Бозентан (Bosentanum) Діюча речовина

фармакодинаміка. Бозентан — антагоніст рецептора подвійного ендотеліну, за будовою він близький до рецепторів ендотеліну А та В (ET_A та ET_B).
Бозентан зменшує як легеневий, так і системний судинний опір, що призводить до збільшення серцевого викиду без прискорення ЧСС.
Бозентан запобігає зв’язуванню ендотеліну–1 та інших ендотелінів з ET_A та ET_B, з дещо вищою спорідненістю до рецепторів ET_A (K_i — 4,1–43 нМ), ніж до ET_B (K_i — 38–730 нМ). Бозентан специфічно блокує ендотелінові рецептори та не зв’язується з іншими типами рецепторів.
Фармакокінетика.
Абсорбція. У здорових добровольців абсолютна біодоступність бозентану становить ≈50% та не залежить від прийому їжі. C_max досягається протягом 3–5 год.
Розподіл. Бозентан із високим ступенем (>98%) зв’язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном. Бозентан не проникає до еритроцитів.
Після в/в введення 250 мг бозентану V_d — ≈18 л.
Рівноважний стан досягається протягом 3–5 діб застосування бозентану.
Метаболізм та виведення. У процесі метаболізму бозентану утворюється 3 метаболіти, з яких тільки 1 метаболіт є фармакологічно активним. Цей метаболіт переважно виводиться з жовчю/калом у незміненому вигляді.
У дорослих пацієнтів експозиція активного метаболіту є вищою, ніж у здорових суб’єктів.
У пацієнтів з ознаками холестазу експозиція активного метаболіту може бути збільшеною.
Після одноразового в/в введення бозентану в дозі 250 мг кліренс — 8,2 л/год. Термінальний T_½ — 5,4 год.
У разі багаторазового застосування концентрація бозентану в плазмі крові поступово знижується до 50–65% від такої, що спостерігається у разі одноразового прийому.
Це зниження, ймовірно, є пов’язаним з аутоіндукцією ізоферментів цитохрому P450 (CYP).
Бозентан виводиться з жовчю/калом після метаболізму в печінці ізоферментами CYP2C9 та CYP3A4.
Із сечею виділяється <3% від прийнятої всередину дози бозентану.

лікування легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ) з метою підвищення толерантності до фізичного навантаження та зменшення клінічних симптомів у пацієнтів III класу за функціональною класифікацією ВООЗ.
Була продемонстрована ефективність бозентану при таких захворюваннях:
• первинна (ідіопатична та спадкова) ЛАГ;
• вторинна ЛАГ по відношенню до склеродермії без суттєвого інтерстиціального захворювання легень;
• ЛАГ, яка пов’язана з вродженими системними та легеневими шунтами та фізіологією Ейзенменгера.
Певне поліпшення було продемонстровано у пацієнтів із ЛАГ III класу за функціональною класифікацією ВООЗ.
Зменшення кількості нових виразок пальців верхніх та нижніх кінцівок у дорослих із системною склеродермією та у разі поточного виразкового ураження пальців рук і ніг у пацієнтів.

дорослі.
ЛАГ. Терапію призначає та контролює лікар із досвідом лікування ЛАГ.
У дорослих пацієнтів лікування бозентаном розпочинають або поновлюють після переривання фармакотерапії з дози 62,5 мг 2 рази на добу протягом 4 тиж, а згодом дозу підвищують до підтримуючої — 125 мг 2 рази на добу.
Погіршення перебігу ЛАГ. У разі клінічного погіршення (наприклад, у разі скорочення пройденої дистанції в тесті із 6–хвилинною ходьбою не менше ніж на 10% по відношенню до попереднього результату), незважаючи на застосування бозентану впродовж щонайменше 8 тиж (цільової дози — впродовж щонайменше 4 тиж), розглядають можливість проведення альтернативної фармакотерапії.
У разі пізнього клінічного погіршення після кількох місяців фармакотерапії бозентаном, її повторно оцінюють. Деякі пацієнти не реагують добре на дозу 125 мг 2 рази на добу, водночас підвищення дози бозентану до 250 мг 2 рази на добу може дещо покращити переносимість ними фізичного навантаження.
Припинення лікування. Є обмежений досвід раптового припинення застосування бозентану у пацієнтів із ЛАГ. З метою уникнення можливого клінічного погіршення внаслідок потенційного ефекту відміни, дозу бозентану поступово знижують (зменшення дози вдвічі протягом 3–7 діб). Необхідним є ретельний моніторинг стану пацієнта в період припинення прийому бозентану.
Прийом бозентану слід припиняти поступово з одночасним початком альтернативної фармакотерапії.
Системна склеродермія з прогресуючим виразковим ураженням кінцівок.
Терапію призначає та контролює лікар із досвідом терапії системної склеродермії.
У дорослих пацієнтів лікування бозентаном розпочинають або поновлюють після переривання фармакотерапії з дози 62,5 мг 2 рази на добу протягом 4^тиж, а згодом дозу підвищують до підтримуючої — 125 мг 2 рази на добу.
Досвід контрольованих клінічних досліджень застосування бозентану у разі системної склеродермії обмежений 6 міс.
Діти.
ЛАГ. Концентрації бозентану в плазмі крові у дітей віком 1–15 років з ЛАГ у середньому були нижчими, ніж у дорослих, та не підвищувалися у разі збільшення дози бозентану >2 мг/кг маси тіла або збільшення частоти прийому препарату з 2 до 3 разів на добу.
Вважається, що підвищення дози або збільшення частоти прийому бозентану не призведе до додаткової клінічної користі.
Рекомендована початкова та підтримуюча доза для дітей віком ≥1 року з ЛАГ — 2 мг/кг 2 рази на добу вранці та ввечері.
У новонароджених із персистуючою ЛАГ переваги застосування бозентану не спостерігалися на тлі стандартної терапії.
Системна склеродермія з активним виразковим ураженням пальців верхніх та нижніх кінцівок.
Інформація щодо безпеки та ефективності застосування бозентану у дітей віком до 18 років є відсутньою.

• гіперчутливість до бозентану;
• середньотяжка та тяжка печінкова недостатність (клас В та клас С за шкалою Чайлда-П’ю);
• вихідне підвищення активності АЛТ та/або АСТ ≥3 ВМН;
• одночасне застосування циклоспорину A;
• вагітність.
Бозентан протипоказаний жінкам репродуктивного віку, які не використовують надійні методи контрацепції.

за частотою небажані явища бозентану класифікуються таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (оцінка неможлива на підставі наявних даних).
З боку крові та лімфатичної системи: часто — анемія, зниження рівня гемоглобіну; частота невідома — анемія або зниження рівня гемоглобіну, при якому потрібна трансфузія еритроцитарної маси; нечасто — тромбоцитопенія, нейтропенія, лейкопенія.
З боку імунної системи: часто — реакції гіперчутливості, включаючи дерматит, свербіж та висип; рідко — анафілаксія, ангіоневротичний набряк.
З боку нервової системи: дуже часто — головний біль; часто — непритомність.
З боку органа зору: частота невідома — нечіткість зору.
З боку серця: часто — посилене серцебиття.
З боку судинної системи: часто — гіперемія, артеріальна гіпотензія.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто — закладеність носа.
З боку травного тракту: часто — ГЕРХ, діарея.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів: дуже часто — відхилення від норми печінкових проб; нечасто — підвищення рівня амінотрансфераз, яке є асоційованим з гепатитом, включаючи можливе загострення перебігу фонового гепатиту та/або жовтяницю; рідко — цироз печінки, печінкова недостатність.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто — еритема.
Загальні порушення та реакції у місці введення: дуже часто — набряки, затримка рідини в організмі.

функція печінки. Асоційоване із застосуванням бозентану підвищення рівня АСТ та/або АЛТ є дозозалежним. Підвищення рівнів печінкових ферментів зазвичай виникає протягом перших 26 тиж терапії бозентаном, але може виникати й пізніше. Зазначене підвищення частково може бути пов’язаним із конкурентним інгібуванням елімінації солей жовчних кислот із гепатоцитів, проте до процесів порушення функції печінки, імовірно, також залучені й інші механізми, які до кінця не вивчені.
Не виключається можливість накопичення бозентану в гепатоцитах, що призводить до їхнього цитолізу з потенційним тяжким ураженням печінки, або наявність імунологічного механізму.
Ризик порушення функції печінки може також підвищуватися у разі поєднаного застосування лікарських засобів — інгібіторів експортної помпи солей жовчних кислот, наприклад, рифампіцину, глібенкламіду та циклоспорину А. разом із тим, інформація щодо зазначеного застосування є обмеженою.
Концентрація гемоглобіну. Бозентан впливає на зниження концентрації гемоглобіну в цільній крові. Зниження концентрації гемоглобіну не було прогресуючим. Концентрація гемоглобіну в цільній крові стабілізувалася після перших 4–12 тиж терапії бозентаном.
Веноокклюзійна хвороба легень (ВОХЛ). У пацієнтів із ВОХЛ зареєстровані випадки набряку легень у разі поєднаного з бозентаном прийому вазодилататорів, в основному простациклінів.
Застосування у період вагітності або годування грудьми.
Вагітність. Бозентан протипоказаний до застосування у період вагітності.
Застосування у жінок репродуктивного віку. Перед початком фармакотерапії бозентаном жінок репродуктивного віку перевіряють щодо відсутності у них вагітності, контролюють виконання ними відповідних рекомендацій щодо застосування надійних методів контрацепції. Застосування гормональних контрацептивів у різних лікарських формах жінками репродуктивного віку є неприпустимим, оскільки бозентан знижує їхню ефективність.
Період годування грудьми. Бозентан протипоказаний до застосування у період годування грудьми.
Фертильність. Бозентан може мати негативний вплив на сперматогенез у чоловіків. У хлопчиків не можна виключити довгостроковий вплив на фертильність після фармакотерапії бозентаном.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами.
Застосування бозентану може спричиняти артеріальну гіпотензію із симптомами запаморочення або непритомності, які можуть вплинути на здатність керувати транспортними засобами або іншими механізмами.

дослідження лікарської взаємодії проводилися виключно у дорослих.
Бозентан — індуктор ізоферментів цитохрому P450 (CYP) — CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4.
Концентрація у плазмі крові лікарських засобів, метаболізм яких здійснюється за допомогою цих ізоферментів, буде знижена у разі поєднаного застосування з бозентаном.
Метаболізм бозентану здійснюється ізоферментами CYP2C9 та CYP3A4. Інгібування цих ізоферментів може збільшити концентрацію бозентану в плазмі крові.
Інгібітори CYP2C9 та CYP3A4. Поєднане застосування з флуконазолом, який переважно інгібує CYP2C9, та, деякою мірою, — CYP3A4, може призвести до значного підвищення концентрації бозентану у плазмі крові. Тому не слід застосовувати зазначену комбінацію. З цієї ж причини не рекомендується поєднане застосування сильних інгібіторів CYP3A4 (наприклад, кетоконазолу, ітраконазолу або ритонавіру) та інгібіторів CYP2C9 (наприклад, вориконазолу) з бозентаном.
Циклоспорин A. Поєднане застосування бозентану та циклоспорину А (інгібітора кальциневрину) є протипоказаним. У разі поєднаного застосування початкова концентрація бозентану була в ≈30 разів вищою, ніж у разі застосування бозентану в режимі монотерапії. У рівноважному стані концентрація бозентану в плазмі крові в 3–4 рази вища, ніж у разі застосування бозентану в режимі монотерапії.
Такролімус, сиролімус. Поєднане застосування такролімусу або сиролімусу та бозентану може призвести до підвищення концентрації у плазмі крові бозентану.
Поєднане застосування бозентану може призвести до зниження концентрації такролімусу та сиролімусу у плазмі крові.
Глібенкламід. Поєднане застосування з бозентаном у дозі 125 мг 2 рази на добу впродовж 5 днів знижує концентрацію глібенкламіду (субстрат CYP3A4) у плазмі крові на 40% із можливістю значного зниження гіпоглікемізуючого ефекту глібенкламіду. Також спостерігалося зниження концентрації бозентану в плазмі крові на 29%.
Рифампіцин. Поєднане застосування бозентану в дозі 125 мг 2 рази на добу з рифампіцином, потужним індуктором CYP2C9 та CYP3A4, 9 здоровими добровольцями протягом 7 днів призводило до зниження концентрації бозентану у плазмі крові на 58%. Зазначене зниження може сягати майже 90% в окремих випадках. У результаті значно знижується очікуваний ефект бозентану у разі поєднаного застосування з рифампіцином.
Лопінавір + ритонавір (та інші інгібітори протеази ВІЛ). Поєднане застосування бозентану у дозі 125 мг 2 рази на добу з лопінавіром + ритонавіром у дозі 400 мг + 100 мг 2 рази на добу впродовж 9,5 днів у здорових добровольців призвело до збільшення концентрації бозентану у плазмі крові у 48 разів порівняно із застосуванням бозентану у режимі монотерапії.
На 9-й день концентрація бозентану в плазмі крові була в ≈5 разів вищою, ніж у разі застосування бозентану в режимі монотерапії.
Гормональні контрацептиви. Поєднане застосування бозентану в дозі 125 мг 2 рази на добу впродовж 7 днів з одноразовою дозою перорального контрацептиву, що містить 1 мг норетистерону та 35 мкг етинілестрадіолу, призвело до зменшення AUC норетистерону та етинілестрадіолу на 14% та 31% відповідно.
Варфарин. Поєднане застосування варфарину з бозентаном у дозі 500 мг 2 рази на добу протягом 6 днів знижувало концентрацію у плазмі крові S-варфарину (субстрату CYP2C9) та R-варфарину (субстрату CYP3A4) на 29% та 38% відповідно.
Клінічний досвід поєднаного застосування бозентану та варфарину у пацієнтів із ЛАГ не призводить до клінічно значущих змін МНВ або дози варфарину (доза варфарину наприкінці клінічного дослідження порівняно з початковою дозою).
Симвастатин. Поєднане застосування з бозентаном у дозі 125 мг 2 рази на добу впродовж 5 днів знижує концентрацію симвастатину (субстрату CYP3A4) та його метаболіту — β-гідрокси-кислоти у плазмі крові на 34% та 46%, відповідно.
У разі поєднаного застосування з симвастатином концентрація бозентану у плазмі крові не змінюється.
Кетоконазол. Поєднане застосування бозентану в дозі 62,5 мг 2 рази на добу з кетоконазолом (сильним інгібітором CYP3A4) підвищує концентрацію бозентану в плазмі крові в ≈2 рази.
Силденафіл. Поєднане застосування бозентану у дозі 125 мг 2 рази на добу (у рівноважному стані) із силденафілом 80 мг 3 рази на добу (у рівноважному стані) у разі поєднаного застосування впродовж 6 днів у здорових добровольців призвело до зменшення AUC силденафілу на 63% та збільшення AUC бозентану на 50%.
Тадалафіл. Поєднане застосування бозентану у дозі 125 мг 2 рази на добу та тадалафілу у дозі 40 мг 1 раз на добу після кількох днів застосування призвело до зменшення AUC тадалафілу на 42% та зниження C_max тадалафілу на 27%.
Тадалафіл не впливає на експозицію (AUC та C_max) бозентану або його метаболітів.
Дигоксин: Поєднане застосування бозентану в дозі 500 мг 2 рази на добу впродовж 7 днів із дигоксином знижувало AUC, C_max та C_min дигоксину на 12, 9 та 23% відповідно.

бозентан призначали у вигляді одноразової дози до 2400 мг здоровим добровольцям та до 2000 мг на добу протягом 2 міс — пацієнтам з іншими, ніж ЛАГ, захворюваннями.
Найпоширенішою небажаною реакцією на бозентан був головний біль легкого та середнього ступеня тяжкості.
Значне передозування може спричинити виражену артеріальну гіпотензію, що потребує активних заходів із підтримки діяльності серцево-судинної системи.
Під час постмаркетингового спостереження надходила інформація про випадок передозування 10000 мг бозентана у юнака. У нього спостерігалися такі симптоми: нудота, блювання, запаморочення, підвищена пітливість та затуманення зору. Стан юнака повернувся до норми за 24 год, завдяки активним заходам із підтримки АТ.
Бозентан не виводиться за допомогою діалізу.