АЛПЕЛІСИБ (ALPELISIBUM) Діюча речовина

фармакодинаміка. Алпелісиб є a-специфічним інгібітором фосфатидилінозитол-3-кінази класу І (PI3Ka). Активуючі мутації в гені, що кодує каталітичну а-субодиницю PI3K (PI3KCA), призводять до активації PI3Ka і АКТ-залежної передачі сигналу, трансформації клітин і розвитку пухлин, що визначено за даними in vitro і in vivo моделей. У клітинних лініях раку молочної залози атпелісиб пригнічував фосфорилювапня спадних мішеней Р13К, зокрема АКТ, і демонстрував активність у клітинних лініях, що несуть мутацію PI3KCA. In vivo алпелісиб пригнічував PI3K/АКТ-залежну передачу сигналу і зменшував зростання пухлини у тварин із ксенотрансплантатами пухлин, включаючи моделі раку молочної залози. Було продемонстровано, що інгібування PI3K алпелісибом підсилює транскрипцію естрогенового рецептора (ER) в клітинах раку молочної залози. У дослідженнях на тваринах із ксенотрансплантатами пухлин, які складаються з клітин ER-позитивного раку молочної залози, що несуть мутацію PI3KCA, продемонстровано, що комбінація алпелісибу і фулвестранту має більш виражену протипухлинну дію порівняно з кожним препаратом окремо. Сигнальний шлях PI3K/АКТ відповідає за гомеостаз глюкози, і гіперглікемія є очікуваною побічною реакцією інгібування PI3K.
Фармакокінетика алпелісибу вивчалася у пацієнтів, які отримували препарат перорально у дозах 30–450 мг на добу. Здорові добровольці отримували препарат перорально у однократній дозі 300 мг. Фармакокінетика була порівнянна у пацієнтів онкологічного профілю і у здорових добровольців.
Після перорального застосування алпелісибу медіана часу додосягнення C_max дорівнювала 2–4 год, незалежно від дози, часу або режиму терапії. Біодоступність — дуже висока (>99%) після прийому їжі, але нижча у стані натще (~68,7% для дози 300 мг). У більшості пацієнтів можна очікувати досягнення рівноважного рівня алпелісибу у плазмі крові при щоденному прийомі на 3-й день після початку лікування.
Алпелісиб демонструє низький кліренс 9,2 л/год. Т_½ рівноважному стані становив від 8 до 9 год при прийомі дози 300 мг 1 раз на добу. Після перорального застосування, алпелісиб та його метаболіти виводилися з калом (81,0%), здебільшого завдяки гепатобіліарній та кишковій секреції алпелісибу, або шляхом метаболічного перетворення на BZG791. Екскреція із сечею є незначною (13,5%). Після однократного перорального введення [¹⁴С]-алпелісибу, 94,5% від загальної введеної радіоактивної дози виводилося протягом 8 днів. Було встановлено, що фармакокінетика є лінійною по відношенню до дози і часу при прийомі доз 30–450 мг після вживання їжі. При багаторазовому введенні AUC в рівноважному стані лише трохи перевищувала експозицію при однократному введенні.

алпелісиб показаний в комбінації з фулвестрантом для лікування жінок у посгменопаузі і чоловіків із позитивним за гормональними рецепторами (HR+), негативним за рецептором епідермального фактора росту людини 2-го типу (HER2-) місцевопоширеним або метастатичним раком молочної залози з мутацією PI3KCA з прогресуванням захворювання після проведення ендокринної терапії в якості монотерапії.

рекомендована доза алпелісибу становить 300 мг (2 таблетки по 150 мг) у комбінації 1 раз на добу. Максимальна рекомендована добова доза становить 300 мг. Активну речовину слід застосовувати разом з фулвестрантом. Рекомендована доза фулвестранту становить 500 мг в/м у 1-й, 15-й та 29-й дні та 1 раз на місяць у подальшому.

підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату. Вагістність та період годування грудьми.

найчастішими небажаними явищами, спричиненими алпелісибом, були:
– гіперглікемія;
– діарея;
– нудота;
– зниження апетиту;
– висип на шкірі;
Гіперглікемія 3-го або 4-го ступеня тяжкості спостерігалася у 36,6% пацієнтів, а висип 3-го ступеня — у 9,9% пацієнтів, які приймали альпелізиб.

з обережністю: у пацієнтів із реакціями гіперчутливості, одночасним застосуванням потужних індукторів ізоферменту CYP 3A4, інгібіторами BCRP.

одночасне застосування нижчезазначених сполук з алпелісибом може призвести до взаємодії.
– Інгібітори BCRP (наприклад, ельтромбопаг, лапатиніб, пантопразол) — оскільки алпелісиб є субстратом для BCRP, рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні.
– Кислотознижувальні засоби.➔Супутній прийом антагоністів Н₂-рецепторів, ранітидину, призводить до незначного зниження біодоступності алпелісибу та зменшення загальної експозиції алпелісибу. Однак фармакокінетичний аналіз не виявив значного впливу супутнього прийому кислотознижувальних препаратів, включаючи інгібітори протонної помпи, антагоністів Н₂-рецепторів та антацидів, на фармакокінетику алпелісибу. Тому за умови, якщо алпелісиб приймають одночасно після прийому їжі, його можна призначати разом з кислотознижувальними препаратами.
– Субстрати CYP 3A4, які також мають додатковий потенціал для залежного від часу інгібування та індукції CYP 3A4 (наприклад, рифампіцин, рибоциклін, енкорафеніб) рекомендується застосовувати з обережністю.
– Субстрати CYP 2C9 з вузьким терапевтичним діапазоном. За відсутності клінічних даних щодо CYP 2C9 рекомендується дотримуватися обережності.
– Субстанції, чутливі до CYP 2B6 (наприклад, бупропіон) або субстанції вузького терапевтичного діапазону CYP 2B6. ➔ Рекомендується дотримуватися обережності, оскільки алпелісиб може знижувати клінічну активність цих препаратів.
– речовини, які є субстратами транспортерів.➔ Дослідження in vitro показали, що алпелісиб (та/або його метаболіт BZG791) пригнічує активність транспортерів OAT3 та кишкових BCRP і P-gp. Слід з обережністю застосовувати алпелісиб у комбінації з чутливими субстратами до транспортерів, які мають вузький терапевтичний індекс, оскільки алпелісиб може збільшити системну експозицію цих субстратів.

випадки передозування не зареєстровані. Лікування симптоматичне.