БЕКЛОМЕТАЗОН+ФОРМОТЕРОЛ (BECLOMETASONUM+FORMOTEROLUM) Діюча речовина

Механізми дії та фармакодинамічні ефекти. Фіксована комбінація беклометазон+формотерол має 2 різні механізми дії. Як і у випадку з іншими комбінаціями інгаляційних кортикостероїдів та β₂-агоністів, спостерігається адитивний ефект щодо зменшення кількості загострень БА.
Беклометазон. що застосовується шляхом інгаляцій у рекомендованих дозах, чинить глюкокортикоїдну протизапальну дію в легенях, що призводить до зменшення симптомів та загострень БА з меншими побічними ефектами, ніж при системному застосуванні кортикостероїдів.
Формотерол — селективный агонист β₂-адренорецепторов, который вызывает расслабление гладкой мускулатуры бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. Бронходилатирующий эффект наступает быстро, в течение 1–3 мин после ингаляции, и длится 12 ч после однократного приема.
Фармакокінетичні властивості.
Системний вплив беклометазону та формотеролу у складі фіксованої комбінації порівнювали з впливом окремих компонентів.
У фармакокінетичному дослідженні, проведеному за участю здорових добровольців, які отримували однократну дозу фіксованої комбінації беклометазон+формотерол (4 розпилення по 100/6 мкг) або однократну дозу беклометазону (4 розпилення по 250 мкг) та формотеролу (4 розпилення по 6 мкг), AUC основного активного метаболіту беклометазон (беклометазон-17-монопропіонат) та його C_max у плазмі крові були відповідно на 35% та 19% нижчими при застосуванні фіксованої комбінації.
Для формотеролу C_max в плазмі крові була подібною після застосування фіксованої або екстемпоральної комбінації, а системна експозиція була дещо вищою після застосування фіксованої комбінації беклометазон+формотерол, ніж при застосуванні екстемпоральної комбінації.
Доказів фармакокінетичної або фармакодинамічної (системної) взаємодії між беклометазоном та формотеролом не виявлено.
Загальна системна експозиція була незмінною для формотеролу, зменшеною на 10% для беклометазону 17-монопропіонату та збільшеною для незміненого беклометазону дипропіонату.
Дослідження легеневого депонування, проведене за участю пацієнтів зі стабільною ХОЗЛ, здорових добровольців та пацієнтів з БА, продемонструвало, що в середньому 33% номінальної дози депонується в легенях пацієнтів з ХОЗЛ порівняно з 34% у здорових добровольців та 31% у пацієнтів з БА. Експозиції беклометазону 17-монопропіонату та формотеролу в плазмі крові були порівнянними в трьох групах протягом 24 год після інгаляції. Загальна експозиція беклометазону дипропіонату була вищою у пацієнтів з ХОЗЛ порівняно з експозицією у пацієнтів з БА та здорових добровольців.

БА Фіксована комбінація беклометазон+формотерол показана для регулярного лікування БА, коли доцільно застосовувати таку комбінацію (інгаляційний кортикостероїд та β₂-агоніст пролонгованої дії): – пацієнтам, які не мають адекватного контролю за допомогою інгаляційних кортикостероїдів та інгаляційного β₂-агоніста швидкої дії «за потребою» або – пацієнтам, які вже адекватно контролюються як інгаляційними кортикостероїдами, так і β₂-агоністами тривалої дії.
ХОЗЛ
Симптоматичне лікування пацієнтів з тяжким ХОЗЛ (ОФВ1 <50% прогнозованої норми) та повторними загостреннями в анамнезі, які мають значні симптоми, незважаючи на регулярну терапію бронходилататорами тривалої дії.

БА
Фіксована комбінація беклометазон+формотерол не призначена для початкового лікування БА. Дозування компонентів фіксованої комбінації беклометазон+формотерол є індивідуальним і повинно бути скориговане відповідно до тяжкості захворювання. Це слід враховувати не тільки на початку лікування комбінованими препаратами, але й при коригуванні дози. Якщо окремий пацієнт потребує комбінації доз, відмінних від тих, що доступні в комбінованому інгаляторі, слід призначити відповідні дози β₂–агоністів та/або кортикостероїдів окремими інгаляторами.
Існує два підходи до лікування:
A. Підтримуюча терапія: фіксована комбінація беклометазон+формотерол приймають як регулярну підтримуючу терапію з окремим, за необхідності, швидкодіючим бронходилататором.
Пацієнтам слід порекомендувати завжди мати під рукою окремий швидкодіючий бронхолітичний засіб для екстреного застосування.
Рекомендації щодо дозування для дорослих віком від 18 років: 1 або 2 інгаляції 2 рази на добу.
Максимальна добова доза — 4 інгаляції.
B. Підтримуюча та полегшуюча терапія: фіксована комбінація беклометазон+формотерол приймають як регулярне підтримуюче лікування та за необхідності у відповідь на симптоми БА.
Пацієнти застосовують свою добову підтримуючу дозу фіксованої комбінації беклометазон+формотерол та додатково приймають фіксовану комбінацію беклометазон+формотерол за необхідності у відповідь на симптоми БА.
Підтримуючу та полегшуючу терапію фіксованої комбінації беклометазон+формотерол слід особливо розглянути для пацієнтів з:
– не повністю контрольованою БА, які потребують полегшуючих препаратів;
– загострення БА в минулому, що потребували медичного втручання.
Рекомендації щодо дозування для дорослих віком від 18 років:
Рекомендована підтримуюча доза становить 1 інгаляцію 2 рази на добу (1 інгаляція вранці та 1 інгаляція ввечері).
Пацієнтам слід зробити 1 додаткову інгаляцію за необхідності у відповідь на симптоми. Якщо симптоми не зникають через кілька хвилин, слід зробити ще одну інгаляцію.
Максимальна добова доза становить 8 інгаляцій.
ХОЗЛ
Рекомендації щодо дозування для дорослих від 18 років і старше:
2 інгаляції 2 рази на добу.

Підвищена чутливість до беклометазону або формотеролу.

Фарингіт, кандидоз ротової порожнини, пневмонія (у хворих на ХОЗЛ). Грип, грибкова інфекція ротової порожнини, кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу, вульвовагінальний кандидоз, гастроентерит, синусит, риніт. Гранулоцитопенія. Тромбоцитопенія. Алергічний дерматит. Реакції гіперчутливості, включаючи еритему, набряк губ, обличчя, очей та глотки. Гіпокаліємія, гіперглікемія. Психомоторна гіперактивність, розлади сну, тривога, депресія, агресія, поведінкові зміни (переважно у дітей). Тахікардія, подовження коригованого інтервалу QT на ЕКГ, зміна ЕКГ, тахікардія, тахіаритмія, фібриляція передсердь. Шлуночкова екстрасистолія, стенокардія. Гіперемія. Діарея, сухість у роті, диспепсія, дисфагія, відчуття печіння губ, нудота, дисгевзія. Свербіж, висип, гіпергідроз, кропив’янка. Ангіоневротичний набряк. М’язові спазми, міалгія. Затримка росту у дітей та підлітків.

Фіксовану комбінацію беклометазон+формотерол слід застосовувати з обережністю (що може включати моніторинг) пацієнтам із серцевими аритміями, особливо атріовентрикулярною блокадою ІІІ ступеня та тахіаритміями (прискорене та/або нерегулярне серцебиття), ідіопатичним підклапанним аортальним стенозом, гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія, тяжкі захворювання серця, зокрема гострий інфаркт міокарда, ішемічна хвороба серця, застійна серцева недостатність, оклюзійні захворювання судин, зокрема артеріосклероз, артеріальна гіпертензія та аневризма.
Слід також дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів з відомим або підозрюваним подовженням інтервалу QTc, як вродженим, так і спричиненим лікарськими засобами (QTc >0,44 сек). Формотерол сам по собі може спричиняти подовження інтервалу QTc.
З обережністю слід застосовувати фіксовану комбінацію беклометазон+формотерол пацієнтам з тиреотоксикозом, цукровим діабетом, феохромоцитомою та нелікованою гіпокаліємією.
Потенційно серйозна гіпокаліємія може бути наслідком терапії β₂-агоністами. Особлива обережність рекомендується при тяжкій БА, оскільки цей ефект може бути посилений гіпоксією. Гіпокаліємія також може бути посилена супутнім лікуванням іншими препаратами, які можуть спричинити гіпокаліємію, такими як похідні ксантину, стероїди та діуретики. Обережність також рекомендується при нестабільній БА, коли можна застосовувати ряд «рятівних» бронходилататорів. У таких ситуаціях рекомендується контролювати рівень калію в плазмі крові.
Інгаляції формотеролу можуть спричинити підвищення рівня глюкози в крові. Тому слід ретельно контролювати рівень глюкози в крові у пацієнтів, хворих на цукровий діабет.
Якщо планується анестезія з використанням галогенованих анестетиків, слід переконатися, що фіксовану комбінацію беклометазон+формотерол не застосовують щонайменше протягом 12 год до початку анестезії, оскільки існує ризик виникнення серцевої аритмії.
Як і всі інгаляційні препарати, фіксовану комбінацію беклометазон+формотерол слід з обережністю призначати пацієнтам з активним або затихаючим туберкульозом легень, грибковими та вірусними інфекціями дихальних шляхів.
Не рекомендується різко припиняти лікування фіксованою комбінацією беклометазон+формотерол.
Раптове і прогресуюче погіршення контролю над БА або ХОЗЛ є потенційно небезпечним для життя, і пацієнт повинен пройти термінове медичне обстеження. Слід розглянути необхідність посиленого лікування кортикостероїдами, як інгаляційними, так і пероральними, або лікування антибіотиками, якщо є підозра на інфекцію.
Пневмонія у пацієнтів з ХОЗЛ
У пацієнтів із ХОЗЛ, які отримують інгаляційні кортикостероїди, спостерігається збільшення частоти виникнення пневмонії, у тому числі пневмонії, що потребує госпіталізації. Факторами ризику розвитку пневмонії у пацієнтів з ХОЗЛ є куріння, старший вік, низький індекс маси тіла та тяжкий перебіг ХОЗЛ.
Пацієнтам слід рекомендувати полоскати рот водою або полоскати горло чи чистити зуби після вдихання призначеної дози, щоб мінімізувати ризик орофарингеальної кандидозної інфекції.
Порушення зору
При системному та місцевому застосуванні кортикостероїдів можуть спостерігатися порушення зору. Якщо у пацієнта спостерігаються такі симптоми, як нечіткість зору або інші порушення зору, слід розглянути питання про направлення пацієнта до офтальмолога для оцінки можливих причин, які можуть включати катаракту, глаукому або рідкісні захворювання, такі як центральна серозна хоріоретинопатія, про які повідомлялося після застосування системних та місцевих кортикостероїдів.
Фертильність, вагітність та годування груддю
Немає досвіду або доказів безпеки застосування пропелленту HFA-134a у період вагітності або годування груддю. Однак дослідження впливу HFA-134a на репродуктивну функцію та ембріональний розвиток у тварин не виявили клінічно значущих негативних ефектів.
Вагітність
Немає відповідних клінічних даних щодо застосування фіксованої комбінації беклометазон+формотерол вагітним. Дослідження на тваринах із застосуванням комбінації беклометазону та формотеролу продемонстрували токсичність для репродуктивної функції після високої системної експозиції. Через токолітичну дію β₂-симпатоміметиків слід дотримуватися особливої обережності напередодні пологів. Формотерол не слід рекомендувати для застосування під час вагітності, особливо наприкінці вагітності або під час пологів, якщо немає іншої (безпечнішої) встановленої альтернативи.
Фіксовану комбінацію беклометазон+формотерол слід застосовувати в період вагітності лише тоді, коли очікувана користь переважає потенційний ризик.
Годування груддю
Немає відповідних клінічних даних щодо застосування фіксованої комбінації беклометазон+формотерол у період годування груддю у людей.
Хоча дані експериментів на тваринах відсутні, можна припустити, що беклометазон проникає в грудне молоко, як і інші кортикостероїди.
Хоча невідомо, чи проникає формотерол у грудне молоко людини, він був виявлений у молоці лактуючих тварин.
Застосування препарату фіксованої комбінації беклометазон+формотерол жінкам, які годують груддю, слід розглядати лише тоді, коли очікувана користь переважає потенційний ризик.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Малоймовірно, що фіксована комбінація беклометазон+формотерол впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Фармакокінетичні взаємодії
Беклометазон зазнає дуже швидкого метаболізму за допомогою ферментів естераз.
Беклометазон менше залежить від метаболізму CYP 3A, ніж деякі інші кортикостероїди, і загалом взаємодії малоймовірні; однак не можна виключати можливість системних ефектів при одночасному застосуванні сильних інгібіторів CYP 3A (наприклад, ритонавіру, кобіцистату), а тому рекомендується дотримуватися обережності та проводити відповідний моніторинг при застосуванні таких засобів.
Фармакодинамічні взаємодії
Слід уникати застосування блокаторів β-адренорецепторів (включаючи очні краплі) пацієнтам з БА. Якщо блокатори β-адренорецепторів призначаються з вагомих причин, дія формотеролу буде знижена або взагалі відсутня.
З іншого боку, супутнє застосування інших блокаторів β-адренорецепторів може мати потенційно адитивні ефекти, тому необхідна обережність, коли теофілін або інші блокатори β-адренорецепторів призначають одночасно з формотеролом.
Супутнє лікування хінідином, дизопірамідом, прокаїнамідом, фенотіазинами, антигістамінними препаратами, інгібіторами МАО та трициклічними антидепресантами може подовжувати інтервал QTc та підвищувати ризик шлуночкових аритмій.
Крім того, L-допа, L-тироксин, окситоцин та алкоголь можуть погіршити серцеву толерантність до β₂-симпатоміметиків.
Супутнє лікування інгібіторами МАО, включаючи засоби зі схожими властивостями, такі як фуразолідон та прокарбазин, може прискорити гіпертензивні реакції.
Існує підвищений ризик виникнення аритмій у пацієнтів, які отримують супутню анестезію галогенованими вуглеводнями.
Супутнє лікування похідними ксантину, стероїдами або діуретиками може потенціювати можливий гіпокаліємічний ефект β₂-агоністів. Гіпокаліємія може підвищити схильність до аритмій у пацієнтів, які лікуються глікозидами наперстяни.

Інгаляційні дози фіксованої комбінації беклометазон+формотерол до 12 одночасних введень (загальна кількість беклометазону дипропіонату 1200 мкг, формотеролу 72 мкг) були досліджені у пацієнтів з БА. Кумулятивне лікування не спричиняло аномального впливу на життєво важливі показники і не спостерігалося ні серйозних, ні тяжких побічних ефектів.
Передозування формотеролу може призвести до ефектів, які характерні для стимуляторів β-адренорецепторів: нудота, блювання, головний біль, тремор, сонливість, прискорене серцебиття, тахікардія, шлуночкові аритмії, подовження інтервалу QTc, метаболічний ацидоз, гіпокаліємія, гіперглікемія.
У разі передозування формотеролом показане підтримуюче та симптоматичне лікування. У разі тяжкого випадку необхідна госпіталізація. Можна розглянути можливість застосування кардіоселективних блокаторів β-адренорецепторів, але тільки з особливою обережністю, оскільки застосування блокаторів β-адренорецепторів може спровокувати бронхоспазм. Слід контролювати рівень калію в плазмі крові.
Вдихання беклометазону в дозах, що перевищують рекомендовані, може призвести до тимчасового пригнічення функції надниркових залоз. Це не потребує невідкладних заходів, оскільки функція надниркових залоз відновлюється через кілька днів, що підтверджується вимірюванням рівня кортизолу в плазмі крові. У таких пацієнтів лікування слід продовжувати у дозі, достатній для контролю БА.
Хронічне перевищення дози інгаляційного беклометазону дипропіонату: ризик пригнічення функції надниркових залоз. Може бути необхідним моніторинг резерву надниркових залоз. Лікування слід продовжувати у дозі, достатній для контролю БА.