НІНТЕДАНІБ (NINTEDANIB) Діюча речовина
фармакодинаміка. Нінтеданіб — низькомолекулярний інгібітор тирозинкінази, який блокує рецептори, в тому числі рецептори фактора росту тромбоцитів α та β (PDGFR-α, PDGFR-β), рецептори фактора росту фібробластів 1–3 (FGFR1, FGFR2, FGFR3) та рецептори фактора росту ендотелію судин 1–3 (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3).
Також нінтеданіб інгібує такі кінази: лімфоцитоспецифічну білкову тирозинкіназу (Lck), білкову тирозинкіназу (Lyn), протоонкогенну білкову тирозинкіназу (Src) та рецептор колонієстимулюючого фактора 1 (CSF1R).
Нінтеданіб конкурентно взаємодіє з АТФ-зв’язуючою ділянкою цих кіназ та блокує внутрішньоклітинні сигнальні каскади (шляхи), що беруть участь у патогенезі ремоделювання фіброзної тканини при інтерстиціальних захворюваннях легень.
Нінтеданіб інгібує процеси, які, ймовірно, беруть участь в ініціації розвитку фіброзу, вивільненні профіброзних медіаторів із моноцитарних клітин периферичної крові та поляризації макрофагів до альтернативно активованих макрофагів.
Нінтеданіб інгібує фундаментальні процеси фіброзу органів, проліферацію та міграцію фібробластів, їхню трансформацію до активного фенотипу міофібробластів та секрецію позаклітинного матриксу.
В доклінічних дослідженнях було показано, що нінтеданіб чинить протизапальну дію та демонструє антифібротичний ефект у легенях, шкірі, серці, нирках та печінці.
Також нінтеданіб має судинну активність. Він зменшує дермальний мікросудинний апоптоз ендотеліальних клітин та сповільнює ремоделювання легеневих судин за рахунок зменшення проліферації гладком’язових клітин судин, товщини стінок легеневих судин та відсотка обтурованих легеневих судин.
Фармакокінетика.
Абсорбція. Cmax нінтеданібу в плазмі крові досягається через ≈2–4 год після його прийому per os. Абсолютна біодоступність у разі прийому здоровими добровольцями дози 100 мг нінтеданібу становить 4,69%. Експозиція нінтеданібу збільшується дозозалежно у разі застосування дози в діапазоні від 50 до 450 мг 1 раз на добу, а також у разі застосування дози в діапазоні від 150 до 300 мг 2 рази на добу.
Рівноважні концентрації нінтеданібу у плазмі крові досягаються максимум протягом 1 тиж після початку прийому.
У разі прийому нінтеданібу безпосередньо після прийому їжі його експозиція збільшується на ≈20% порівняно з прийомом нінтеданібу натще.
Розподіл нінтеданібу здійснюється шляхом двофазної кінетики. Після в/в інфузії нінтеданібу під час термінальної фази визначається значний об’єм розподілу в рівноважному стані (Vd, ss) — 1050 л.
Нінтеданіб гарно зв’язується (97,8%) з білками плазми крові, переважно — з альбуміном.
Метаболізм нінтеданібу в основному відбувається шляхом гідролізу естеразами, що призводить до утворення вільного кислого метаболіту нінтеданібу (BIBF 1202). Надалі відбувається глюкуронідація BIBF 1202 ізоферментами УДФ-глюкуронілтрансферази (UGT), а саме: UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8 та UGT1A10 з утворенням глюкуроніду BIBF 1202.
Метаболізм нінтеданібу за участю ізоферментів цитохрому P450 (CYP) є незначним. CYP3A4 — основний ізофермент, який відіграє основну роль у цьому процесі.
Виведення. Загальний кліренс плазми крові після в/в інфузії нінтеданібу є значним —1390 мл/хв.
Виведення із сечею незміненого нінтеданібу протягом 48 год після його прийому per os — ≈0,05% від прийнятої дози, а після в/в введення — ≈1,4%. Нирковий кліренс нінтеданібу — 20 мл/хв.
Після прийому per os нінтеданібу, який був мічений радіоактивним ізотопом 14C, він переважно виводиться з жовчю та визначається у калі (93,4% від прийнятої дози). Частка ниркової екскреції у загальному кліренсі є незначною (0,649% від прийнятої дози).
Виведення нінтеданібу вважається повним (>90%) через 4 доби після прийому. Термінальний T½ — 10–15 год.
• лікування ідіопатичного легеневого фіброзу (ІЛФ) у дорослих;
• лікування інших хронічних фіброзуючих інтерстиціальних захворювань легень (ІЗЛ) з прогресуючим фенотипом у дорослих;
• лікування інтерстиціальних захворювань легень при системній склеродермії (ІЗЛ–СС).
дорослі
Рекомендована доза нінтеданібу — 150 мг 2 рази на добу.
Дозу нінтеданібу 100 мг 2 рази на добу призначають пацієнтам у разі незадовільної переносимості дози 150 мг 2 рази на добу.
Максимальна добова доза нінтеданібу — 300 мг.
Корекція дози. У разі розвитку небажаних реакцій до нінтеданібу на додаток до проведення симптоматичної терапії знижують дози лікарського засобу або тимчасово припиняють його прийом доти, доки небажана реакція не зменшиться до рівня, при якому стане можливим відновлення фармакотерапії нінтеданібом. У разі непереносимості пацієнтом дози 100 мг 2 рази на добу фармакотерапію нінтеданібом припиняють.
У разі підвищення рівня АСТ або АЛТ ≥3 ВМН фармакотерапію нінтеданібом переривають. У разі повернення рівня АСТ або АЛТ до нормальних значень можливо відновити прийом зниженої дози нінтеданібу (100 мг 2 рази на добу), яку надалі можна підвищити до повної (150 мг 2 рази на добу).
Особливі категорії пацієнтів
Пацієнти літнього та старечого віку (≥65 років). Для пацієнтів віком 65-74 років корекція дози не потрібна. З метою мінімізації небажаних реакцій пацієнтам віком ≥75 років може знадобитися зниження дози.
Пацієнти з порушенням функції нирок. Пацієнтам з легким або середньотяжким порушенням функції нирок корекція дози не потрібна.
У пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) безпека та ефективність нінтеданібу не вивчалися.
Пацієнти з порушенням функції печінки. Рекомендована доза нінтеданібу для пацієнтів із легким порушенням функції печінки (клас А за шкалою Чайлда-П’ю) — 100 мг 2 рази на добу.
У пацієнтів із середньотяжким і тяжким порушенням функції печінки (класи В та С за шкалою Чайлда-П’ю) безпека та ефективність нінтеданібу не вивчалися.
Діти
Безпека та ефективність застосування нінтеданібу у дітей (віком до 18 років) не вивчалися. Інформація відсутня.
• гіперчутливість до нінтеданібу;
• вагітність.
за частотою небажані явища нінтеданібу класифікуються таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (оцінка неможлива на підставі наявних даних).
З боку крові та лімфатичної системи: нечасто — тромбоцитопенія.
Порушення метаболізму та харчування: часто — зниження апетиту, зменшення маси тіла; нечасто — дегідратація.
З боку нервової системи: часто — головний біль.
З боку серця: нечасто — інфаркт міокарда.
З боку судин: часто — кровотечі, гіпертензія; частота невідома — аневризми та розшарування артерій.
З боку травної системи: дуже часто — біль у животі, нудота, блювання, діарея; нечасто — панкреатит, коліт.
З боку гепатобіліарної системи: дуже часто — підвищення рівня печінкових ферментів; часто — підвищення рівня АСТ, підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня ГГТ, підвищення рівня ЛФ; нечасто — гіпербілірубінремія.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто — висип; нечасто — свербіж, алопеція.
З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто — протеїнурія; частота невідома — ниркова недостатність.
жінки репродуктивного віку. Нінтеданіб може негативно вплинути на плід людини.
Жінкам репродуктивного віку під час лікування нінтеданібом слід вжити запобіжних заходів, щоб уникнути вагітності, та використовувати надійні засоби/методи контрацепції під час застосування нінтеданібу та протягом щонайменше 3 міс після прийому його останньої дози.
Нінтеданіб суттєво не впливає на рівень етинілестрадіолу та левоноргестрелу в плазмі крові.
Ефективність пероральних гормональних контрацептивів може знижуватися в разі блювання та/або діареї або наявності інших станів, які можуть вплинути на абсорбцію пероральних гормональних контрацептивів у ШКТ. Жінкам, які приймають пероральні гормональні контрацептиви та у яких спостерігаються вказані вище стани, радять використовувати альтернативні високоефективні засоби/методи контрацепції.
Фертильність. У доклінічних дослідженнях ознаки порушення фертильності у самців тварин не виявлені. У дослідженнях підгострої та хронічної токсичності, під час яких рівень системної дії нінтеданібу був порівняний із рівнем, що досягається у разі застосування особою максимальної рекомендованої дози (150 мг 2 рази на добу). Ознаки порушення фертильності у самиць тварин не виявлені.
Застосування у період вагітності або годування грудьми.
Вагітність. Дослідження застосування нінтеданібу у вагітних не проводилися, водночас під час проведення доклінічних досліджень нінтеданібу спостерігалася репродуктивна токсичність у тварин.
Оскільки у людини нінтеданіб здатний чинити ембріотоксичну дію, його не застосовують під час вагітності. Якщо під час лікування нінтеданібом жінка завагітніє, лікування лікарським засобом припиняють та інформують пацієнтку щодо потенційної небезпеки його ембріотоксичної дії.
Годування грудьми. Відсутня інформація щодо виділення нінтеданібу та його метаболітів до грудного молока у людини. В доклінічних дослідженнях було показано, що у тварин у період лактації до грудного молока виділяється значуща кількість нінтеданібу та його метаболітів (≤0,5% від величини дози, що застосовується). Тому не можна виключати ризик для новонароджених та дітей грудного віку. Під час лікування нінтеданібом годування грудьми припиняють.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами.
Нінтеданіб незначно впливає на здатність керувати транспортним засобом або іншими механізмами. Під час лікування нінтеданібом пацієнтам рекомендують дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами.
p-глікопротеїн (P-gp), Нінтеданіб — субстрат P-gp. Одночасне застосування з активним інгібітором P-gp кетоконазолом збільшує AUC нінтеданібу в 1,61 раза, а його Cmax — у 1,83 раза.
Одночасне застосування активного індуктора P-gp рифампіцину зменшувало AUC нінтеданібу на 50,3%, Cmax — на 60,3% порівняно із застосуванням нінтеданібу в режимі монотерапії.
Активні інгібітори P-gp (наприклад кетоконазол, еритроміцин або циклоспорин) у разі поєднаного застосування з нінтеданібом можуть збільшувати його експозицію.
Активні індуктори P-gp (наприклад рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн та препарати звіробою звичайного) можуть зменшувати експозицію нінтеданібу.
Ізоферменти цитохрому P450 (CYP) беруть незначну участь у метаболізмі нінтеданібу. В доклінічних дослідженнях нінтеданіб та його метаболіти не інгібували та не індукували CYP. Тому ймовірність лікарських взаємодій нінтеданібу з інгібіторами або індукторами CYP вважається незначною.
Одночасне застосування нінтеданібу з пероральними гормональними контрацептивами значуще не змінювало фармакокінетику пероральних контрацептивів.
Одночасне застосування нінтеданібу з бозентаном не змінює фармакокінетику нінтеданібу.
симптоми. Були зафіксовані випадки передозування у 2 пацієнтів, які брали участь в онкологічній програмі, у разі застосування препарату в максимальній дозі 600 мг протягом 8 діб. Спостережувані небажані явища підвищення рівня печінкових ферментів та порушення з боку ШКТ були зпівставними з відомим профілем безпеки нінтеданібу. Після спостережуваних небажаних явищ стан здоров’я обох пацієнтів повністю відновився. Також був зафіксований 1 випадок ненавмисного підвищення дози пацієнтом до 600 мг на добу та прийом цієї дози протягом 21 доби. Під час неправильного застосування нінтеданібу у пацієнта був зафіксований лише легкий назофарингіт, що розрішився самостійно.
Лікування. Специфічний антидот до нінтеданібу відсутній. У разі передозування припиняють прийом нінтеданібу та проводять симптоматичне лікування.