Азацитидин (Azacitidinum)4 препарати
Механізм дії. Азацитидин — інгібітор ДНК-метилтрансфераз та епігенетичний модифікатор, що вбудовується в ДНК та РНК клітин. Вбудовування азацитидину в ДНК клітин змінює епігенетичні сигнальні шляхи, інгібувавши ДНК-метилтрансферази та знизивши метилювання ДНК. Це призводить до змін в експресії генів, включно з реекспресією генів, що регулюють пригнічення пухлини, імунні сигнальні шляхи, клітинний цикл і диференціацію клітин.
Вбудовування азацитидину в РНК клітин пригнічувало РНК-метилтрансферазу, знижувало метилювання РНК, зменшувало стабільність РНК і синтез білка.
Фармакокінетика.
Абсорбція. Після п/ш введення разової дози 75 мг/м2 азацитидин швидко всмоктувався; пікові концентрації у плазмі крові становили 750 ± 403 нг/мл через 0,5 год після введення (перша проба). Абсолютна біодоступність азацитидину після п/к введення порівняно з в/в (разова доза 75 мг/м2) становила приблизно 89% на підставі AUC. AUC і Cmax були приблизно пропорційні після п/к введення азацитидину в діапазоні доз від 25 до 100 мг/м2.
При пероральному прийомі вплив загалом був лінійним із дозопропорційним збільшенням системної експозиції. Спостерігалася висока міжіндивідуальна варіабельність. Cmax та AUC після перорального прийому одноразової дози 300 мг становили 145,1 нг/мл (63,7) та 241,6 нг год/мл (64,5), відповідно. Багаторазовий прийом у рекомендованій дозі не призводив до накопичення препарату.
Всмоктування азацитидину відбувалося швидко; медіана Tmax становила 1 год після прийому. Медіана пероральної біодоступності порівняно з п/к введенням становила близько 11%.
Розподіл. Середній об’єм розподілу після в/в введення становив 76 ± 26 літрів, системний кліренс — 147±47 л/год. Після перорального прийому середній видимий об’єм розподілу становив 12,6 л/кг для людини вагою 70 кг. Зв’язування з білками плазми становило від 6 до 12%.
Біотрансформація. За даними in vitro, метаболізм азацитидину не опосередковується ізоферментами цитохрому P450 (CYP), UDP-глюкуронозилтрансферазами (UGT), сульфотрансферазами (SULT) і глутатіонтрансферазами (GST). Азацитидин піддається спонтанному гідролізу і деамінуванню, опосередкованому цитидиндеаміназою. У S9-фракції печінки людини утворення метаболітів виявилося NADPH-незалежним, що свідчить про те, що метаболізм азацитидину не опосередкований ізоферментами CYP 450. Індукція або інгібування ферментів CYP азацитидином при клінічно досяжних концентраціях у плазмі крові малоймовірні.
Елімінація. Азацитидин швидко виводиться з плазми крові після п/ш введення із середнім Т½ 41 ± 8 хв. Після п/ш введення 75 мг/м2 азацитидину 1 раз на добу протягом 7 днів накопичення не відбувається. Основним шляхом виведення азацитидину та/або його метаболітів є ниркова екскреція. Після в/в та п/ш введення азацитидину, міченого 14C, 85 та 50% введеної радіоактивності виводилося із сечею та <1% — з калом.
Після перорального прийому середній геометричний видимий кліренс становив 1242 л/год, а середній Т½ — близько 0,5 год. Після в/в введення 14C-азацитидину 5 онкологічним хворим кумулятивна екскреція із сечею становила 85% від радіоактивної дози. Після п/к або перорального введення кількість незміненого азацитидину, відновленого в сечі відносно дози, становила <2%. Виведення з калом після перорального прийому не вимірювалося.
Азацитидин — антинеопластичний препарат, схвалений для парентерального застосування при мієлодиспластичному синдромі, хронічному мієломоноцитарному лейкозі та гострому мієлоїдному лейкозі.
У червні 2021 року азацитидин був також схвалений як пероральний засіб для підтримуючої терапії у дорослих хворих на ОМЛ, які досягли повної ремісії або повної ремісії з неповним відновленням показників крові після індукційної терапії з або без консолідуючої терапії і не мають права на трансплантацію), включаючи тих, хто відмовився від неї.
Попередження: Через відмінності у впливі, дозі та графіку дозування пероральний азацитидин не слід чергувати з ін’єкційним азацитидином. Медичним працівникам рекомендується перевіряти дозу та спосіб введення даного лікарського засобу.
П/к введення. Рекомендована початкова доза для першого циклу лікування для всіх пацієнтів, незалежно від вихідних гематологічних показників, становить 75 мг/м2 площі поверхні тіла, що вводиться п/ш, щодня протягом 7-ми днів, з наступною перервою в лікуванні на 21 день (28-денний цикл лікування). Рекомендується, щоб пацієнти отримали щонайменше 6 циклів лікування. Лікування слід продовжувати доти, доки пацієнт отримує користь, або до прогресування захворювання.
Пероральне застосування. Рекомендована доза становить 300 мг перорально азацитидину 1 раз на добу. Кожен повторний цикл складається з 14 днів лікування та 14 днів без лікування (28-денний цикл лікування). Лікування слід продовжувати доти, доки в периферичній крові або кістковому мозку не буде встановлено не більше 15% бластів, або до появи неприйнятної токсичності.
Азацитидин не застосовувати при підвищеній чутливості до діючої речовини або будь-якого іншого компонента препарату, а також у період грудного вигодовування. У пацієнтів із поширеною пухлиною, спричиненою метастазами, під час лікування азацитидином були зареєстровані випадки прогресуючої печінкової коми та смерті, особливо у пацієнтів із вихідним рівнем сироваткового альбуміну <30 г/л. Тому азацитидин протипоказаний пацієнтам із поширеними злоякісними пухлинами печінки.
Найпоширенішими побічними ефектами, пов’язаними із застосуванням азацитидину, є:
– нудота, блювання, діарея
– нейтропенія
– втома/астенія
– запор
– тромбоцитопенія
– біль у животі
– інфекція дихальних шляхів
– артралгія
– зниження апетиту
– фебрильна нейтропенія
– біль у спині
– лейкопенія
– біль в одній кінцівці
– пневмонія.
Гематологічна токсичність
Лікування азацитидином може призвести до нейтропенії, тромбоцитопенії та гарячкової нейтропенії, що може вимагати переривання, зменшення або навіть припинення терапії для лікування гематологічної токсичності.
– Пацієнти повинні бути проінструктовані про необхідність негайно повідомляти про епізоди пропасниці.
– Пацієнти з низьким рівнем тромбоцитів повинні бути проінструктовані про необхідність повідомляти про будь-які перші ознаки або симптоми кровотечі.
– Підтримуюча терапія, така як антибіотики та/або жарознижувальні засоби при інфекції/лихоманці та Г-КСФ при нейтропенії, повинна застосовуватись відповідно до індивідуальних особливостей пацієнта, відповіді на лікування та поточних клінічних рекомендацій.
Шлунково-кишкові токсичні реакції
Найбільш поширеними побічними реакціями при лікуванні азацитидином є токсичні шлунково-кишкові розлади.
– Протягом перших 2-х циклів лікування пацієнти мають отримувати профілактику за допомогою протиблювотних засобів.
– Діарею слід лікувати негайно з появою симптомів.
– Для лікування шлунково-кишкової токсичності може знадобитися переривання, зниження або припинення прийому азацитидину.
При одночасному застосуванні з іншими антинеопластичними препаратами рекомендується бути обережним і спостерігати за пацієнтом, оскільки не можна виключити антагоністичного, адитивного або синергічного фармакодинамічного ефекту.