Ротиготин (Rotigotinum) Діюча речовина

Механізм дії.
Ротіготин є неерголіновим агоністом дофаміну, який, ймовірно, полегшує рухові дисфункції, що виникають при хворобі Паркінсона, шляхом активації рецепторів D3, D2 і D1 у смугастому тілі мозку. Механізм дії при синдромі неспокійних ніг невідомий, хоча ефект, ймовірно, також опосередкований через дофамінові рецептори.
Екстрапірамідна система відповідає за контроль м’язового тонусу і рухової функції. Різні ділянки мозку пов’язані між собою, щоб модулювати послідовність рухів шляхом вивільнення нейромедіаторів у смугастому тілі. Кортикостріатальні аференти є переважно глутаматергічними, тоді як нігростріатальні аференти — дофамінергічними. Крім того, в ланцюгову систему залучені ГАМК і ацетилхолін. Ацетилхолін має функціональну дофамінову антагоністичну дію.
Якщо нейродегенеративні процеси призводять до втрати дофамінергічних нейронів у чорній субстанції, це призводить до зменшення вивільнення дофаміну в смугастому тілі. Як наслідок, у смугастому тілі переважає холінергічний тонус, що прямим і непрямим шляхом викликає зміни в екстрапірамідній моторній системі, а отже, рухові дисфункції (акінезія, ригідність, постуральна нестабільність).
Відносний дефіцит дофаміну може бути компенсований агоністами дофаміну.
Фармакокінетика.
Всмоктування
• При трансдермальному застосуванні ротиготин безперервно вивільняється з пластиру та абсорбується через шкіру.
• Стаціонарна концентрація досягається через 1–2 дні після нанесення пластиру.
• Щоденне застосування трансдермального пластиру протягом 24 год підтримує концентрацію ротиготину в плазмі крові на стабільному рівні.
• Рівень ротиготину в плазмі крові зростає пропорційно до дози в діапазоні дозування від 1 мг/24 год до 24 мг/24 год.
• Приблизно 45% активної речовини пластиру вивільняється через шкіру протягом 24 год.
• Абсолютна біодоступність після трансдермального застосування становить приблизно 37%.
• Біодоступність може коливатися після зміни місця нанесення (коливання на 2% при нанесенні на плече і 46% при нанесенні на стегно, хоча ці коливання, ймовірно, не є клінічно значущими).
• При трансдермальному застосуванні не очікується жодних ефектів з боку харчових продуктів або шлунково-кишкових захворювань.
Розподіл
• Ротиготин приблизно на 92% зв’язується з білками плазми крові.
• Уявний об’єм розподілу у людини становить приблизно 84 л/кг.
Метаболізм (біотрансформація)
• Ротиготин метаболізується шляхом N-деалкілування, а також прямої та вторинної кон’югації.
• Різні ферменти CYP, ймовірно, можуть каталізувати N-деалкілування ротиготину.
• Основними метаболітами є сульфати і глюкуронідні кон’югати ротиготину та біологічно неактивні N-деалкільні метаболіти.
• Дані про метаболіти неповні.
Елімінація
• Близько 71% дози ротиготину виводиться з сечею і близько 23% — з калом.
• Після трансдермального застосування кліренс ротиготину становить приблизно 10 л/хв.
• Загальний Т_½ ротиготину становить від 5 до 7 год.
• Фармакокінетичний профіль показує двофазну елімінацію з початковим Т_½ від 2 до 3 год.
Фармакокінетика в особливих популяціях пацієнтів
• Оскільки ефективна доза досягається шляхом титрування дози, корекція дози відповідно до статі, ваги або віку не потрібна.
• Печінкова недостатність: помірна печінкова недостатність не призводить до значущого підвищення рівня ротиготину в плазмі крові (дані щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю відсутні).
• Порушення функції нирок: Порушення функції нирок від легкого до тяжкого ступеня не призводить до значущого підвищення рівня ротиготину в плазмі крові (порушення функції нирок може призвести до підвищення рівня кон’югатів та дезалкілметаболітів у плазмі крові, але цей ефект, ймовірно, не є клінічно значущим).
• Діти та підлітки: Обмежені фармакокінетичні дані показали, що системна експозиція подібна до такої у дорослих при застосуванні багаторазових доз 0,5–3 мг/24 год (даних щодо ефективності та безпеки недостатньо, щоб продемонструвати зв’язок між експозицією та ефектом).

Лікування ротиготином у формі трансдермального пластиру показане при ідіопатичній хворобі Паркінсона та ідіопатичному синдромі неспокійних ніг від помірного до тяжкого ступеня.
Ротиготин застосовують без леводопи як монотерапію для симптоматичного лікування ідіопатичної хвороби Паркінсона на ранніх стадіях або в комбінації з леводопою протягом перебігу хвороби, включаючи пізні стадії, коли ефективність леводопи знижується або спостерігаються коливання терапевтичного ефекту.

Відповідні рекомендації щодо дозування застосовуються залежно від показань, тяжкості захворювання та етапу терапії (початок терапії, підтримання, припинення).
• Пластир слід міняти приблизно в один і той самий час кожного дня, оскільки один пластир містить добову дозу і вивільняє активну речовину ротиготин протягом 24 год.
• Якщо пластир відклеївся або пацієнт забув наклеїти його у звичний час доби, слід наклеїти новий пластир на решту дня.
• Пацієнтам з порушеннями функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості, порушеннями функції нирок легкого та тяжкого ступеня тяжкості або пацієнтам, які перебувають на діалізі, коригування дози не потрібне.
• Оскільки безпека застосування ротиготину у дітей та підлітків ще недостатньо доведена, наразі не можна надати жодних рекомендацій щодо дозування для дітей з синдромі неспокійних ніг.
• У терапії хвороби Паркінсона у дітей та підлітків ротиготин не має суттєвої користі.
Синдром неспокійних ніг
• Разова добова доза на початку лікування повинна становити 1 мг/24 год.
• Залежно від індивідуальної реакції пацієнта на терапію дозу можна збільшити до максимальної — 3 мг/24 год (дозу слід поступово збільшувати на 1 мг/24 год щотижня).
• Необхідність продовження терапії слід переглядати кожні 6 міс.
• Ротиготин слід поступово відміняти зі зниженням дози на 1 мг/24 год, бажано кожного другого дня, до повного припинення терапії (таким чином можна уникнути ефекту відміни).
Хвороба Паркінсона
• На ранній стадії добова доза повинна становити 2 мг/24 год на початку терапії, а потім поступово збільшуватися на 2 мг/24 год щотижня до ефективної дози (іноді достатньо 4 мг/24 год) або до максимальної дози 8 мг/24 год (ефективна доза 6 мг/24 год або 8 мг/24 год зазвичай досягається через 3 або 4 тижні).
• На просунутій стадії з коливаннями добову дозу на початку терапії слід призначати 4 мг/24 год, а потім поступово збільшувати на 2 мг/24 год щотижня до ефективної дози (іноді достатньо 4 мг/24 год або 6 мг/24 год) або до максимальної дози 16 мг/24 год (ефективна доза від 8 мг/24 год до 16 мг/24 год зазвичай досягається впродовж 3–7 тижнів).
• Для досягнення доз вище 8 мг можна використовувати кілька пластирів одночасно. (наприклад, 10 мг/24 год: пластир 6 мг/24 год + пластир 4 мг/24 год)
• Ротиготин слід поступово відміняти зі зниженням дози на 2 мг/24 год, бажано кожного другого дня, до повного припинення терапії.

• Підвищена чутливість до активної речовини або інших компонентів препарату
• Магнітно-резонансна томографія (МРТ)
• Кардіоверсія.

Побічні ефекти ротиготину в основному пов’язані з дофамінергічними ефектами. Поширеними побічними ефектами є:
• нудота та блювання
• реакції у місці застосування
• головний біль
• сонливість і раптове засинання
• периферичні набряки
• розлади сприйняття та свідомості
• схильність до падіння
• запор
• сухість у роті
Побічні ефекти, які можуть мати серйозні наслідки як для пацієнта, так і для оточуючих, включають:
• порушення контролю імпульсів, які проявляються в компульсивній азартній грі, підвищеному лібідо, гіперсексуальності, шопінг-залежності, компульсивному поїданні та витрачанні грошей.
• раптове засинання і сонливість, що може призвести, наприклад, до автомобільних аварій під час керування транспортним засобом.

Магнітно-резонансна томографія та кардіоверсія
• Оскільки основний шар пластиру містить алюміній, перед проведенням магнітно-резонансної томографії пластир слід зняти, щоб уникнути можливих опіків шкіри.
Ортостатична гіпотензія
• Агоністи допаміну можуть призвести до постуральної/ортостатичної гіпотензії (слід контролювати АТ, особливо на початку лікування ротиготином, а також під час лікування).
Непритомність
• Пацієнтів з уже існуючими серцево-судинними захворюваннями слід регулярно опитувати щодо симптомів (перед)непритомності.
Раптове засинання та сонливість
• Ротиготин асоціюється із сонливістю та епізодами раптового засинання.
• Повідомлялося про раптові напади сну під час виконання повсякденної діяльності, в деяких випадках без розпізнаваних попереджувальних ознак.
• Лікар, який призначає лікування, повинен регулярно перевіряти пацієнта на наявність сонливості або запаморочення, оскільки пацієнт може не помітити сонливості або запаморочення, доки не звернеться за медичною допомогою.
• Зменшення дози або припинення лікування слід ретельно зважити.
Порушення контролю імпульсів та інші подібні розлади
• Пацієнти повинні перебувати під регулярним наглядом щодо розвитку розладів контролю імпульсів та інших подібних розладів (включаючи синдром дофамінової дисрегуляції).
• Терапія агоністами дофаміну або ротиготином може призвести до розвитку компульсивної азартної гри, підвищеного лібідо, гіперсексуальності, компульсивного шопінгу та компульсивних витрат, переїдання та компульсивної їжі (у разі необхідності слід розглянути можливість поступового зниження дози або поступової відміни ротиготину).
Злоякісний нейролептичний синдром
• Різке припинення допамінергічної терапії може спричинити симптоми, які вказують на злоякісний нейролептичний синдром.
• Тому рекомендується припиняти лікування поступово.
Синдром відміни агоністів дофаміну
• Різке припинення допамінергічної терапії може спричинити симптоми, які вказують на синдром відміни агоністів дофаміну (біль, втому, депресію, депресію, пітливість, тривожність).
• Тому рекомендується припиняти лікування поступово.
Аномалії мислення та поведінки
• Під час терапії ротиготином можуть виникати зміни в поведінці та ненормальне мислення.
• Параноїдальне мислення, марення, галюцинації, сплутаність свідомості, психозоподібна поведінка, дезорієнтація, агресивна поведінка, збудження та марення можуть виникати у зв’язку з прийомом ротиготину.
Фіброзні ускладнення
• Повідомлялося про випадки ретроперитонеального фіброзу, легеневих інфільтратів, плеврального випоту, плевральної кірки, перикардиту та клапанних вад серця у деяких пацієнтів, які лікувалися допамінергічними похідними ріжків.
• Більшість цих обмежень зникають після припинення терапії, хоча може спостерігатися неповне відновлення функцій.
• Ці ефекти, ймовірно, пов’язані зі структурою ерголіну, хоча невідомо, чи можуть похідні ріжків, такі як ротиготин, також викликати ці зміни.
Нейролептики
• Пацієнтам, які лікуються агоністами дофаміну, не слід приймати нейролептики як протиблювотні засоби (включаючи метоклопрамід).
Офтальмологічний моніторинг
• Офтальмологічний контроль слід проводити через регулярні проміжки часу або у разі виникнення порушень зору.
Застосування тепла
• Ділянка пластиру не повинна піддаватися впливу зовнішнього тепла (наприклад, надмірного сонячного світла, грілок або інших джерел тепла, таких як сауна, гаряча ванна тощо), оскільки це може вплинути на швидкість вивільнення активної речовини.
Реакції у місці застосування
• Рекомендується щодня змінювати ділянку нанесення (наприклад, з правого боку на лівий і з верхньої на нижню половину тіла) і не використовувати цю ділянку повторно протягом 12 днів.
• У місці нанесення іноді можуть спостерігатися шкірні реакції легкого або помірного ступеня тяжкості (якщо ці реакції зберігаються протягом декількох днів, поширюються за межі місця нанесення або погіршуються, слід провести оцінку співвідношення ризик/користь для відповідного пацієнта).
• Якщо у зв’язку із застосуванням трансдермального пластиру виникають шкірні висипання або подразнення, уражену ділянку слід захищати від прямого сонячного опромінення до повного загоєння, оскільки це може призвести до зміни кольору шкіри.
• Якщо виникає генералізована шкірна реакція (наприклад, алергічна екзантема, включаючи еритематозні, макульозні та папульозні форми або свербіж), терапію слід припинити.
Застосування у період вагітності. Немає достатніх даних щодо застосування ротиготину вагітним жінкам. Експериментальні дослідження на тваринах показали ембріотоксичність у токсичних для матері дозах. Потенційний ризик для людини невідомий. Тому не рекомендується застосовувати ротиготин під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не користуються контрацептивними засобами.
Застосування у період годування груддю. Як агоніст дофаміну, ротиготин знижує секрецію пролактину, тому слід очікувати пригнічення лактації. Однак, оскільки ротиготин та/або його метаболіти можуть проникати у грудне молоко, а ризик для немовляти невідомий, годування груддю слід припинити.
Можливість керування транспортними засобами. Ротиготин може мати значний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами (див. ПОБІЧНА ДІЯ), тому пацієнти повинні бути відповідним чином проінформовані.

Оскільки ротиготин є агоністом дофаміну центральної дії, слід припустити взаємодію з іншими речовинами центральної дії, які в першу чергу впливають на метаболізм дофаміну. Крім того, ротиготин є субстратом CYP 2C19, що також може призвести до взаємодії.
Тому при застосуванні ротиготину необхідно враховувати наступні взаємодії:
• Антагоністи дофаміну (наприклад, фенотіазини, бутирофенони, тіоксантени, метоклопрамід): супутнє застосування антагоністів дофаміну може послабити дію ротиготину, тому слід уникати їх одночасного застосування.
• Домперидон: одночасне застосування домперидону з ротиготином не впливало на фармакокінетику ротиготину.
• Речовини, що пригнічують ЦНС (бензодіазепіни, антипсихотики, антидепресанти, алкоголь): слід уникати комбінації ротиготину з речовинами, що пригнічують ЦНС, через можливі адитивні ефекти.
• Леводопа, карбідопа: як і інші агоністи дофаміну, ротиготин може посилювати або погіршувати дофамінергічні побічні ефекти (дискінезії) леводопи (однак на фармакокінетику не впливає).
• Етинілестрадіол/левоноргестрел: супутнє застосування ротиготину не призводило до погіршення фармакодинаміки та фармакокінетики пероральних контрацептивів (взаємодія з іншими гормональними контрацептивами не досліджувалася).
• Інгібітори CYP 2C19: супутнє застосування омепразолу (40 мг/добу) не впливало на фармакокінетику ротиготину.

Симптоми. Найімовірніші побічні ефекти обумовлені фармакодинамічним профілем агоністів дофаміну і включають нудоту, блювання, гіпотензію, мимовільні рухи, галюцинації, сплутаність свідомості, судоми та інші симптоми центральної дофамінергічної стимуляції.
Лікування. Антидоту від передозування агоністів дофаміну не існує. При підозрі на передозування слід розглянути можливість зняття пластиру(ів), оскільки після зняття пластиру(ів) надходження препарату припиняється і концентрація ротиготину в плазмі крові знижується.
Пацієнт повинен перебувати під ретельним моніторингом, включаючи контроль ЧСС, серцевий ритм та АТ. Лікування передозування може потребувати загальних підтримуючих заходів для підтримання життєво важливих функцій. Користі від діалізу не очікується, оскільки ротиготин не виводиться за допомогою діалізу.
Якщо відміна ротиготину стає необхідною, це слід робити поступово, щоб запобігти злоякісному нейролептичному синдрому.