РІОЦИГУАТ (RIOCIGUATUM) Діюча речовина

фармакодинаміка. Ріоцигуат — стимулятор розчинної гуанілатциклази (рГЦ) — ферменту, який присутній у серці, легенях та є рецептором оксиду азоту (NO).
У разі зв’язування NO з рГЦ під дією ферменту відбувається посилення синтезу сигнальної молекули циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ). Внутрішньоклітинний цГМФ грає важливу роль у регуляції тонусу судин, процесів проліферації, фіброзу та запалення.
Легенева артеріальна гіпертензія (ЛАГ) є пов’язаною з дисфункцією ендотелію, погіршенням синтезу NO та недостатньою активацією ланцюга NO — рГЦ — цГМФ.
Ріоцигуат має подвійний механізм дії: підвищує чутливість рГЦ до ендогенного NO, стабілізуючи його зв’язування з рГЦ, а також безпосередньо стимулює рГЦ через інший активний центр, незалежний від NO. Ріоцигуат стимулює шлях NO — рГЦ — цГМФ,
Ріоцигуат стимулює шлях NO — рГЦ — цГМФ, унаслідок чого відбувається істотне поліпшення гемодинаміки в легеневих судинах та збільшення толерантності до фізичного навантаження у пацієнтів.
Є прямий взаємозв’язок між концентрацією ріоцигуату у плазмі крові та параметрами гемодинаміки, такими як ЗПОС, систолічний АТ, легеневий судинний опір та об’ємна швидкість кровотоку серця.
Фармакокінетика.
Абсорбція. Ріоцигуат має високу абсолютну біодоступність (94%).
C_max — через 1–1,5 год після прийому per os.
Прийом їжі незначно зменшує AUC ріоцигуату та знижує C_max на 35%.
Розподіл. Зв’язування з білками плазми крові — ≈95%, переважно з альбуміном та кислим альфа–1–глікопротеїном.
V_d, ss — близько 30 л.
Метаболізм. Основний шлях метаболізму ріоцигуату — N–деметилювання, що каталізується ізоферментами CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 та CYP2J2, у результаті утворюється головний циркулюючий активний метаболіт —M1, фармакологічна активність якого — від ¹/₁₀ до ¹/₃ від активності ріоцигуату, з подальшою його трансформацією у фармакологічно неактивний N–глюкуронід. Ізофермент CYP1A1 каталізує утворення M1 у печінці та легенях.
Виведення. Виведення ріоцигуату та його метаболітів відбувається як із сечею (33–45%, з них ≈4–19% — незмінений ріоцигуат), так із калом (48–59%, з них ≈9–44% — незмінений ріоцигуат).
In vitro ріоцигуат і M1 — субстрати транспортних білків P-gp та BCRP. З огляду на системний кліренс, що дорівнює ≈3–6 л/год, ріоцигуат належить до фармакотерапевтичних засобів із низьким кліренсом. T_½ — ≈7 год у здорових осіб та ≈12 год — у хворих.

хронічна тромбоемболічна легенева гіпертензія (ХТЕЛГ). Для лікування дорослих пацієнтів із II–III функціональними класами за класифікацією ВООЗ та наявністю:
• неоперабельної ХТЕЛГ;
• персистуючої або рецидивуючої ХТЕЛГ після хірургічного втручання з метою підвищення толерантності до фізичного навантаження.
Легенева артеріальна гіпертензія (ЛАГ). У режимі монотерапії або у поєднанні з антагоністами рецепторів ендотеліну для лікування дорослих пацієнтів з ЛАГ II–III функціонального класу за класифікацією ВООЗ з метою підвищення толерантності до фізичного навантаження.
Ефективність ріоцигуату встановлена у пацієнтів з ідіопатичною або спадковою формою ЛАГ або ЛАГ, яка є пов’язаною із захворюваннями сполучної тканини.

призначає ріоцигуат та контролює його прийом лікар із досвідом лікування ХТЕЛГ або ЛАГ.
Добову дозу розподіляють на 3 прийоми.
Рекомендована початкова добова доза ріоцигуату — 3 мг, яку пацієнт приймає протягом 2 тиж.
При систолічному АТ ≥95 мм рт. ст. та відсутності у пацієнта будь–яких симптомів гіпотензії добову дозу підвищують на 1,5 мг із періодичністю 1 раз на 2 тиж до досягнення максимальної добової дози — 7,5 мг.
У разі зниження систолічного АТ <95 мм рт. ст., добову дозу ріоцигуату залишають на попередньому рівні, за умови, що у пацієнта відсутні будь–які симптоми гіпотензії.
У разі зниження систолічного АТ <95 мм рт. ст. у будь–який момент фази підвищення дози та у пацієнта спостерігаються симптоми гіпотезії, добову дозу зменшують на 1,5 мг.

•гіперчутливість до ріоцигуату;
•поєднане застосування з інгібіторами ФДЕ–5 (наприклад силденафілом, тадалафілом або варденафілом);
•поєднане застосування з нітратами або донаторами оксиду азоту (наприклад з амілнітритом) у будь–якій формі, включаючи рекреаційні препарати («попперси»);
•одночасне застосування з іншими стимуляторами рГЦ;
•тяжка печінкова недостатність (клас C за класифікацією Чайлда–П’ю);
•вагітність;.
•систолічний АТ <95 мм рт. ст. на початку лікування;
•ЛАГ, яка є асоційованою з ідіопатичною інтерстиціальною пневмонією.

за частотою небажані явища ріоцигуату класифікуються таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, < 1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (оцінка є неможливою за наявних даних).
Інфекції та інвазії: часто — гастроентерит.
З боку крові та лімфатичної системи: часто — анемія.
З боку нервової системи: дуже часто — запаморочення, головний біль.
З боку серця: часто — прискорене серцебиття.
З боку судинної системи: часто — гіпотензія.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто — кровохаркання, носова кровотеча, закладеність носа; нечасто — легенева кровотеча.
З боку травного тракту: дуже часто — диспепсія, діарея, нудота, блювання; часто — гастрит, ГЕРХ, дисфагія, біль по ходу травного тракту, біль у животі, запор, здуття живота.
Загальні порушення: дуже часто — периферичний набряк

веноокклюзійна хвороба легень (ВОХЛ). Легеневі вазодилататори можуть значно погіршувати стан серцево–судинної системи у пацієнтів із ВОХЛ. Тому ріоцигуат не слід приймати цим пацієнтам. У разі появи симптомів набряку легень розглядають можливість розвитку асоційованої ВОХЛ, та у разі підтвердження діагнозу — припиняють терапію ріоцигуатом.
Кровотечі із дихальних шляхів. У пацієнтів із ЛАГ підвищується ймовірність розвитку кровотечі із дихальних шляхів, зокрема у пацієнтів, які отримують антикоагулянти.
Є можливим підвищення ризику серйозних та летальних кровотеч із дихальних шляхів під час лікування ріоцигуатом, особливо за наявності чинників ризику, таких як нещодавні випадки кровохаркання, у тому числі такі, що потребують виконання емболізації бронхіальних артерій.
Уникають застосування ріоцигуату у пацієнтів з епізодами кровохаркання в анамнезі або хворих, яким раніше емболізували бронхіальні артерії. За наявності кровотеч із дихальних шляхів у пацієнта лікар повинен постійно проводити оцінку співвідношення користь/ризик щодо продовження терапії ріоцигуатом.
Гіпотензія. Ріоцигуат має вазодилатуючі властивості, що може призводити до зниження АТ. Перед призначенням ріоцигуату лікар ретельно враховує всі супутні захворювання пацієнта, на які може негативно вплинути вазодилатація.
Ріоцигуат не можна застосовувати у пацієнтів із систолічним АТ <95 мм рт. ст. У пацієнтів віком ≥65 років підвищується ризик розвитку гіпотензії. Тому ріоцигуат обережно призначають цим пацієнтам.
Ниркова недостатність. Пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну — <30 мл/хв) не рекомендується застосовувати ріоцигуат.
Печінкова недостатність. Застосування ріоцигуату у пацієнтів із тяжкою (клас С за шкалою Чайлда–П’ю) печінковою недостатністю є протипоказаним.
У пацієнтів із середньотяжкою (клас В за шкалою Чайлд–П’ю) збільшується експозиція ріоцигуату, тому титрування доз у цих пацієнтів слід проводити з особливою обережністю.
Тютюнопаління. Концентрація ріоцигуату у плазмі крові пацієнтів–курців є нижчою, ніж у некурців. У пацієнтів, які починають або кидають палити під час лікування ріоцигуатом, може з’витися потреба корекції дози ріоцигуату.
Застосування у період вагітності або годування грудьми.
Вагітність. Інформація щодо застосування ріоцигуату у вагітних відсутня.
У дослідженнях на тваринах були виявлені ознаки репродуктивної токсичності та проходження через гематоплацентарний бар’єр. Тому ріоцигуат є протипоказаним до застосування у вагітних.
Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування ріоцигуатом.
Годування грудьми. Дані, що були отримані у ході досліджень на тваринах, вказують на те, що ріоцигуат виділяється до грудного молоко. Ріоцигуат не застосовують у жінок, які годують грудьми. Якщо ж застосування ріоцигуату в період годування грудьми є необхідним, на час лікування слід припинити грудне вигодовування.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами.
Ріоцигуат помірно впливає на здатність керувати транспортними засобами або іншими механізмами. Повідомлялося про випадки запаморочення, які можуть вплинути на здатність керувати транспортними засобами або іншими механізмами.

одночасне застосування ріоцигуату з потужними інгібіторами ізоферментів цитохрому Р450 (CYP) та інгібіторами P-gp/BCRP, такими як азольні протигрибкові засоби (наприклад, кетоконазол, позаконазол, ітраконазол), або інгібіторами протеази ВІЛ (наприклад, ритонавір), призводить до значного збільшення експозиції ріоцигуату.
Перед призначенням ріоцигуату та сильних інгібіторів CYP/Р-gp/BCRP індивідуально оцінюють співвідношення «користь/ризик» для кожного пацієнта. Для зниження ризику розвитку артеріальної гіпотензії розглядають можливість зменшення дози та спостерігають за станом пацієнта щодо виникнення симптомів гіпотензії.
У разі поєднанного застосування ріоцигуату із сильними інгібіторами CYP1A1, наприклад, з інгібітором тирозинкінази ерлотинібом, та сильними інгібіторами P-gp/BCRP, наприклад, з імуносупресантом циклоспорином  А, можливим є збільшення експозиції ріоцигуату. Зазначені лікарські засоби слід застосовувати з обережністю. Необхідно контролювати АТ та враховувати можливість зниження дози ріоцигуату.

є повідомлення щодо ненавмисного передозування у разі прийому сумарних добових доз у діапазоні 9–25 мг ріоцигуату протягом 2–32 днів.
Небажані реакції, що спотерігаються, не відрізнялися від небажаних реакцій, що спостерігалися на тлі застосування нижчих доз.
У разі передозування, якщо це є необхідним, проводять стандартні підтримуючі заходи.
У разі вираженої гіпотензії може з’явитися необхідність активної корекції показників гемодинаміки.
Враховуючи високий ступінь зв’язування з білками плазми крові, виведення ріоцигуату за допомогою діалізу є малоймовірним.