БОРТЕЗОМІБ (BORTEZOMIBUM) Діюча речовина

інгібітор протеасом, пригнічує хімотрипсиноподібну дію протеасоми 26S, що спричиняє гальмування протеолізу і викликає каскад реакції, що призводить до апоптозу; високоселективний до протеасоми; при концентрації 10 µМ не пригнічує жоден із великої кількості перевірених рецепторів та протеаз, і є більше ніж у 1500 разів селективним до протеасоми, ніж для наступних переважних ензимів; дисоціює протеасому з t½ 20 хв. і показує, що її пригнічення є оборотним; впливає на ракові клітини багатьма шляхами, включаючи зміну регуляторного білка, що контролює розвиток циклу клітини та активацію фактору ядра NF-kB; пригнічення протеасоми призводить до зупинки циклу клітини та апоптозу; NF-kB - це фактор транскрипції, активація якого необхідна для багатьох аспектів розвитку пухлини, включаючи ріст та виживання клітини, ангіогенез, взаємодію клітина-клітина та метастазування; при мієломі впливає на здатність клітин мієломи взаємодіяти з мікросередовищем кісткового мозку; цитотоксичний до багатьох типів ракових клітин, ракові клітини більш схильні до апоптозу, спричиненого бортезомібом, ніж нормальні клітини; іn vivo викликає уповільнення росту багатьох експериментальних людських пухлин, включаючи множинну мієлому; підвищує диференціацію та активність остеобластів та пригнічує функцію остеокластів; ці ефекти спостерігаються у пацієнтів з множинною мієломою, які одночасно хворіли на остеолітичну хворобу на пізній стадії та застосовували бортезоміб.

множинна мієлома, у складі комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та яким не можна проводити високодозову хіміотерапію з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (терапія першої лінії); прогресуюча множинна мієлома, як монотерапія, або у складі комбінованої терапії з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або дексаметазоном, у пацієнтів, які отримали щонайменше одну лінію терапії та перенесли трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин або які не є кандидатами для проведення трансплантації (терапія другої лінії); множинна мієлома, у складі комбінованої терапії з дексаметазоном або дексаметазоном та талідомідом, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які є кандидатами для проведення високодозової хіміотерапії з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія); мантійноклітинна лімфома, у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

прогресуюча множинна мієлома (пацієнти, які отримали щонайменше одну лінію терапії): монотерапія: рекомендована початкова доза для дорослих 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла в/в або підшкірно 2 р/тиждень протягом 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з наступною 10-денною перервою (12-21-й дні), цей 3-тижневий період вважається циклом лікування; між введеннями послідуючих доз має пройти не менше 72-х год; у випадку досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення 2-х додаткових циклів лікування, при досягненні часткової відповіді рекомендується продовження терапії не більше 8 циклів; комбінована терапія: з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином: рекомендована доза бортезомібу як при монотерапії, пегільований ліпосомальний доксорубіцин застосовується у дозі 30 мг/м2 на 4й день циклу лікування шляхом 1- годинної в/в інфузії після ін’єкції бортезомібу; з дексаметазоном: рекомендована доза бортезомібу як при монотерапії, дексаметазон застосовується перорально у дозі 20 мг у 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й та 12-й дні циклу лікування; нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які не підлягають трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин: у комбінації з мелфаланом та преднізоном - вводити в/в або п/ш у комбінації з пероральним мелфаланом та пероральним преднізоном протягом дев’яти 6-тижневих циклів лікування; у циклах 1-4 вводити 2/тиждень (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й та 32-й дні), у циклах 5-9 вводити 1 р/тиждень (1-й, 8-й, 22-й та 29-й дні); мелфалан та преднізон слід застосовувати перорально у 1-й, 2-й, 3-й та 4-й день першого тижня кожного циклу; нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які підлягають трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія): у комбінації з дексаметазоном: рекомендована доза як при монотерапії, дексаметазон слід застосовувати перорально у дозі 40 мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування бортезомібом; комбінована терапія з дексаметазоном та талідомідом: рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла в/в або п/ш 2 р/тиждень протягом 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з наступною 17-денною перервою (12-28-й дні), дексаметазон слід застосовувати перорально у дозі 40 мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування бортезомібом; талідомід слід застосовувати перорально у дозі 50 мг/добу у 1-14-й дні циклу, при переносимості препарату дозу збільшувати до 100 мг/добу у 15-28-й дні циклу, у подальшому доза може бути збільшена до 200 мг/добу, починаючи з другого циклу. Нелікована мантійноклітинна лімфома у комбінації з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (схема лікування VcR-CAP): рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла в/в або п/ш 2 р/тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12-21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Застосовувати 6 циклів лікування. ЛЗ, які застосовують шляхом в/в інфузій у 1-ий день кожного 3-тижневого циклу лікування: ритуксимаб у дозі 375 мг/м2, циклофосфамід - 750 мг/м2, доксорубіцин - 50 мг/м2. Преднізон- p/os 100 мг/м2 у 1, 2, 3, 4 та 5 дні кожного циклу лікування.

гіперчутливість до препарату, бору або будь-якого з допоміжних компонентів, г. дифузні інфільтративні легеневі та перикардіальні захворювання.

пневмонія, бронхіт, синусит, назофарингіт, сепсис, бактеріємія, інфекції ВДШ та НДШ, катетеро-пов’язані інфекції, плевральна інфекція, вушні та зубні інфекції, флебіт, грип, інфекційний мононуклеоз, вітряна віспа, інфекції сечовивідних шляхів, гастроентерит, грибкова інфекція, менінгіт (включаючи бактеріальний), вірусна інфекція Епштейна-Барра, генітальний герпес, постгерпетична невралгія, оперізувальний лишай, блефарит, синдром лізису пухлини, д/я та з/я новоутворення, тромбоцитопенія, тромбоцитопатія, нейтропенія, анемія, лейкопенія, лімфопенія, панцитопенія, порушення секреції антидіуретичного гормона, гіпо/гіперкаліємія, гіпо/гіперглікемія, гіпо/гіперкальціємія, гіпо/гіпернатріємія, гіперурикемія, нестача вітаміну В12, гіпомагніємія, гіпофосфатемія, гіпо/гіперхлоремія, зневоднення, підвищення/зниження апетиту, кахексія, сплутаність свідомості, депресія, безсоння, стурбованість, збудження, делірій, галюцинації, відчуття втоми, порушення настрою, зміни ментального стану, порушення сну, дратівливість, анормальні сновидіння, летаргія, нейропатія, парестезія, головний біль, запаморочення, порушення смаку, дизестезія, гіпестезія, тремор, параплегія, синкопе, парези, розлади уваги, підвищена активність, мігрень, когнітивні розлади, невпевнені рухи, ішіас, мононейропатія, розлади мовлення, с-м «втомлених ніг», вегетативна нейропатія, невралгія, зниження різкості зору, біль в очах, очні кровотечі, порушення зорового сприйняття, сухість очей, кон’юнктивіт, виділення з очей, фотофобія, подразнення, сльозотеча, припухлість очей, глухота, тиніт, гіпокаузія, послаблення слуху, зупинка серця, кардіогенний шок, ІМ, стенокардія, СН, вентрикулярна гіпокінезія, набряк легень, зупинка синусного вузла, повна атріовентрикулярна блокада, тахікардія, аритмія, фібриляція передсердя, посилене серцебиття, артеріальна гіпотензія, пролонгація інтервалу QT, нерегулярний серцевий ритм, внутрішньочерепна кровотеча, субарахноїдальна конвульсивна кровотеча, синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES), АГ, церебральні крововиливи, васкуліти, легенева гіпертензія, петехії, екхімози, пурпура, знебарвлення судин, розширення судин, ранові кровотечі, припливи крові, задишка, носові та вушні кровотечі, кашель, ринорея, зупинка дихання, гіпоксія, плевральний випіт, астма, респіраторний алкалоз, гострі дифузні інфільтративні легеневі розлади, тахіпное, хрипи, закладеність носа, риніт, гіпервентиляція, ортопное, біль у грудях, синусовий біль, відчуття стиснення горла, продуктивний кашель, гострий респіраторний дистрес-синдром, нудота, блювання, діарея, запор, абдомінальний біль, стоматит, диспепсія, рідкі випорожнення, метеоризм, здуття живота, гикавка, виразки у роті, фаринголарингеальний біль, сухість у роті, г. панкреатит, паралітичний ілеус, антибіотико-асоційований коліт, коліт, блювання з кров’ю, геморагічна діарея, гастроінтестинальні кровотечі, ректальні кровотечі, ентерит, дисфагія, дискомфорт у черевній ділянці, відрижка, порушення моторики ШКТ, біль у роті, біль у селезінці, езофагіт, гастрит, гастро-езофагеальний рефлюкс, шлунково-кишковий біль, кровотечі з ясен, біль ясен, грижа стравохідного отвору діафрагми, с-м подразнення кишечнику, петехія слизової рота, гіперсекреція слини, обкладення та зміна кольору язика, непрохідність кишечнику, анафілактичний, кардіопульмональний та гіповолемічний шок, поліорганна недостатність, трансфузійні реакції, гепатит, печінкова кровотеча, гіпопротеїнемія, гіпербілірубінемія, коагулопатія, шкірні висипання, набряклість навколо очей, набряклість обличчя, кропив’янка, еритема, підвищення потовиділення, сухість шкіри, екзема, реакції фоточутливості, забиття, генералізований свербіж, псоріаз, дерматит, алопеція, порушення росту нігтів, зміни кольору шкіри, атопічний дерматит, порушення текстури волосся, потниця, нічне потовиділення, пролежні, іхтіоз, утворення вузлів на шкірі, міалгія, м’язова слабкість, скелетно-м’язовий біль, судоми, артралгія, біль у кістках, біль у попереку, периферичні набряки, м’язові спазми, відчуття важкості у м’язах, скутість м’язів, скутість суглобів, біль у сідницях, набряклість суглобів, посмикування м’язів, припухлість та біль у щелепі, рабдоміоліз, ниркова недостатність порушення функції нирок, дизурія, ниркова коліка, гематурія, протеїнурія, затримка сечі, часте сечовипускання, труднощі при сечовипусканні, енурез, раптова необхідність сечовипускання, біль у яєчках, порушення еректильної функції, слабкість, підвищення to тіла, астенія, підвищена втомлюваність, озноб, нездужання, периферичний набряк, кровотечі слизових оболонок, запалення слизових оболонок, постін’єкційний флебіт, гематома, екстравазаційні запалення, постін’єкційна еритема, відчуття холоду, відчуття тиску у грудині, дискомфорт у грудях, паховий біль, підвищення рівня ЛДГ, АЛТ, АСТ, білірубіну, ЛФ крові, креатиніну крові, сечовини крові, гамма-глутамілтрансферази, амілази крові, анормальні результати печінкової проби, зниження рівня бікарбонатів крові, підвищення рівня С-реактивного білка, амілоїдоз, Синдром Кушинга, гіпертиреоз, гіпотиреоз.