ПИРФЕНІДОН (PIRFENIDONUM)

механізм дії. Пірфенідон має протизапальні, антиоксидантні та антифібротичні властивості. Це дозволяє покращити функцію легень та зменшити кількість загострень у пацієнтів з ідіопатичним легеневим фіброзом.
Пірфенідон зменшує продукцію трансформуючого фактора росту β1 (TGF-β1), ключового профібротичного та прозапального цитокіну, пов’язаного з ідіопатичним легеневим фіброзом. Пригнічуючи продукцію TGF-β1, пірфенідон інгібує індуковане TGF-β1 диференціювання фібробластів легень людини в міофібробласти, тим самим запобігаючи надлишковому синтезу колагену та продукції позаклітинного матриксу.
Пірфенідон також пригнічує прозапальні цитокіни, включаючи фактор некрозу пухлини альфа, інтерлейкін (ІЛ) 1, ІЛ-6, інтерферон гамма та фактор росту тромбоцитів. На тваринних моделях показано, що пірфенідон сприяє виробленню протизапального ІЛ-10 та запобігає накопиченню різних запальних клітин, включаючи лімфоцити, макрофаги та нейтрофіли. У тваринних моделях пірфенідон пригнічував приплив запальних клітин і нормалізував індуковану блеоміцином проникність легеневих судин. Декілька досліджень in vitro показують, що пірфенідон опосередковує антиоксидантну дію, видаляючи активні форми кисню та інгібуючи ПОЛ, тим самим зменшуючи пошкодження клітин при ідіопатичному легеневому фіброзі.
Фармакокінетика
Абсорбція. Прийом пірфенідону в капсулах з їжею призводить до значного зниження C_max (приблизно на 50%) та меншого зниження AUC порівняно з прийомом натще. Після одноразового перорального застосування дози 801 мг пірфенідону здоровим добровольцям у віці 50–66 років у стані ситості швидкість всмоктування пірфенідону сповільнювалася, тоді як AUC становила приблизно від 80 до 85% AUC натщесерце.
У дослідженні біодоступності пірфенідону при порівнянні таблетки 801 мг з трьома капсулами по 267 мг продемонстрована біоеквівалентність як натще, так і після їди. Вплив їжі на експозицію пірфенідону був однаковим для таблеток та капсул.
Після разового перорального застосування дози 801 мг пірфенідону у вигляді 3 капсул по 267 мг або 1 таблетки 801 мг здоровим дорослим добровольцям спостерігалося зниження частоти небажаних явищ (зокрема, нудоти та запаморочення) у ситих суб’єктів у порівнянні з голодуючими в контрольованих умовах (дослідження PIPF-005 і GP29830). Таким чином, пірфенідон слід приймати під час їди, щоб знизити частоту запаморочення або нудоти.
Розподіл. Пірфенідон зв’язується з білками плазми крові людини, насамперед з альбуміном. Загальне середнє зв’язування варіює від 50 до 58% при концентраціях, що спостерігаються в клінічних дослідженнях (від 1 до 100 мкг/мл). Середній стійкий об’єм розподілу при пероральному введенні становить приблизно 70 л, що вказує на помірний розподіл пірфенідону в тканинах.
Метаболізм. Пірфенідон переважно метаболізується за допомогою CYP 1A2 (приблизно 70–80%) з незначною участю інших ізоферментів CYP, включаючи CYP 2C9, 2C19, 2D6 та 2E1. Дослідження in vitro та in vivo дотепер не виявили будь-якої активності основного метаболіту, 5-карбоксипірфенідону.
Кліренс перорально введеного пірфенідону помірно насичуваний. У дослідженнях за участю здорових людей похилого віку, яким багаторазово вводили дози в діапазоні 267–1335 мг три рази на добу, середній кліренс знижувався приблизно на 25% порівняно з дозою 801 мг три рази на добу.
Пірфенідон перетворюється на 5-гідроксиметилпірфенідон і 5-карбоксипірфенідон за допомогою NADPH-збагачених мікросом печінки людини.
Виведення. Після одноразового прийому пірфенідону здоровими літніми людьми середній кінцевий Т_½ становить приблизно 2,4 год. Приблизно 80% перорально введеної дози пірфенідону виводиться із сечею протягом 24 год після прийому. Більша частина (>95%) пірфенідону виводиться у вигляді метаболіту 5-карбоксипірфенідону, при цьому менше 1% пірфенідону виводиться у незміненому вигляді із сечею.
Відсутній клінічно значний вплив віку, статі або маси тіла на фармакокінетику пірфенідону.

ідіопатичний легеневий фіброз у дорослих.

рекомендована добова доза пірфенідону становить 2403 мг. Препарат слід приймати під час їди в один і той самий час щодня.
На початку лікування дозу слід підвищувати протягом 14 днів до повної підтримуючої дози.
Пацієнти, які пропустили ≥14 днів терапії пірфенідоном, повинні повторно розпочати лікування, пройшовши початкову 2-тижневу схему титрування до повної підтримуючої дози. У разі перерви у лікуванні менш ніж на 14 днів можна відновити прийом препарату у дозі, яка приймалася до перерви.
Корекція дози
У разі появи побічних ефектів з боку ШКТ доза пірфенідону може бути знижена до 267–534 мг 2–3 рази на добу під час їди з підвищенням до рекомендованої добової дози при переносимості.
Пацієнтам з легкою або помірною реакцією фотосенсибілізацїі або висипом слід нагадати про необхідність щоденного використання сонцезахисного крему та уникати перебування на сонці. Доза пірфенідону може бути знижена до 801 мг на добу. Якщо висип не проходить через 7 днів, прийом пірфенідону слід припинити на 15 днів з повторним підвищенням до добової дози, що рекомендується, таким же чином, як і в період підвищення дози.
Зміна дозування або перерви в лікуванні також можуть бути необхідні при підвищенні рівня печінкових ферментів та білірубіну. При підвищенні активності ферментів печінки слід змінити дозування пірфенідону в такий спосіб. Якщо у пацієнта спостерігається підвищення активності АлАТ та/або АсАТ 2-го ступеня від >3 до <5×ВГН без гіпербілірубінемії після початку лікування пірфенідоном у рекомендованій дозі 2403 мг/добу або у будь-який час після початку терапії, слід виключити інші причини, та стан пацієнта слід ретельно контролювати. Слід розглянути питання щодо припинення прийому інших лікарських засобів, пов’язаних із гепатотоксичністю. Якщо це клінічно доцільно, дозу пірфенідону слід знизити або скасувати його прийом. Після того, як рівні АлАТ і АсАТ нормалізуються, дозу пірфенідону можна підвищити до добової дози, що рекомендується, і продовжити прийом при хорошій переносимості, пацієнт повинен перебувати під ретельним наглядом.
Якщо у пацієнта спостерігається підвищення рівня АлАТ та/або АсАТ від >3 до <5×ВГН, що супроводжується клінічними ознаками або симптомами, які вказують на ураження печінки, або супроводжується гіпербілірубінемією (за винятком пацієнтів з відомою переважно некон’югованою гіпербілірубінемією, наприклад при синдромі Жильбера), застосування пірфенідону слід негайно припинити. Пацієнт повинен перебувати під ретельним наглядом до нормалізації показників АлАТ, АсАТ, білірубіну та симптоматики. Пацієнту не можна повторно призначати пірфенідон.
Якщо у пацієнта спостерігається підвищення рівня АлАТ та/або АсАТ до ≥5×ВГН незалежно від рівня білірубіну в сироватці крові, слід негайно відмінити пірфенідон та ретельно спостерігати за станом пацієнта до нормалізації показників АлАТ, АсАТ та білірубіну. Пацієнту не можна повторно призначати пірфенідон.
Літні пацієнти. У пацієнтів віком ≥65 років корекція дози не потрібна.
Педіатрична популяція. Застосування пірфенідону не вивчалося у дітей, відповідно не рекомендоване для цієї групи пацієнтів.

– гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату.
– Одночасне застосування флувоксаміну.
– Тяжка печінкова недостатність або термінальна стадія захворювання печінки.
– Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну <30 мл/хв) або термінальна стадія ниркової недостатності, що потребує діалізу.

в ході клінічних досліджень пірфенідону найчастішими побічними реакціями (≥10%) були нудота, висипання, біль у животі, інфекції верхніх дихальних шляхів, діарея, підвищена стомлюваність, головний біль, диспепсія, запаморочення, блювання, зниження апетиту, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, синусит, безсоння, зниження маси тіла та артралгія. Найчастішими (>1%) побічними реакціями, що призвели до припинення прийому препарату, були висипання та нудота. Найчастішими (>3%) побічними реакціями, що призвели до зниження дози препарату або відміни лікування, були висипання, нудота, діарея та реакція фоточутливості.
Згідно з даними постмаркетингового спостереження, серйозні та несподівані небажані явища включають зокрема такі.
Порушення з боку крові та лімфатичної системи: агранулоцитоз, фебрильна нейтропенія, анемія.
Порушення з боку серця: миготлива аритмія, прискорене серцебиття, стенокардія, шлуночкова тахікардія.
Шлунково-кишкові розлади: кровотеча із виразки шлунка, гастрит, кишкова непрохідність.
Порушення обміну речовин та харчування: зневоднення, гіперкаліємія.
Загальні розлади та стан у місці введення: лихоманка.
Порушення з боку печінки: підвищення рівня білірубіну у поєднанні з підвищенням активності АлАТ та АсАТ, порушення функції печінки, клінічно значуще лікарське ураження печінки (нечасто), зокрема у поодиноких випадках із летальним кінцем.
Імунна система: ангіоневротичний набряк.
Інфекції та інвазії: бронхолегеневий аспергільоз, пневмонія, зокрема бактеріальна, інфекції сечовивідних шляхів.
Лабораторні дослідження: підвищення рівня С-реактивного білка, активності печінкових ферментів, зниження кількості тромбоцитів, підвищення рівня сечовини крові, ниркова недостатність.
У постмаркетинговий період були також зареєстровані тяжкі шкірні побічні реакції, включаючи синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та лікарські реакції з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром).

у ході лікування пацієнти повинні уникати впливу сонячного випромінювання та ламп денного світла або зводити це до мінімуму; регулярно використовувати сонцезахисний крем (SPF 50 або вище), носити одяг, що захищає від впливу сонця, та уникати одночасного прийому лікарських засобів, що викликають фотосенсибілізацію.
Перед початком терапії пірфенідоном щомісяця протягом першого півріччя, потім кожні 3 міс та за клінічними показаннями проводять функціональні проби печінки (рівень АлАТ, АсАТ та білірубіну).

пацієнтам слід припинити та уникати застосування сильних інгібіторів CYP 1A2 через можливе зниження кліренсу пірфенідону.
Пацієнти повинні припинити та уникати застосування сильних індукторів CYP 1A2, щоб уникнути зниження впливу пірфенідону.
Серйозні лікарські взаємодії
Інгібітори CYP 1A2 та інші ізоферменти CYP
Флувоксамін. Пірфенідон протипоказаний пацієнтам, які застосовують флувоксамін (сильний інгібітор CYP 1A2 з інгібуючою дією на CYP 2C9, 2C19 та 2D6). Слід припинити прийом флувоксаміну до початку лікування пірфенідоном та уникати його застосування під час лікування пірфенідоном через можливе зниження кліренсу останнього.
Ципрофлоксацин. Сумісне введення пірфенідону та 750 мг ципрофлоксацину (помірний та селективний інгібітор CYP 1A2) підвищувало експозицію пірфенідону на 81%. Якщо неможливо відмінити ципрофлоксацин у дозі 750 мг 2 рази на добу (загальна добова доза 1500 мг), дозу пірфенідону слід знизити до 1602 мг на добу (доза 534 мг 3 рази на добу). Пірфенідон слід застосовувати з обережністю при застосуванні ципрофлоксацину у дозі 250–1000 мг.
Сильні та селективні інгібітори CYP 1A2 можуть підвищувати експозицію пірфенідону приблизно у 2–4 рази. При неможливості уникнути одночасного застосування пірфенідону з сильним та селективним інгібітором CYP 1A2, дозу пірфенідону слід знизити до 801 мг на добу (по 267 мг 3 рази на добу). Пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних з терапією пірфенідоном. Слід припинити прийом пірфенідону за необхідності.
Інші інгібітори CYP 1A2. Під час лікування пірфенідоном слід уникати застосування агентів або комбінацій агентів, які є помірними або сильними інгібіторами як CYP 1A2, так і одного або кількох інших ізоферментів CYP, що беруть участь у метаболізмі пірфенідону (наприклад, CYP 2C9, 2C19, 2D6 і 2E1). Пірфенідон слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які отримують помірні інгібітори CYP 1A2, які не інгібують інших ізоферментів CYP.
Куріння тютюну та індуктори CYP 1A2. Куріння тютюну індукує вироблення печінкових ферментів, включаючи CYP 1A2, і таким чином може підвищувати кліренс пірфенідону, що призводить до зниження експозиції. Пацієнтам слід кинути курити до початку терапії та не курити під час лікування пірфенідоном, щоб уникнути зниження впливу останнього.
Грейпфрут та грейпфрутовий сік. Споживання грейпфрутового соку пов’язане з інгібуванням CYP 1A2, і його слід уникати під час лікування пірфенідоном, щоб запобігти підсилення дії останнього.

клінічний досвід передозування обмежений. При введенні здоровим дорослим добровольцям 6 капсул пірфенідону (1 капсула — 267 мг) тричі на добу (добова доза 4806 мг) протягом 12 днів побічні реакції загалом відповідали найчастішим небажаним реакціям на пірфенідон.
Специфічного антидоту немає. У разі підозри на передозування має бути надано підтримуючу медичну допомогу, включаючи моніторинг основних показників життєдіяльності та ретельне спостереження за клінічним станом пацієнта.