БЕДАКВІЛІН (BEDAQUILINUM) Діюча речовина
Бедаквілін — це діарилхінолін зі спиртовими та амінними групами на бічних ланцюгах. Його антимікобактеріальна дія зумовлена цими двома бічними ланцюгами. Він має хінолінове центральне гетероциклічне ядро.
Антимікробний спектр. Блокуючи АТФ-синтазу мікобактерій, бедаквілін вбиває як сплячі, так і активно розмножувані мікобактерії. Він пригнічує стійкі мікобактерії, а також чутливі до нього мікобактерії. Бедаквілін має значний інгібуючий вплив на широкий спектр нетуберкульозних мікобактерій (НТМ), включаючи Mycobacterium avium, Mycobacterium ulcerans, Mycobacterium abscessus та Mycobacterium intracellulare. Бедаквілін чинить м’яку інгібуючу дію на грампозитивні та грамнегативні бактерії.
Фармакокінетика
Абсорбція. Бедаквілін добре всмоктується в організмі людини після однократного та багатократного перорального застосування. Незалежно від дози, він досягає Cmax в плазмі через 4–6 год після прийому. Зі збільшенням дози AUC та Cmax пропорційно збільшуються. Концентрація в плазмі крові становить 600 нг/мл. Прийом препарату під час їжі подвоює його біодоступність порівняно з прийомом натщесерце.
Розподіл. Зв’язування бедаквіліну з білками плазми крові становить >99,9%. Об’єм розподілу бедаквіліну становить 164 л. 5 мг/л — це Cmax бедаквіліну в мокротинні після прийому 400 мг 1 раз на добу протягом 7 днів. Порівнянна Cmax у плазмі крові досягається після введення такої ж дози у пацієнта, який не отримував лікування. Оскільки в жодному клінічному дослідженні не вивчався розподіл бедаквіліну в інших тканинах, дані щодо цього відсутні. Т½ бедаквіліну становить 164 дні, а М2 — 159 днів. Катіонні амфіфільні властивості притаманні кожній з цих молекул. Як наслідок, ці хімічні речовини повільно вивільняються з периферичних тканин, що призводить до тривалого Т½. Бедаквілін і М2 накопичуються в тканинах завдяки зв’язуванню з внутрішньоклітинними фосфоліпідами.
Метаболізм.Бедаквілін проходить фазу I метаболізму в організмі людини. Він піддається N-метилюванню у печінці. Бедаквілін піддається метаболізму за допомогою CYP 3A4, CYP 2C8 та CYP 2C19. Основна роль належить CYP 3A4. Кінцевим продуктом є метаболіт N-монодезметил, М2. Активність М2 нижча, ніж у вихідного препарату. Його середня експозиція також низька порівняно з вихідними препаратами. Іншим, кількісно менш важливим метаболітом з незначною антимікобактеріальною активністю, що утворюється при N-деметилюванні М2, є N-десметил-метаболіт М3. У дослідженнях in vitro показано, що як М2, так і М3 мають більшу цитотоксичність і фосфоліпідогенний потенціал порівняно з бедаквіліном.
Виведення. Бедаквілін виводиться переважно з калом. 75–85% виводиться у незміненому вигляді, а 3,7–7,2% — у вигляді М2. Виведення у незміненому вигляді з сечею становить менше 0,001% від введеної дози. Т½ бедаквіліну становить приблизно 24 год.
лікування туберкульозу легень, спричиненого M. tuberculosis, у складі комбінованої терапії у дорослих (≥18 років)
Протягом перших двох тижнів призначають 400 мг (4 таблетки по 100 мг) бедаквіліну, які потрібно приймати 1 раз на добу. З 3-го по 24-й тиждень необхідно приймати по 200 мг (2 таблетки по 100 мг) бедаквіліну 3 рази на тиждень з інтервалом між двома послідовними прийомами не менше 48 год.
Нудота, блювання, діарея, біль у животі, біль у кінцівках, артралгія, біль у спині, головний біль та запаморочення — це деякі з побічних реакцій, що спостерігаються при застосуванні бедаквіліну з боку ШКТ, кістково-м’язової системи та ЦНС. Висип, свербіж, акне, кровохаркання, плевритичний біль, фаринголарингеальний біль, глухота, гіперурикемія, подовження інтервалу QT та підвищення рівня трансаміназ.
Протитуберкульозні препарати.
Сумісне застосування бедаквіліну та рифампіцину показало значне (на 52%) зниження експозиції бедаквіліну, що призводить до його неефективності. Тому слід уникати застосування бедаквіліну з сильним індуктором CYP 3A4. Інші протитуберкульозні препарати: Немає значних фармакокінетичних взаємодій з такими препаратами, як етамбутол, канаміцин, ізоніазид, піразинамід, офлоксацин або циклосерин.
Антиретровірусні препарати.
Лопінавір діє як субстрат та інгібітор CYP 3A4, тому комбінація лопінавіру та ритонавіру збільшує біодоступність бедаквіліну на 22% без впливу на Cmax. З невірапіном бедаквілін можна безпечно застосовувати без зміни дозування. Через метаболізм за допомогою CYP 2B6 і CYP 3A та індукцію CYP 3A хронічне одночасне застосування ефавіренцу може обмежити експозицію бедаквіліну та його основного метаболіту М2 приблизно на 50%. Сумісне застосування бедаквіліну з кетоконазолом призводить до збільшення AUC (сильні інгібітори CYP 3A4) . Призначення бедаквіліну разом з препаратами, що спричиняють подовження інтервалу QT, такими як кетоконазол, фторхінолони, макроліди та клофазимін, призводило до адитивного або синергічного подовження інтервалу QT.