АГАЛЬСИДАЗА АЛЬФА (AGALSIDASE ALFA) Діюча речовина

агалсидаза альфа є людським білком α-галактозидаза А, що продукується добре охарактеризованою лінією клітин людини за допомогою технології генної інженерії. Агалсидаза альфа посттрансляційно модифікується видаленням сигнальної послідовності 31 залишку і додаванням вуглеводних ланцюгів до 3N-пов’язаних сайтів глікозилювання. Зрілий фермент — це глікопротеїн, гомодимер з 2 субодиниць з молекулярною масою приблизно 50 000 Да, кожна з яких складається з 398 амінокислот. Агалсидаза альфа — високоочищений препарат.
Фармакодинаміка. Механізм дії. Хвороба Фабрі — це порушення накопичення глікосфінголіпідів, спричинене недостатньою активністю лізосомального ферменту α-галактозидази А, що призводить до накопичення глоботріаозилцераміду (Gb3, або CTH), глікосфінголіпідного субстрату цього ферменту. Агалсидаза альфа каталізує гідроліз Gb3, відщеплюючи кінцевий залишок галактози від молекули. Було показано, що терапія ферментом зменшує накопичення Gb3 у багатьох типах клітин, включаючи ендотеліальні та паренхіматозні клітини. Агалсидаза альфа була вироблена в лінії клітин людини, щоб забезпечити профіль глікозилювання людини, який впливає на біорозподіл, для забезпечення кращого поглинання клітинами-мішенями.
Агалсидаза альфа націлена на лізосомальний сайт залишками маннозо-6-фосфату (М6Ф) на молекулі. Фрагмент M6P зв’язується зі специфічним M6P рецептором на поверхні клітини і таким чином направляється до лізосом. Багато клітин в організмі містять рецептори M6P, і було показано, що агалсидаза альфа поглинається печінкою, нирками, серцем та кровоносними судинами.
Фармакокінетика. Агалсидазу альфа в дозі 0,2 мг/кг маси тіла вводили 17 дорослим чоловікам із хворобою Фабрі у вигляді 40-хвилинних в/в інфузій. Після інфузії агалсидаза альфа мала двофазний профіль розподілу та елімінації з кровотоку. Середній кліренс агалсидази альфа, нормалізований за масою тіла, становив 3,4 мл/хв/кг (діапазон 0,6–85,5 мл/хв/кг). Середній об’єм розподілу становив 203 мл/кг (діапазон 89–6778 мл/кг), а середній Т_½ — 54,7 хв (діапазон 28,5–654,2 хв).
На підставі аналізу біоптатів печінки до та після введення дози у чоловіків з хворобою Фабрі, які отримували агалсидазу альфа, виготовлену з використанням іншого методу, було встановлено, що Т_½ у тканинах перевищує 24 год, а поглинання ферменту печінкою оцінюється як 10% введеної дози при рівні терапевтичної дози 0,2 мг/кг.
У трьох дослідженнях з оцінкою фармакокінетичних параметрів у пацієнтів з хворобою Фабрі і у дорослих виявлено антитіла до агалсидази альфа (6 пацієнтів мали IgM+, 4 пацієнти — IgG+). З 6 пацієнтів з IgM+ один продемонстрував позитивний результат на нейтралізуючі антитіла. З 4 пацієнтів з IgG+ троє продемонстрували позитивний результат на нейтралізуючі антитіла. Після 6 міс застосування агалсидази альфа у деяких пацієнтів чоловічої статі спостерігалася зміна параметрів фармакокінетики, включаючи явне збільшення кліренсу. Ці зміни були пов’язані з продукцією низькотитрових антитіл до агалсидази альфа.
Агалсидаза альфа є білком. Очікується, що вона не зв’язується з білками. Також очікується, що його метаболічна деградація відбуватиметься шляхом інших білків, тобто гідролізу пептидів.
Особливі популяції
Діти (віком до 18 років). Досвід застосування агалсидази альфа у дітей обмежений. У клінічних дослідженнях у дітей віком 7–18 років, які отримували агалсидазу альфа у дозі 0,2 мг/кг кожні 2 тиж протягом 1–4 років, непередбачених проблем з безпекою не виникало. Безпека та ефективність агалсидази альфа у дітей віком до 6 років не встановлені.
Літні пацієнти (віком >65 років). Дослідження застосування агалсидази альфа у пацієнтів віком від 65 років не проводилися, і в даний час для таких пацієнтів не можна рекомендувати будь-який режим дозування, оскільки безпека та ефективність не встановлені.

тривала ферментозамісна терапія у пацієнтів із підтвердженим діагнозом хвороби Фабрі (дефіцит α-галактозидази А).

агалсидаза альфа призначена для тривалого застосування. Лікування препаратом повинно проводитися під наглядом лікаря, який має досвід терапії пацієнтів із хворобою Фабрі або іншими спадковими метаболічними захворюваннями. Інфузійне введення агалсидази альфа в домашніх умовах може бути розглянуте для пацієнтів, які добре переносять інфузії.
Агалсидазу альфа вводять у дозі 0,2 мг/кг маси тіла один раз на 2 тиж шляхом в/в інфузії протягом 40 хв. Необхідний об’єм концентрату агалсидази альфа розводять у 100 мл 0,9% р-ну хлориду натрію для інфузій. Після розведення препарат слід вводити негайно.

відомі тяжкі алергічні реакції на діючу речовину або інші компоненти препарату або контейнера, що містить препарат.

найчастішими побічними реакціями (що виникають у ≥10% пацієнтів), про які повідомлялося в клінічних дослідженнях, були головний біль, назофарингіт, нудота, діарея, блювання, кашель, біль у кінцівках, лихоманка, артралгія, запаморочення, біль у спині, втома, парестезія, фарингіт, озноб, біль у грудях, нейропатичний біль, біль у животі, біль, периферичний набряк, астенія, міалгія, задишка, підвищена стомлюваність, висипання, гіпестезія, пальпітація, шум у вухах, гіперемія, периферичний набряк, тремор та посилення шуму у вухах.
Найсерйозніші побічні реакції у пацієнтів включають дискомфорт у животі, біль у животі, анафілактичну реакцію, артралгію, астенію, миготливу аритмію, біль у грудях, відчуття стиснення у грудях, кашель, діарею, задишку, еритему, серцеву недостатність, гіперчутливість, гіпертензію, гіпестезію, нездужання, ішемію міокарда, назофарингіт, нудоту, нейропатичний біль, пальпітацію, пірексію, тахіаритмію, тахікардію, відчуття стиснення в горлі, тремор, шлуночкову екстрасистолію та блювання.

застосування у період вагітності та годування грудьми
Вагітність. Дані про вагітних, які зазнали впливу агалсидази альфа, дуже обмежені. Дослідження на тваринах не вказують на прямий або опосередкований шкідливий вплив препарату на перебіг вагітності або розвиток ембріона/плода при дії у період органогенезу.
Годування грудьми. Невідомо, чи виділяється агалсидаза альфа із грудним молоком. Слід бути обережним при призначенні агалсидази альфа матерям, які годують грудьми.

не слід застосовувати агалсидазу альфа одночасно з хлорохіном, аміодароном, бенокіном або гентаміцином, оскільки ці речовини можуть інгібувати внутрішньоклітинну активність α-галактозидази.
Оскільки α-галактозидаза А сама є ферментом, малоймовірно, що вона є кандидатом для опосередкованої цитохромом Р450 міжлікарської взаємодії. У клінічних дослідженнях більшості пацієнтів одночасно вводили препарати для усунення нейропатичного болю (наприклад, габапентин) без будь-яких ознак взаємодії.
Взаємодії з їжею та рослинними продуктами не встановлені.

про випадки передозування не повідомлялося.