ПОЛАТУЗУМАБ ВЕДОТИН (POLATUZUMABUM VEDOTINUM) Діюча речовина
фармакодинаміка. Полатузумаб ведотин являє собою кон’югат антитіло-лікарський засіб, що складається з антимітотичного агента монометилауристатину Е (MMAE), ковалентно сполученого з CD79b-спрямованим моноклональним антитілом (рекомбінантний гуманізований імуноглобулін G1, отриманий в клітинах яєчника китайського хом’яка за допомогою технології рекомбінантної ДНК), і лінкера, що розщеплюється, який утримує компоненти разом.
CD79 є гетеродимером, який складається з CD79a і CD79b. Відповідаючи за передачу сигналу, CD79 утворює комплекс з В-клітинним рецептором (BCR) і експресується майже виключно на В-клітинах, включаючи злоякісні В-клітини. Що найбільш важливо, CD79b привертає все більшу увагу як перспективна терапевтична мета, оскільки він відіграє важливу роль в експресії, транспорті та функціях BCR, таких як проліферація та диференціювання В-клітин.
Як тільки компонент антитіла зв’язується з CD79b, полатузумаб ведотин інтерналізується, і лізосомальні протеази розщеплюють лінкер, вивільняючи MMAE в клітині. MMAE являє собою антимітотичний засіб, що руйнує мікротрубочки та чинить цитотоксичну дію, спрямовану на злоякісні В-клітини. Він зв’язується з мікротрубочками, інгібує мітоз, перешкоджаючи тубуліну і його полімеризації, і індукує апоптоз в В-клітинах, що діляться.
Ефективність полатузумабу ведотину вивчали у дослідженні за участю 80 пацієнтів з дифузною В-великоклітинною лімфомою. Половина пацієнтів отримували полатузумаб ведотин на додаток до стандартної схеми (бендамустин плюс ритуксимаб), тоді як інша половина отримувала тільки бендамустин плюс ритуксимаб. Через 6–8 тиж лікування ознаки раку були відсутні (повна відповідь) у 40% пацієнтів, які отримували полатузумаб ведотин з ритуксимабом та бендамустином, порівняно з 18% пацієнтів, які отримували тільки ритуксимаб та бендамустин.
Дитяча популяція. Безпека та ефективність у дітей та підлітків у віці молодше 18 років не встановлені. Данних немає.
Фармакокінетика. Абсорбція. Після першої дози полатузумабу ведотину 1,8 мг/кг середня (±SD) Cmax кон’югованого з антитілом MMAE і некон’югованого MMAE становила 803 (±233) нг/мл і 6,82 (±4,73) нг/мл відповідно. Середнє значення AUC0–∞ для кон’югованого з MMAE антитілом і некон’югованого MMAE становило 1860 (±966) добу·нг/мл і 52,3 (±18,0) добу·нг/мл відповідно.
Розподіл. Передбачуваний центральний Vd полатузумабу ведотину, заснований на аналізі популяційної фармакокінетики, становить 3,15 л.
MMAE на 71–77% зв’язується із білками плазми крові. Співвідношення кров/плазма становить 0,79–0,98 in vitro.
Метаболізм. Очікується, що полатузумаб ведотин піддається катаболізму з утворенням невеликих пептидів, амінокислот, некон’югованого MMAE і некон’югованих катаболітів, пов’язаних з MMAE. MMAE метаболізується CYP 3A4/5.
Виведення. Полатузумаб ведотин переважно виводиться з калом, а також певною мірою із сечею.
Кінцевий Т½ полатузумабу ведотину становить приблизно 12 днів (95% ДІ 8,1–19,5) у циклі 6. Кінцевий Т½ некон’югованого MMAE становить приблизно 4 дні після прийому першої дози полатузумабу ведотину.
Прогнозований кліренс полатузумабу ведотину становить 0,9 л/добу.
у комбінації з бендамустином та ритуксимабом для лікування дорослих пацієнтів з рецидивною/рефрактерною дифузною В-великоклітинною лімфомою, яким не показана трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин.
рекомендована доза полатузумабу ведотину становить 1,8 мг/кг у вигляді в/в інфузії кожен 21 день у комбінації з бендамустином і ритуксимабом протягом 6 циклів. Полатузумаб ведотин, бендамустин та ритуксімаб можна вводити у будь-якому порядку в 1-й день кожного циклу.
З огляду на обмежений клінічний досвід у пацієнтів, які отримували полатузумаб ведотин у дозі 1,8 мг/кг при загальних дозах >240 мг, рекомендується не перевищувати дозу 240 мг/цикл.
Швидкість інфузії полатузумабу ведотину слід зменшити або припинити введення, якщо у пацієнта розвивається реакція, пов’язана з інфузією. Введення полатузумабу ведотину слід негайно та назавжди припинити, якщо у пацієнта виникла небезпечна для життя реакція.
Початкову дозу полатузумабу ведотину слід вводити у вигляді в/в інфузії протягом 90 хв. Пацієнти повинні перебувати під наглядом щодо реакцій, пов’язаних з інфузією/реакцій гіперчутливості під час інфузії та протягом принаймні півтори години після завершення введення початкової дози.
Якщо попередня інфузія добре переносилася, подальшу дозу полатузумабу ведотину можна вводити у вигляді в/в інфузії протягом 30 хв, і пацієнти повинні перебувати під наглядом під час інфузії та протягом щонайменше півгодини після її завершення.
Полатузумаб ведотин слід відновлювати та розбавляти з використанням асептичних методів. Його слід вводити через спеціальну інфузійну систему, оснащену стерильним, апірогенним, вбудованим або додатковим фільтром з низьким зв’язуванням білків (діаметр пор 0,2 або 0,22 мкм) і катетером. Полатузумабу ведотин не можна вводити в/в струминно чи болюсно.
Літні особи. Коригувати дозу полатузумабу ведотину у пацієнтів віком ≥65 років не потрібно.
Ниркова недостатність. Корекція дози полатузумабу ведотину не потрібна у пацієнтів з кліренсом креатиніну ≥30 мл/хв. Доза, що рекомендується, не визначена для пацієнтів з кліренсом креатиніну <30 мл/хв через обмеженість даних.
Печінкова недостатність. Слід уникати призначення полатузумабу ведотину пацієнтам з помірною або тяжкою печінковою недостатністю (рівень білірубіну перевищує верхню межу норми (ВМН) більш ніж у 1,5 раза). Корекція початкової дози не потрібна при призначенні полатузумабу ведотину пацієнтам з легкою печінковою недостатністю (рівень білірубіну перевищуе ВМН до ≤1,5 раза або активність АсАТ вище ВМН).
підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин.
Тяжкий перебіг гострих інфекцій.
найчастішими небажаними реакціями у пацієнтів, які отримували полатузумаб ведотин у комбінації з бендамустином та ритуксімабом, були анемія, тромбоцитопенія, нейтропенія, стомлюваність, діарея, нудота та лихоманка.
У пацієнтів, які отримували лікування полатузумабом ведотином у комбінації з бендамустином та ритуксимабом, були зареєстровані серйозні побічні реакції, включаючи фебрильну нейтропенію, лихоманку та пневмонію.
Побічними реакціями, які призвели до припинення терапії полатузумабом ведотином, були тромбоцитопенія та нейтропенія.
оскільки полатузумаб ведотин містить цитотоксичний компонент, слід дотримуватись застосовної процедури належного поводження та утилізації лікарського засобу.
Жінки дітородного віку/Контрацепція у чоловіків та жінок
Жінкам дітородного віку слід рекомендувати використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування полатузумабом ведотином та протягом як мінімум 9 міс після введення останньої дози препарата.
Пацієнтам чоловічої статі з партнерками дітородного віку слід рекомендувати використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування полатузумабом ведотином та протягом щонайменш 6 міс після введення останньої дози препарата.
Вагітність. Даних щодо застосування полатузумабу ведотину вагітними жінками немає. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Ґрунтуючись на механізмі дії та результатах доклінічних досліджень, полатузумаб ведотин може завдати шкоди плоду при введенні вагітній. У жінок дітородного віку перед початком лікування слід перевірити наявність вагітності. Полатузумаб ведотин не рекомендується застосовувати у період вагітності та у жінок дітородного віку, які не використовують контрацепцію, за винятком випадків, коли потенційна користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.
Годування грудьми. Невідомо, чи виділяється полатузумаб ведотин або його метаболіти з грудним молоком людини. Не можна виключити ризик для дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні. Жінки повинні припинити грудне вигодовування під час лікування полатузумабом ведотином.
Фертильність. У доклінічних дослідженнях виявлено токсичність полатузумабу ведотину щодо яєчок, препарат може порушувати чоловічу репродуктивну функцію та фертильність.
Тому чоловікам, які отримують лікування цим лікарським засобом, рекомендується зібрати до лікування та зберігати зразки сперми.
спеціальних клінічних досліджень лікарської взаємодії полатузумабу ведотину у людей не проводили.
Супутнє застосування з препаратами, які є інгібіторами, субстратами або індукторами CYP 3A4, та препаратами, які є інгібіторами P-gp
На основі фізіологічної фармакокінетичної моделі MMAE, що вивільняється з полатузумабу ведотину, сильні інгібітори CYP 3A4 і P-gp (наприклад, кетоконазол) можуть збільшувати AUC некон’югованого MMAE на 48%. Слід бути обережним при одночасному застосуванні інгібітору CYP 3A4.
Стан пацієнтів, які отримують одночасно сильні інгібітори CYP 3A4 (наприклад, боцепревір, кларитроміцин, кобіцистат, індинавір, ітраконазол, нефазодон, нелфінавір, позаконазол, ритонавір, саквінавір, тилапревір, телітроміцин, вориконазол) слід більш ретельно контролювати на наявність ознак токсичності.
Оскільки активний інгредієнт полатузумабу ведотину, MMAE, є субстратом CYP 3A4, вживання грейпфрута чи його соку може підвищити концентрацію MMAE в плазмі крові.
Передбачається, що некон’югований MMAE не змінює AUC супутніх лікарських засобів, які є субстратами CYP 3A4 (наприклад, мідазолам).
Сильні індуктори CYP 3A4 (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, звіробій продірявлений) можуть знижувати експозицію некон’югованого MMAE.
Лікарські взаємодії ритуксимабу та бендамустину в комбінації з полатузумабом ведотином
Спільне застосування з полатузумабом ведотином не впливає на фармакокінетику ритуксимабу та бендамустину. Супутній прийом ритуксимабу пов’язаний зі збільшенням AUC кон’югованого з антитілом MMAE в плазмі крові на 24% і зниженням AUC некон’югованого MMAE в плазмі крові на 37%, згідно з аналізом популяційної фармакокінетики. Корекція дози не потрібна.
Бендамустин не впливає на AUC кон’югованого з антитілом та некон’югованого MMAE у плазмі крові.
досвід передозування у клінічних випробуваннях за участю людей відсутній. Найвища випробувана на сьогодні доза становить 2,4 мг/кг, що вводиться у вигляді в/в інфузії; це було пов’язано з більш високою частотою та тяжкістю епізодів периферичної нейропатії. Пацієнти, у яких виникло передозування, повинні негайно припинити інфузію полатузумабу ведотину та перебувати під ретельним наглядом.