ДЕСВЕНЛАФАКСИН (DESVENLAFAXINUM) Діюча речовина
Венлафаксин і десвенлафаксин по суті фармакологічно еквівалентні. Обидва засоби є потужними та селективними інгібіторами транспортерів серотоніну та норадреналіну з невеликою різницею в афінності зв’язування, що вимірюється за значенням Ki. Значення Ki для транспортерів серотоніну становлять 40,2 нМ і 82 нМ для десвенлафаксину і венлафаксину відповідно, а для транспортерів норадреналіну — 558,4 нМ і 2480 нМ для десвенлафаксину і венлафаксину відповідно.
Теоретично, вища афінність зв’язування десвенлафаксину порівняно з венлафаксином у насосах зворотного захоплення норадреналіну може призвести до відмінностей в ефективності, але це не було підтверджено в прямих клінічних дослідженнях. Жоден з препаратів не має значної афінності до холінергічних, альфа-адренергічних або гістамінергічних рецепторів.
Крім того, в клінічних дослідженнях не було виявлено клінічно значущих відмінностей у побічних ефектах або переносимості.
Фармакокінетика.
Абсорбція та розподіл. У стаціонарному стані накопичення після декількох доз десвенлафаксину є лінійним і може бути визначене на основі фармакокінетичного профілю після одноразового прийому.
Десвенлафаксин добре всмоктується і має абсолютну пероральну біодоступність 80% (коефіцієнт варіації [CV] 20%). Cmax досягається через 7,5 год після перорального прийому. Після повторних прийомів по 100 мг значення AUC та максимальної концентрації у плазмі крові становили 6747 нг•год/мл (CV 23%) та 376 нг/мл (CV 23%).
Прийом з їжею має лише незначний вплив на абсорбцію препарату. Збільшення Cmax приблизно на 16% спостерігалося після прийому разом з їжею з низьким, середнім та високим вмістом жиру після вживання їжі з високим вмістом жиру. Значення AUC не змінювалося з жодним з продуктів харчування. Зв’язування десвенлафаксину з білками плазми крові є низьким (30%) і не залежить від концентрації препарату. Об’єм розподілу десвенлафаксину у стаціонарному стані становить 3,4 л/кг після в/в введення, що свідчить про розподіл у несудинні компартменти.
Біотрансформація та елімінація. Приблизно 45% десвенлафаксину виводиться у незміненому вигляді з сечею. Десвенлафаксин метаболізується переважно шляхом кон’югації з О-глюкуронідом і меншою мірою шляхом окислювального метаболізму.
Приблизно 19% прийнятої дози виводиться із сечею у вигляді глюкуронідного метаболіту і <5% — у вигляді окислювального метаболіту (N,O-дидезметилвенлафаксин). CYP 3A4 є ізоферментом домінуючого цитохрому Р450, який опосередковує окислювальний метаболізм (N-деметилювання) десвенлафаксину. На метаболічний шлях CYP 2D6 не впливає, тому фармакокінетика десвенлафаксину після прийому 100 мг була подібною у пацієнтів з фенотипом повільного та швидкого метаболізатора CYP 2D6.
In vitro десвенлафаксин не інгібує ізоферменти CYP 1A2, 2A6, 2C8, 2C9, 2C19 та 3A4, а також не індукує експресію CYP 3A4 або інших ізоферментів. Дані in vitro показали, що десвенлафаксин не є ні субстратом, ні інгібітором транспортера Р-глікопротеїну.
Лікування великого депресивного розладу (БДР) у дорослих.
Рекомендована доза становить 50 мг десвенлафаксину 1 раз на добу; залежно від клінічної оцінки, терапевтичну дозу можна збільшити до 200 мг 1 раз на добу.
Пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (24-годинний кліренс креатиніну [CrCl] <30 мл/хв) або термінальною стадією захворювання нирок рекомендується початкова доза 50 мг через день.
Десвенлафаксин не можна застосовувати у разі відомої гіперчутливості до діючої речовини або до будь-якого з інших інгредієнтів лікарського засобу. Крім того, одночасне застосування інгібіторів МАО протипоказане. Лікування десвенлафаксином можна розпочинати не раніше ніж через 14 днів після відміни інгібітору МАО, а лікування інгібітором МАО можна розпочинати не раніше ніж через 7 днів після відміни десвенлафаксину.
Побічні ефекти десвенлафаксину найчастіше виникали протягом першого тижня лікування і були легкого або помірного ступеня тяжкості. Частота побічних ефектів залежить від дози.
Нижченаведені побічні ефекти виникали дуже часто (≥1/10) під час лікування десвенлафаксином:
• безсоння
• запаморочення, головний біль
• нудота, сухість у роті, запор
• гіпергідроз.
Вагітність. На сьогодні відсутній або дуже обмежений досвід застосування десвенлафаксину вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність, тому активну речовину можна застосовувати вагітним жінкам лише тоді, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик.
Годування груддю. Десвенлафаксин екскретується у грудне молоко. Через можливі серйозні побічні ефекти для немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні та зазнають впливу десвенлафаксину, необхідно прийняти рішення щодо того, чи слід припинити годування груддю, чи слід уникати лікування. Слід враховувати як користь грудного вигодовування для дитини, так і користь терапії для жінки.
Слід брати до уваги стан здоров’я жінки.
Здатність керувати транспортними засобами. Десвенлафаксин може чинити седативну дію та призводити до запаморочення, тому пацієнти не повинні займатися потенційно небезпечними видами діяльності, такими як керування транспортними засобами або робота зі складними механізмами, якщо у них спостерігаються такі побічні ефекти.
Під час лікування десвенлафаксином слід враховувати наступні взаємодії:
• Інгібітори МАО (включаючи оборотні інгібітори МАО, такі як лінезолід або метиленовий синій, що вводиться в/в): Ризик виникнення небезпечного для життя серотонінового синдрому
• Інші препарати, що впливають на ЦНС: рекомендується дотримуватися обережності
• Препарати, що впливають на систему серотонінергічних нейромедіаторів (включаючи триптани, СІЗЗС, інші СІЗЗС, літій, сибутрамін, фентаніл та його аналоги, трамадол, декстрометорфан, тапентадол, меперидин, метадон, пентазоцин та звіробій): ризик розвитку небезпечного для життя серотонінового синдрому
• Інгібітори CYP 3A4: CYP 3A4 бере незначну участь у виведенні десвенлафаксину. Одночасне застосування десвенлафаксину та потужних інгібіторів CYP 3A4 може призвести до підвищення концентрації десвенлафаксину.
• Субстрати CYP 3A4: одночасне застосування десвенлафаксину та субстратів CYP 3A4 може призвести до зниження експозиції цих препаратів.
• Лабораторні дослідження: Хибнопозитивні результати спостерігалися при проведенні імунологічних аналізів на виявлення фенциклідину (PCP) та амфетамінів у сечі у пацієнтів, які приймали десвенлафаксин. Це пов’язано з недостатньою специфічністю проведених тестів. Хибнопозитивні результати тестів слід очікувати протягом декількох днів після закінчення лікування десвенлафаксином. Однак такі методи, як газова хроматографія або мас-спектрометрія, можуть бути використані для підтвердження результатів і відрізнення десвенлафаксину від PCP та амфетаміну.
Клінічний досвід передозування десвенлафаксину у людей обмежений. У клінічних дослідженнях до виходу препарату на ринок не повідомлялося про випадки летального передозування десвенлафаксином. Для зменшення ризику передозування слід призначати найменшу дієву дозу.
Лікування передозування слід проводити із застосуванням загальних заходів, які застосовуються при передозуванні СІЗЗС/СІЗЗСН. Забезпечити адекватну оксигенацію та вентиляцію. Слід контролювати ЧСС та показники життєдіяльності. Також рекомендуються загальні підтримуючі та симптоматичні заходи. У разі необхідності слід провести промивання шлунка за допомогою оро-гастрального зонда великого діаметру та відповідного захисту дихальних шляхів, якщо це можна зробити одразу після прийому або у пацієнтів із симптоматикою. Також слід призначити активоване вугілля. Специфічного антидоту для десвенлафаксину не існує. Не рекомендується викликати блювання. Через помірний об’єм розподілу лікарського засобу користь від форсованого діурезу, діалізу, гемоперфузії та обмінного переливання сумнівна. При лікуванні передозування слід також враховувати можливість того, що пацієнт приймав різні лікарські засоби. Лікар повинен вирішити, чи є необхідність звернутися до токсикологічного інформаційного центру для отримання додаткової інформації щодо лікування передозування.