НІТІЗИНОН (NITISINONUM) Діюча речовина
механізм дії. Нітизинон, або 2-(2-нітро-4-трифторметилбензоїл)-циклогексан-1,3-діон, є конкурентним інгібітором 4-гідроксифенілпіруватдіоксигенази — ферменту, що передує фумарилацетоацетатгідролазі в процесі деградації тирозину (другий етап). Інгібуючи нормальний катаболізм тирозину у пацієнтів зі спадковою тирозинемією 1-го типу та алкаптонурією, нітизинон запобігає накопиченню токсичних метаболітів.
Біохімічним дефектом при спадковій тирозинемії 1-го типу є дефіцит фумарилацетоацетатгідролази, яка є кінцевим ферментом шляху катаболізму тирозину. Нітизинон запобігає накопиченню токсичних проміжних сполук — малеїлацетоацетату та фумарилацетоацетату. В іншому випадку ці проміжні продукти перетворюються на токсичні метаболіти сукцинілацетон та сукцинілацетоацетат. Сукцинілацетон пригнічує шлях синтезу порфірину, що призводить до накопичення 5-амінолевулінату.
Біохімічним дефектом при алкаптонурії є дефіцит гомогентизат-1,2-діоксигенази, третього ферменту шляху катаболізму тирозину. Нітизинон запобігає накопиченню токсичного метаболіту — гомогентизинової кислоти, що призводить до охронозу суглобів та хрящів.
Фармакодинамічні ефекти. У пацієнтів зі спадковою тирозинемією 1-го типу застосування нітизинону нормалізує метаболізм порфіринів з нормальною активністю порфобіліногенсинтази еритроцитів та вмістом 5-амінолевулінату в сечі, знижує екскрецію сукцинілацетону з сечею, підвищує концентрацію тирозину в сечі. Дані клінічного дослідження свідчать про те, що у 90% пацієнтів рівень сукцинілацетону в сечі нормалізувався протягом 1-го тижня лікування.
Нітизинон проникає крізь плаценту.
Фармакокінетика. Середній час досягнення Сmax у плазмі крові становить 3 год для препарату у формі капсули та 15 хв для суспензії. Прийом їжі може збільшити час досягнення Сmax на 6 год.
Середній термінальний Т½ нітизинону з плазми крові у здорових чоловіків-добровольців становив 54 год.
– спадкова тирозинемія 1-го типу;
– алкаптонурія.
per os.
Лікування слід розпочинати якомога раніше після встановлення діагнозу.
Додатково до терапії нітизиноном необхідне дотримання дієти з обмеженням вмісту фенілаланіну та тирозину, контроль рівня амінокислот у плазмі крові.
Капсулу можна відкрити та розчинити вміст у невеликій кількості води або дієтичної суміші безпосередньо перед прийомом. Нітизинон також доступний у вигляді пероральної суспензії 4 мг/мл.
Спадкова тирозинемія 1-го типу
Початкова добова доза для дітей та дорослих — 1 мг/кг маси тіла раз на добу. У пацієнтів із масою тіла <20 кг рекомендується розділити загальну добову дозу на два прийоми.
Якщо сукцинілацетон у сечі визначається через місяць терапії нітизиноном, дозу слід збільшити до 1,5 мг/кг маси тіла на добу. Максимальна доза — 2 мг/кг маси тіла на добу.
Алкаптонурія
Доза для дорослих пацієнтів з алкаптонурією — 10 мг один раз на добу.
підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин.
пацієнти, які приймають пероральну суспензію нітизинону, можуть відчувати такі симптоми, як діарея, головний біль або підвищена стомлюваність, внаслідок наявності поліольних компонентів.
Інфекції та інвазії у пацієнтів з алкаптонурією: часто — бронхіт, пневмонія.
Порушення з боку крові та лімфатичної системи у пацієнтів із спадковою тирозинемією 1-го типу: часто — тромбоцитопенія, лейкопенія, гранулоцитопенія; рідко — лейкоцитоз.
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: у пацієнтів зі спадковою тирозинемією 1-го типу рідко — ексфоліативний дерматит, еритематозний висип; у пацієнтів з алкаптонурією часто — свербіж, висип.
Порушення з боку органа зору: у пацієнтів зі спадковою тирозинемією 1-го типу часто — кон’юнктивіт, помутніння рогівки, кератит, світлобоязнь, біль в очах; рідко — блефарит; у пацієнтів з алкаптонурією дуже рідко — біль в очах, кератопатія.
Лабораторні дослідження: підвищений рівень тирозину.
в ході застосування нітизинону доцільний моніторинг рівня сукцинілацетону в сечі, показників функціональних проб печінки, рівня альфа-фетопротеїну, тирозину в сироватці крові та фенілаланіну.
Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий. Нітизинон не слід застосовувати під час вагітності, за винятком випадків, коли клінічний стан жінки вимагає застосування нітизинону. Матері, які одержують нітизинон, не повинні годувати грудьми.
нітизинон метаболізується in vitro за допомогою CYP 3A4, тому може знадобитися корекція дози при одночасному застосуванні нітизинону з інгібіторами або індукторами цього ферменту.
На підставі результатів клінічного дослідження взаємодії з 80 мг нітизинону в рівноважному стані, нітизинон є помірним інгібітором CYP 2C9 (2,3-кратне збільшення AUC толбутаміду), тому терапія нітизиноном може призвести до збільшення концентрації в плазмі крові одночасно введених лікарських засобів, які метаболізуються за допомогою CYP 2C9.
Нітизинон є слабким індуктором CYP 2E1 (зменшення AUC хлорзоксазону на 30%) та слабким інгібітором ОАТ1 та ОАТ3 (збільшення AUC фуросеміду в 1,7 раза).
Нітизинон не інгібує CYP 2D6.
випадкове вживання нітизинону людьми, які не обмежують вміст тирозину та фенілаланіну в раціоні, призведе до підвищення рівня тирозину. Підвищений рівень тирозину пов’язаний з токсичністю для органу зору, шкіри та нервової системи. Обмеження вмісту тирозину та фенілаланіну в раціоні має запобігти токсичності, пов’язаній з цим типом тирозинемії.
Інформація про специфічне лікування передозування відсутня.