АЛПРАЗОЛАМ (ALPRAZOLAMUM)3 препарати
фармакодинаміка. Алпразолам (C17H13ClN4) — це похідне бензодіазепіну, яке зв’язується з рецепторами ГАМК типу А та посилює інгібуючу дію на нейротрансмісію, особливо в головному мозку. Володіє анксіолітичними, снодійними, міорелаксуючими та протисудомними властивостями.і
Фармакокінетика. Абсорбція. Алпразолам при прийомі per os швидко всмоктується в ШКТ, досягаючи Cmax приблизно через 1–2 (в середньому 1,8) год. Абсорбція висока, в результаті пероральна біодоступність становить 84–91%. При перорально введеній дозі 1 мг Cmax становить 12–22 мкг/л.
Лікарська форма алпразоламу з пролонгованим вивільненням має такі самі фармакокінетичні параметри, що й стандартна форма, за винятком того, що Tmax становить ~10 год.
Cmax підвищується на 30%, а Tmax знижується на 1 год при прийомі препарату на ніч, а не вранці.
Їжа впливає на абсорбцію алпразоламу; прийом їжі з високим вмістом жирів за 2 год до прийому препарату підвищує Cmax приблизно на 25%, та знижує (прийом їжі безпосередньо перед застосуванням алпразоламу) або підвищує (прийом їжі після застосування алпразоламу) приблизно на 1/3 Tmax. Їжа істотно не впливає ані на AUC, ані на Т½ алпразоламу.
Розподіл. Об’єм розподілу алпразоламу після перорального застосування становить 0,8–1,3 л/кг. Алпразолам проникає через ГЕБ.
Алпразолам приблизно на 80% зв’язується з білками сироватки крові, переважно з альбуміном. Алпразолам також незначно зв’язується з кислим α1-глікопротеїном.
Середній Т½ алпразоламу з плазми крові у здорових осіб становить 11,2 год (діапазон 6,3–26,9 год) та 16,3 год (діапазон 9,0–26,9 год) у людей похилого віку, 21,8 год (діапазон 9,9–40,4 год) у пацієнтів з ожирінням, 19,7 год (діапазон 5,8–65,3 год) у пацієнтів з алкогольною хворобою печінки. Т½ на 25% вищий у пацієнтів азійського походження порівняно з європеоїдами. Препарат із пролонгованим вивільненням має Т½ 10,7–15,8 год у здорових дорослих особ.
Метаболізм. Алпразолам метаболізується в організмі людини до менш активних метаболітів за допомогою системи цитохрома Р450, включаючи CYP 3A4, CYP 3A5, CYP 3A7 та CYP 2C9. Переважно метаболізм алпразоламу опосередкований гідроксилюванням через CYP 3A4. Два основних метаболіти в плазмі крові: 4-гідроксиалпразолам та α-гідроксиалпразолам. Відносна ефективність в експериментах щодо зв’язування бензодіазепінових рецепторів і в тваринних моделях індукованого гальмування судом становить 0,20 і 0,66 відповідно для 4-гідроксиалпразоламу та α-гідроксиалпразоламу. Метаболіт бензофенон практично неактивний.
Виведення. Алпразолам переважно виводиться із сечею. Більшість дози виводиться у вигляді неметаболізованого алпразоламу. <10% дози виводиться у вигляді α-гідроксиалпразоламу та 4-гідроксиалпразоламу.
невідкладна терапія генералізованого тривожного розладу у дорослих. Лікування панічного розладу з агорафобією або без неї у дорослих.
дозування має бути індивідуальним для досягнення максимального позитивного ефекту. Деякі пацієнти потребують доз, що перевищують 4 мг/добу. У таких випадках дозу слід підвищувати обережно, щоб уникнути побічних ефектів.
Тривожні розлади та минущі симптоми тривожності. Лікування пацієнтів із тривожністю слід розпочинати з дози 0,25–0,5 мг тричі на добу. Доза може бути підвищена для досягнення максимального терапевтичного ефекту з інтервалами в 3–4 дні до максимальної добової дози 4 мг, яка вводиться в декілька прийомів. Слід застосовувати мінімально можливу ефективну дозу та часто переглядати необхідність продовження лікування. Ризик залежності може підвищуватися з підвищенням дози та збільшенням тривалості лікування.
У всіх пацієнтів дозу слід знижувати поступово при припиненні терапії або зниженні добової дози. Пропонується знижувати добову дозу не більше ніж на 0,5 мг кожні 3 дні. Деяким пацієнтам може знадобитися ще повільніше зниження дози.
Панічний розлад. Успішне лікування багатьох пацієнтів з панічним розладом потребувало застосування алпразоламу у дозах, що перевищують 4 мг на добу.
Титрування дози. Лікування можна розпочинати з дози 0,5 мг тричі на добу. Залежно від відповіді дозу можна підвищити з інтервалом від 3 до 4 днів з кроком не більше ніж 1 мг на добу. Може бути доцільним повільніше титрування до рівнів вище 4 мг/добу, щоб забезпечити повний прояв фармакодинамічного ефекту алпразоламу. Час введення має бути розподілений якомога рівномірніше в години неспання, тобто за графіком 3 або 4 рази на добу. Зазвичай терапію слід починати з найбільш низької дози, щоб мінімізувати ризик побічних реакцій у пацієнтів, особливо чутливих до препарату. Дозу слід підвищувати доти, доки не буде досягнуто прийнятної терапевтичної відповіді (тобто суттєвого зменшення проявів або повного усунення панічних атак), або не виникне непереносимість чи не буде досягнуто максимальної рекомендованої дози.
Підтримання дози. Для пацієнтів, які отримують дози понад 4 мг/добу, рекомендується періодична переоцінка та розгляд питання щодо зниження дози. Через небезпеку синдрому відміни слід уникати різкого припинення лікування. Після періоду тривалої відсутності нападів можна спробувати поступове припинення прийому препарату під ретельним наглядом.
Зниження дози. У всіх пацієнтів дозу слід поступово знижувати при припиненні терапії або зниженні добової дози. Пропонується знижувати добову дозу не більше ніж 0,5 мг кожні три дні. Деяким пацієнтам може знадобитися ще повільніше зниження дози. У будь-якому разі зниження дози має здійснюватися під ретельним наглядом та має бути поступовим. Якщо розвиваються виражені симптоми відміни, слід відновити колишній режим дозування і лише після стабілізації стану слід спробувати менш швидкий графік відміни.
Дозування у особливих груп населення
У пацієнтів похилого віку, у пацієнтів з прогресуючим захворюванням печінки або у пацієнтів з інвалідизуючим захворюванням звичайна початкова доза становить 0,25 мг два або три рази на добу. Дозу може бути поступово підвищено, якщо це необхідно та терпимо. Люди похилого віку можуть бути особливо чутливими до впливу бензодіазепінів. Якщо побічні ефекти виникають при застосуванні початкової рекомендованої дози, її можна знизити.
відома підвищена чутливість до діючої речовини.
Гостра закритокутова глаукома.
Застосування потужних інгібіторів CYP 3A, таких як кетоконазол та ітраконазол.
побічні ефекти, якщо виникають, зазвичай спостерігаються на початку терапії та зникають при продовженні прийому препарату. У пацієнтів найчастішими побічними ефектами є розширення фармакологічної активності алпразоламу, наприклад сонливість або запаморочення.
Порушення з боку ЦНС: сонливість, запаморочення, депресія, головний біль, сплутаність свідомості, безсоння, нервозність, непритомність, акатизія, підвищена втомлюваність, порушення координації, порушення пам’яті, когнитивні розлади, дизартрія, неспокій, парестезії.
Порушення з боку ШКТ: сухість у роті, запор, діарея, підвищене слиновиділення.
Порушення з боку серцево-судинної системи: тахікардія/пальпітація, артеріальна гіпотензія, припливи жару.
Порушення з боку респіраторної системи: закладеність носа, біль у грудній клітці, інфекції верхніх дихальних шляхів, гіпервентиляція.
Порушення з боку органа зору: нечіткість зору.
Порушення з боку органа слуху: тиннітус.
Порушення з боку скелетно-м’язової системи: ригідність м’язів, судоми, тремор.
Порушення з боку шкіри: дерматит/алергія, підвищене потовиділення, висипання.
Інше: збільшення маси тіла, зменшення маси тіла.
Як і щодо всіх бензодіазепінів, рідко повідомлялося про парадоксальні реакції, такі як стимуляція, посилення м’язової спастичності, порушення сну, галюцинації та інші несприятливі поведінкові ефекти, такі як збудження, лють, дратівливість, агресивна або ворожа поведінка. У багатьох спонтанних повідомленнях про несприятливі поведінкові ефекти пацієнти одночасно отримували інші препарати для ЦНС та/або були описані як такі, що страждають на супутні психічні захворювання. У разі виникнення будь-якого з перерахованих вище явищ прийом алпразоламу слід припинити.
Окремі опубліковані звіти за участю невеликої кількості пацієнтів припускають, що пацієнти з межовим розладом особистості, насильницькою або агресивною поведінкою або зловживанням алкоголю чи психоактивними речовинами в анамнезі можуть наражатися на ризик таких подій. Повідомлялося про випадки дратівливості, ворожості та нав’язливих думок при припиненні прийому алпразоламу у пацієнтів із посттравматичним стресовим розладом.
застосування з іншими депресантами ЦНС. Якщо алпразолам потрібно комбінувати з іншими психотропними засобами або протисудомними препаратами, слід приділити особливу увагу фармакологічним властивостям застосовуваних засобів, особливо щодо сполук, які можуть посилювати дію бензодіазепінів.
Бензодіазепіни, включаючи алпразолам, викликають додаткову пригнічувальну дію на ЦНС при сумісному прийомі з іншими психотропними препаратами, протисудомними засобами, антигістамінними засобами, етанолом та іншими препаратами, які самі собою викликають гальмування функцій ЦНС.
Застосування з іміпраміном та дезипраміном. Повідомляється, що рівноважні концентрації іміпраміну та дезипраміну в плазмі крові підвищуються в середньому на 31 та 20% відповідно при одночасному прийомі алпразоламу у дозах до 4 мг на добу. Клінічна значимість цих змін невідома.
Препарати, що інгібують метаболізм алпразоламу через цитохром P450 3A. Оскільки початковим етапом метаболізму алпразоламу є гідроксилювання, що каталізується CYP 3A, препарати, які пригнічують цей метаболічний шлях, можуть сильно впливати на кліренс алпразоламу
Інгібітори CYP 3A з можливим клінічним значенням на підставі клінічних досліджень за участю алпразоламу (рекомендується бути обережним при одночасному застосуванні з алпразоламом)
Флуоксетін. Одночасне застосування флуоксетину з алпразоламом підвищувало Cmax алпразоламу в плазмі крові на 46%, знижувало кліренс на 21%, збільшувало Т½ на 17% та знижувало вимірювану психомоторну активність.
Пропоксифен. Одночасне застосування пропоксифену знижувало Cmax алпразоламу в плазмі крові на 6%, зменшувало кліренс на 38% та збільшувало Т½ на 58%.
Пероральні контрацептиви. Одночасне застосування пероральних контрацептивів підвищувало Cmax алпразоламу у плазмі крові на 18%, знижувало кліренс на 22% та збільшувало Т½ на 29%.
Інгібітори CYP 3A на підставі клінічних досліджень за участю бензодіазепінів, що метаболізуються подібно до алпразоламу, або на підставі досліджень in vitro з алпразоламом або іншими бензодіазепінами (рекомендується бути обережним при одночасному застосуванні з алпразолом)
Наявні дані клінічних досліджень бензодіазепінів, крім алпразоламу, дозволяють припустити можливу взаємодію з алпразоламом таких препаратів: дилтіазему, ізоніазиду, макролідних антибіотиків, таких як еритроміцин та кларитроміцин, та грейпфрутового соку.
Дані досліджень алпразоламу in vitro припускають можливу лікарську взаємодію у випадках його застосування з сертраліном та пароксетином. Однак дані дослідження взаємодії лікарських засобів in vivo з одноразовим прийомом алпразоламу в дозі 1 мг та рівноважною дозою сертраліну (від 50 до 150 мг на добу) не виявили жодних клінічно значущих змін фармакокінетичних параметрів алпразоламу.
Дані досліджень бензодіазепінів, відмінних від алпразоламу, in vitro припускають можливу взаємодію таких лікарських засобів: ерготаміну, циклоспорину, аміодарону, нікардипіну та ніфедипіну. Рекомендується бути обережним при одночасному застосуванні будь-якого з них з алпразоламом.
Індуктори CYP 3A. Карбамазепін може посилювати метаболізм алпразоламу і, отже, може знижувати рівень алпразоламу у плазмі крові.
симптоми. Прояви передозування алпразоламу включають сонливість, сплутаність свідомості, порушення координації, зниження рефлексів та кому. Повідомлялося про смерть через передозування алпразоламу, як і інших бензодіазепінів. До того ж, повідомлялося про смерть пацієнтів, які передозували комбінацію одного бензодіазепіну, включаючи алпразолам, та алкоголю; рівні алкоголю, що спостерігаються у деяких із цих пацієнтів, були нижчими, ніж ті, які зазвичай пов’язані зі летальним кінцем, спричиненим алкоголем.
Лікування. Як і у всіх випадках передозування препарату, слід контролювати частоту дихання, ЧСС та АТ. Слід застосовувати загальні підтримувальні заходи поряд із негайним промиванням шлунка. Слід вводити в/в рідину та підтримувати адекватну прохідність дихальних шляхів. Якщо виникає артеріальна гіпотензія, можна застосовувати вазопресори. Діаліз має обмежене значення. Флумазеніл, специфічний антагоніст бензодіазепінових рецепторів, показаний для повного або часткового усунення седативного ефекту бензодіазепінів і може застосовуватися в ситуаціях, коли відоме або підозрюється передозування бензодіазепінами. Перед введенням флумазенілу необхідно вжити необхідних заходів для забезпечення прохідності дихальних шляхів, вентиляції та в/в доступу. Флумазеніл призначений як доповнення, а не заміна належного лікування передозування бензодіазепінів. Пацієнти, які отримують флумазеніл, повинні перебувати під наглядом щодо повторної седації, пригнічення дихання та інших залишкових ефектів бензодіазепінів протягом відповідного періоду після лікування. Лікар повинен знати про ризик судом у зв’язку з лікуванням флумазенілом, особливо у осіб, які тривало приймають бензодіазепіни.