ПЕРТУЗУМАБ (PERTUZUMABUM)1 препарат
механізм дії Пертузумаб впливає на домен позаклітинної димеризації (субдомен II) білка рецептора епідермального фактора росту 2 людини (HER2) і таким чином блокує ліганд-залежну гетеродимеризацію HER2 з іншими членами сімейства HER, включаючи EGFR, HER3 і HER4. Як наслідок, пертузумаб пригнічує ініційовану лігандом внутрішньоклітинний сигнал через 2 основні шляхи — мітоген-активованої протеїнкінази (MAP) та фосфоінозитид-3-кінази (PI3K). Пригнічення цих сигнальних шляхів може призвести до зупинки росту клітин та апоптозу відповідно. Крім того, пертузумаб опосередковує антитілозалежну клітинну цитотоксичність (ADCC). У той час як пертузумаб сам по собі пригнічував проліферацію пухлинних клітин людини, комбінація пертузумабу і трастузумабу посилювала протипухлинну активність у моделях ксенотрансплантатів, що гіперекспресують HER2.
Фармакокінетика. Пертузумаб продемонстрував лінійну фармакокінетику в діапазоні доз від 2 до 25 мг/кг. За даними популяційного аналізу, який включав 481 пацієнта, медіана кліренсу (CL) пертузумабу становила 0,24 л/добу, а медіана Т½ — 18 днів. При застосуванні початкової дози 840 мг з подальшим прийомом підтримуючої дози 420 мг кожні 3-и тижні стаціонарна концентрація пертузумабу досягалася після першої підтримуючої дози.
Популяційний аналіз не виявив відмінностей в залежності від віку, статі, етнічної приналежності (японці та неяпонці) або статусу захворювання (неоад’ювантний або ад’ювантний, або метастатичний).
Тому коригування дози на основі маси тіла або вихідного рівня альбуміну не потрібне.
Спеціального дослідження з впливу пертузумабу у пацієнтів з нирковою недостатністю не проводилося. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу експозиція пертузумабу у пацієнтів з легкою (CLcr 60–90 мл/хв) та помірною нирковою недостатністю (CLcr від 30 до 60 мл/хв) була подібною до такої у пацієнтів з нормальною функцією нирок (CLcr >90 мл/хв).
Взаємозв’язку між CLcr та експозицією пертузумабу не спостерігалося в діапазоні значень CLcr (від 27 до 244 мл/хв).
метастатичний рак молочної залози (МРМЗ)
Пертузумаб показаний для застосування у комбінації з трастузумабом і доцетакселом для лікування пацієнток з HER2-позитивним метастатичним раком молочної залози, які не отримували попередньої анти-HER2 терапії або хіміотерапії з приводу метастатичного захворювання.
Рак молочної залози (РМЗ) на ранніх стадіях
Пертузумаб показаний для застосування у комбінації з трастузумабом та хіміотерапією для:
• неоад’ювантного лікування пацієнток з HER2-позитивним, місцево-поширеним, запальним або раннім раком молочної залози (діаметром понад 2 см або з виявленими вузлами) у складі повної схеми лікування раннього раку молочної залози;
• ад’ювантне лікування пацієнток з HER2-позитивним раннім раком молочної залози з високим ризиком рецидиву.
відбір пацієнтів.
Пацієнтів слід відбирати на основі гіперекспресії білка HER2 або ампліфікації гена HER2 у зразках пухлини. Оцінка гіперекспресії білка HER2 та ампліфікації гена HER2 повинна проводитися за допомогою схвалених тестів, специфічних для раку молочної залози, у лабораторіях з підтвердженою кваліфікацією.
Рекомендовані дози та схеми введення.
Початкова доза пертузумабу становить 840 мг, яку вводять у вигляді 60-хвилинної в/в інфузії, після чого кожні 3 тижні вводять дозу 420 мг у вигляді в/в інфузії протягом 30–60 хв.
Рекомендована початкова доза трастузумабу при введенні з пертузумабом становить 8 мг/кг у вигляді 90-хвилинної в/в інфузії, після чого кожні 3 тижні вводять дозу 6 мг/кг у вигляді в/в інфузії протягом 30–90 хв.
Рекомендована початкова доза трастузумабу/hyaluronidase-oysk при застосуванні з пертузумабом становить 600 мг/10 000 ОД (600 мг трастузумабу та 10 000 ОД гіалуронідази), що вводиться п/ш протягом приблизно 2-5 хв 1 раз на 3 тижні незалежно від маси тіла пацієнта.
Пертузумаб, трастузумаб або трастузумаб/hyaluronidase-oysk і таксан слід вводити послідовно. Пертузумаб та трастузумаб або трастузумаб/hyaluronidase-oysk можна вводити у будь-якому порядку. Таксан слід вводити після пертузумабу та трастузумабу або трастузумабу/hyaluronidase-oysk. Рекомендується період спостереження від 30 до 60 хв після кожної інфузії пертузумаб та перед початком будь-якого наступного введення трастузумабу або трастузумабу/hyaluronidase-oysk, або таксану.
Пацієнтам, які отримують схему лікування на основі антрацикліну, пертузумаб та трастузумаб або трастузумаб/hyaluronidase-oysk слід вводити після завершення прийому антрацикліну.
Метастатичний рак молочної залози (МРМЗ)
При застосуванні пертузумабу рекомендована початкова доза доцетакселу становить 75 мг/м2, яка вводиться у вигляді в/в інфузії. Дозу можна підвищувати до 100 мг/м2 кожні 3 тижні, якщо початкова доза переноситься добре.
Неоад’ювантне лікування раку молочної залози
Пертузумаб слід вводити кожні 3 тижні протягом 3-6 циклів у складі однієї з наступних схем лікування раку молочної залози на ранніх стадіях:
• 4 передопераційні цикли пертузумабу у комбінації з трастузумабом або трастузумабом/hyaluronidase-oysk і доцетакселом з наступними 3-ма післяопераційними циклами фторурацилу, епірубіцину та циклофосфаміду (FEC).
• 3 або 4 передопераційні цикли тільки FEC з наступними 3 або 4 передопераційними циклами пертузумабу у комбінації з доцетакселом та трастузумабом або трастузумабом/hyaluronidase-oysk.
• 6 передопераційних циклів пертузумабу у комбінації з доцетакселом, карбоплатином, та трастузумабом (TCH) або трастузумабом/hyaluronidase-oysk (підвищення дозування доцетакселу вище 75 мг/м2 не рекомендується),
• 4 передопераційні цикли доксорубіцину та циклофосфаміду (ddAC), а потім 4 передопераційні цикли пертузумабу у комбінації з паклітакселом та трастузумабом або трастузумабом/hyaluronidase-oysk, після операції, пацієнти повинні продовжувати отримувати пертузумаб і трастузумаб або трастузумаб/hyaluronidase-oysk до завершення 1 року лікування (до 18 циклів).
Ад’ювантне лікування раку молочної залози
Пертузумаб слід вводити у комбінації з трастузумабом або трастузумабом/hyaluronidase-oysk кожні 3 тижні протягом 1 року (до 18 циклів) або до рецидиву захворювання чи некерованої токсичності, залежно від того, що настане раніше, як частину повної схеми лікування раку молочної залози на ранніх стадіях, що включає стандартну хіміотерапію на основі антрациклінів та/або таксанів, як зазначено в інструкції для застосування препарату. Лікування пертузумабом та трастузумабом або трастузумабом/hyaluronidase-oysk слід розпочинати в 1-й день першого таксановмісного циклу.
відома гіперчутливість до пертузумабу.
– дисфункція лівого шлуночка.
– Токсичність для ембріона та плода.
– Реакції, пов’язані з інфузією.
– Реакції гіперчутливості/анафілаксія.
– Запалення слизової оболонки
– Астенія
– Пірексія
– Периферичні набряки
– Алопеція
– Висип
– Свербіж
– Сухість шкіри
– Порушення стану нігтів
– Діарея
– Нудота
– Блювота
– Запор
– Стоматит
– Диспепсія
– Біль у животі
– Біль у верхній частині живота
– Анемія
– Нейтропенія
– Фебрильна нейтропенія
– Дисгевзія
– Нейропатія
– Головний біль
– Парестезія
– Запаморочення
– Артралгія
– Міалгія
– Біль у кінцівках
– Інфекції та інвазії
– Назофарингіт
– Епістаксис
– Кашель
– Задишка
– Зниження апетиту
– Судинні розлади
– Припливи
– Очні розлади
– Сльозотеча
– Психічні розлади
– Безсоння
– Зниження кількості нейтрофілів
– Променеве ураження шкіри
З огляду на механізм дії та результати досліджень на тваринах, пертузумаб може завдати шкоди плоду при застосуванні вагітним. Немає доступних даних щодо застосування пертузумаб вагітним жінкам. Однак у постмаркетингових звітах повідомлялося, що застосування іншого антагоніста HER2-рецепторів (трастузумабу) в період вагітності призводило до випадків олігогідрамніозу та наслідки олігогідрамніозу, що проявлялися у вигляді гіпоплазії легень, аномалій розвитку скелета та неонатальної смерті. У дослідженні репродуктивної функції тварин введення пертузумабу вагітним мавпам у період органогенезу призводило до олігогідрамніону, затримки розвитку нирок плода та ембріональної смерті. Необхідно поінформувати пацієнтку про потенційний ризик для плода.
Безпека та ефективність застосування пертузумабу у пацієнтів дитячого віку не встановлені.
Ниркова недостатність. Корекція дози пертузумабу не потрібна пацієнтам з легким або помірним порушенням функції нирок. Для пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (CLcr <30 мл/хв) коригування дози не рекомендується через обмеженість наявних фармакокінетичних даних.
Печінкова недостатність. Клінічних досліджень для оцінки впливу печінкової недостатності на фармакокінетику пертузумабу не проводилося.
між пертузумабом і трастузумабом, а також між пертузумабом і доцетакселом, паклітакселом або карбоплатином не спостерігалося жодних лікарських взаємодій.