Гілтеритиніб (Gilteritinibum) Діюча речовина
активна речовина гілтеритиніб застосовується для лікування рецидивуючого або рефрактерного гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ) з мутацією FLT3.
Механізм дії. Гілтерітиніб — інгібітор FLT3 та AXL, інгібує сигнал від рецептора FLT3 та проліферацію у клітинах, які екзогенно експресують мутації FLT3 (включно з FLT3-ITD, FLT3-D835Y та FLT3-ITD-D835Y). Крім того, гілтеритиніб індукує апоптоз у лейкемічних клітинах, що експресують FLT3-ITD.
Ex vivo було продемонстровано значне (>90%) пригнічення фосфорилювання FLT3 протягом 24 год після прийому першої дози препарату, що зберігалось у пацієнтів з рецидивним або рефрактерним ГМЛ, які отримували 120 мг гілтеритинібу.
Фармакокінетика
Абсорбція. Після перорального прийому гілтеритинібу Cmax у плазмі крові досягаються при приблизно через 4-6 год. При одноразовому щоденному прийомі 120 мг гілтеритинібу Cmax становить 282,0 нг/мл (CV% = 50,8), а AUC у плазмі крові при 24-годинному інтервалі дозування — 6180 нг-год/мл (CV% = 46,4). Стабільний рівень у плазмі крові досягається протягом 15 днів при одноразовому щоденному прийомі.
Вплив їжі. При прийомі гілтеритинібу з їжею з високим вмістом жирів Cmax знижувалася приблизно на 26%, а AUC — менш ніж на 10 % порівняно з експозицією гілтеритинібу у стані голодування. При прийомі гілтеритинібу з їжею з високим вмістом жиру медіана tmax збільшувалася на 2 год.
Розподіл. Об’єм центрального та периферичного розподілу становив 1092 л та 1100 л відповідно, що свідчить про виражений тканинний розподіл. Зв’язування з білками плазми крові становить близько 90%. Гілтеритиніб переважно зв’язується з альбуміном.
Біотрансформація. Гілтеритиніб метаболізується переважно за допомогою CYP 3A4. Первинними метаболітами є M17 (утворюється шляхом N-деалкілування та окислення), M16 та M10 (обидва утворюються шляхом N-деалкілування). Фармакологічна дія метаболітів на рецептори FLT3 та AXL невідома. Експерименти in vitro також показали, що гільтеритиніб є субстратом P-gp і може потенційно інгібувати BCRP і P-gp у тонкому кишечнику та OCT1 у печінці за клінічно значущих концентрацій.
Елімінація. Гілтеритиніб виводиться переважно з калом (64,5% від загальної прийнятої дози). Приблизно 16,4% від загальної дози виводиться із сечею у вигляді незміненого препарату та метаболітів. Плазмові концентрації гілтеритинібу знижуються біекспоненціально; середній розрахунковий Т½ у популяції становив 113 год. Розрахунковий кліренс (CL/F), що ґрунтується на популяційній моделі, — 14,85 л/год.
гілтеритиніб застосовується як монотерапія для лікування дорослих пацієнтів із рецидивуючим або рефрактерним гострим мієлоїдним лейкозом (ГМЛ) з мутацією FLT3.
перед початком лікування, на 15-й день і надалі щомісяця необхідно проводити біохімічний аналіз плазми крові (включаючи КФК).
Перед початком лікування, на 8-й і 15-й день першого циклу, а також перед початком наступних 3-х місяців лікування необхідна ЕКГ.
Дозування
Рекомендована початкова доза становить 120 мг гілтеритинібу (3 таблетки по 40 мг) 1 раз на добу.
Якщо після 4-х тижнів лікування відповідь не спостерігається (пацієнт не досяг CRc), то за доброї переносимості або клінічної необхідності доза може бути збільшена до 200 мг (5 таблеток по 40 мг) 1 раз на добу. Тривалість лікування залежить від клінічного ефекту для пацієнта. Оскільки відповідь може бути відтермінованою, слід розглянути можливість продовження лікування у призначеній дозі протягом 6 міс для досягнення клінічної відповіді.
гілтеритиніб не слід застосовувати при підвищеній чутливості.
найчастішими побічними ефектами гілтеритинібу були:
– підвищення рівня КФК (93,4%), АлАТ (82,1%), АсАТ (80,6%) і ЛФ (68,7%).
– Діарея (35,1%)
– Підвищена стомлюваність (30,4%)
– Нудота (29,8%)
– Закреп (28,2%)
– Кашель (28,2%)
– Периферичні набряки (24,1%)
– Задишка (24,1%)
– Запаморочення (20,4%)
– Гіпотонія (17,2%)
– Біль у кінцівках (14,7%)
– Астенія (13,8%)
– Артралгія (12,5%)
– Міалгія (12,5%)
гілтеритиніб асоціюється з виникненням синдрому диференціювання. У 3% із 319 пацієнтів, які отримували гілтеритиніб, спостерігався синдром диференціювання. Він характеризується швидкою проліферацією і диференціюванням мієлоїдних клітин і може бути небезпечним для життя або призвести до летального наслідку, якщо не вжити відповідної терапії.
Необхідно спостерігати за появою таких симптомів:
– лихоманка
– задишка
– плевральний випіт
– перикардіальний випіт
– набряк легенів
– гіпотонія
– швидке збільшення МТ
– периферичні набряки
– висип
– порушення функції нирок.
При підозрі на синдром диференціювання необхідно розпочати кортикостероїдну терапію та гемодинамічний моніторинг і продовжувати їх до зникнення симптомів.
Якщо тяжкі ознаки та/або симптоми зберігаються протягом більше 48 год після початку введення ГКС, лікування гілтерітинібом слід припинити до зменшення вираженості ознак і симптомів.
Вагітність. Гілтеритиніб не слід застосовувати у період вагітності. Жінки, які можуть завагітніти, повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування гільтерітинібом та протягом щонайменше 6 міс після закінчення лікування. Якщо використовуються гормональні контрацептиви, необхідно також використовувати бар’єрний метод. Чоловіки повинні використовувати ефективний метод контрацепції під час лікування і не менше 4 міс після закінчення лікування.
Грудне вигодовування. Невідомо, чи проникає гілтеритиніб у грудне молоко та чи може він нашкодити дитині. Не рекомендується грудне вигодовування в період лікування і протягом щонайменше 2-х місяців після закінчення лікування.
Після прийому гілтеритинібу може виникнути запаморочення. У цьому випадку пацієнти не повинні керувати транспортними засобами або працювати з механізмами.
гілтеритиніб метаболізується переважно ферментами CYP 3A, які можуть індукуватися або інгібуватися низкою супутніх препаратів.
Одночасне застосування індукторів CYP 3A/P-gp (наприклад, фенітоїн, рифампіцин та звіробій) може призвести до зниження дії гільтеритинібу і, як наслідок, до відсутності ефективності.
Слід бути обережним при одночасному застосуванні з сильними інгібіторами CYP 3A та/або P-gp (наприклад, вориконазолом, ітраконазолом, позаконазолом, кларитроміцином, еритроміцином, каптоприлом, карведилолом, ритонавіром, азитроміцином), оскільки вони можуть підвищувати експозицію гілтерітинібу.
Гілтеритиніб може знижувати дію препаратів, спрямованих проти 5HT2B-рецепторів або неспецифічних σ-рецепторів (наприклад, есциталопрам, флуоксетин, сертралін).
специфічного антидоту немає. У разі передозування гілтеритинібом необхідно відмінити його застосування та розпочати проведення підтримуючої терапії, враховуючи, що тривалість Т½ становить 113 год.