 3A4. Одночасне введення сильного індуктора CYP 3A4 (рифампіну) знижувало експозицію рибоциклібу в плазмі крові у здорових добровольців на 89%. Необхідно уникати одночасного застосування сильних індукторів CYP 3A і розглянути можливість альтернативного супутнього лікування препаратами з нульовим або мінімальним потенціалом індукувати CYP 3A (наприклад, фенітоїн, рифампіцин, карбамазепін та звіробій продірявлений (Hypericum perforatum)).
Вплив рибоциклібу на інші лікарські засоби
Субстрати CYP 3A з вузьким терапевтичним індексом. Спільне введення мідазоламу (чутливий субстрат CYP 3A4) з багаторазовими дозами рибоциклібу (400 мг) підвищувало експозицію мідазоламу в 3,8 раза у здорових добровольців порівняно з прийомом мідазоламу. Передбачається, що рибоцикліб, який приймається у клінічно значущій дозі 600 мг, збільшує AUC мідазоламу в 5,2 раза. Тому рекомендується бути обережними при призначенні рибоциклібу з субстратами CYP 3A з вузьким терапевтичним індексом. Може знадобитися зниження дози чутливого субстрату CYP 3A з вузьким терапевтичним індексом (наприклад, альфентаніл, циклоспорин, дигідроерготамін, ерготамін, еверолімус, фентаніл, пімозід, хінідин, сиролімус і такролімус), оскільки рибоцикліб може підвищити їхню експозицію.
Лікарські засоби, що подовжують інтервал Q–T. Слід уникати одночасного застосування рибоциклібу з лікарськими засобами, здатними подовжувати інтервал Q–T, такими як антиаритмічні препарати (включаючи, зокрема, аміодарон, дизопірамід, прокаїнамід, хінідин та соталол) та інші препарати, які, як відомо, подовжують інтервал Q–T (включаючи, зокрема, хлорохін, галофантрин, кларитроміцин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил, пімозид та ондансетрон).
Тамоксифен. Дані клінічного дослідження у пацієнтів із раком молочної залози показали, що вплив тамоксифену підвищується приблизно вдвічі після спільного застосування з рибоциклібом. Поєднане застосування рибоциклібу з тамоксифеном не рекомендоване.
досвід передозування рибоциклібу у людей обмежений. У разі передозування можуть виникнути такі симптоми, як нудота та блювання. До того ж може виникнути гематологічна токсичність (наприклад, нейтропенія, тромбоцитопенія) та подовження інтервалу Q–Tc.
Загальні симптоматичні та підтримувальні заходи мають бути ініційовані у всіх випадках передозування.