Новости медицины и фармации

Исследовательские модели прогнозирования защитной эффективности вакцинации

«Уровни нейтрализующих антител имеют большое предсказательное значение в отношении иммунной защиты от симптоматической инфекции SARS-CoV-2», — сообщили авторы одноименной статьи, опубликованной [1] 17 мая в «Nature Medicine». Им удалось установить корреляты между уровнем иммуногенности противоковидных вакцин и их защитной эффективностью. Предложенная модель затухания нейтрализующей способности антител может быть использована для прогнозирования изменения поствакцинальной защиты с течением времени, утверждают авторы.

Уровень нейтрализующих антител хорошо коррелирует со степенью защиты от COVID-19. Авторы исследования выявили «удивительно сильную нелинейную связь между средним уровнем нейтрализации и зарегистрированной защитой для разных вакцин». Для этого анализа были использованы данные об иммуногенности и предварительные результаты исследований ІІІ фазы 7 вакцин (мРНК-1273 от «Moderna», NVX-CoV2373 от «Novavax», BNT162b2 от «Pfizer»/«BioNTech», rAd26-S + rAd5-S (Sputnik-V), ChAdOx1 nCoV-19 от «Astrazeneca», Ad26.COV2.S от «Johnson & Johnson» и CoronaVac от «Sinovac»).

Основные результаты

По расчетам авторов, уровень нейтрализующих антител, обеспечивающий 50% защиту от инфекции SARS-CoV-2 составляет 20,2% от среднего уровня реконвалесцентов (95% доверительный интервал (ДИ) 14,4–28,4%). Расчетный уровень нейтрализации, необходимый для 50% защиты от тяжелой инфекции, был значительно ниже (3% от среднего уровня реконвалесцентов; 95% ДИ 0,7–13%, р = 0,0004). Моделирование спада титра нейтрализации в течение первых 250 дней после иммунизации позволяет предположить выраженное уменьшение защищенности от инфекции SARS-CoV-2, хотя защита от тяжелого заболевания в значительной степени сохранится. Разработанная модель также описывает взаимосвязь между нейтрализацией и эффективностью защиты против вирусных вариантов.

Предпосылки

У выздоровевших серопозитивных субъектов отмечали 89% защиту от повторного заражения [2], а эффективность вакцины составляла от 50 до 95% [3]. Однако продолжительность защитного иммунитета в настоящее время неясна, первичные иммунные ответы неизбежно ослабевают [4, 5, 6], и продолжается распространение вызывающих все большее беспокойство вирусных вариантов, которые могут ускользать от иммунного контроля [7].

Например, при инфекции гриппа титр ингибирования гемагглютинации 1:40, как полагают, обеспечивает 50% защиту от инфекции гриппа [8], хотя оценки варьируют от 1:17 до 1: 110 [9, 10]. Этот анализ используется для прогнозирования эффективности вакцины и при ежегодном пересмотре вакцин против сезонного гриппа.

Хотя противовирусная Т- и В-клеточная память, безусловно, вносит определенный вклад, существуют убедительные доказательства защитной роли нейтрализующих сывороточных антител. Например, пассивный перенос нейтрализующих антител может предотвратить тяжелую инфекцию SARS-CoV-2, в том числе у людей, по сообщению «Regeneron» [11]. К сожалению, в исследованиях І–ІІ фаз использованы разные методы определения титров нейтрализации вируса in vitro.

Полученные результаты

Для обеспечения большей сопоставимости результатов различных анализов титры нейтрализации после вакцинации были нормализованы к среднему титру реконвалесцентов в том же исследовании. Затем эти нормализованные уровни нейтрализации сопоставили с соответствующей защитной эффективностью, о которой сообщалось в 7 клинических исследованиях ІІІ фазы [12–22]. Несмотря на известные несоответствия между исследованиями, сравнение нормализованных уровней нейтрализации и эффективности вакцин демонстрирует удивительно сильную нелинейную связь (коэффициент Спирмена r = 0,905; р = 0,0046) (рис. 1).

Рис. 1

а) Взаимосвязь между уровнем нейтрализации и защитой от инфекции SARS-CoV-2. Показаны средний уровень нейтрализации по результатам исследований І–ІІ фаз, а также защитная эффективность — исследований ІІІ фазы 7 вакцин + в серопозитивной когорте реконвалесцентов; 95% ДИ обозначены как вертикальные и горизонтальные отрезки. Красная сплошная линия указывает наилучшее соответствие модели, а красная заливка — на 95% прогнозный интервал. Средний уровень нейтрализации и защитная эффективность вакцины Covaxin обозначены зеленым кружком (данные этого исследования были доступны только после завершения моделирования); б) схематическое изображение подхода к определению защитного уровня нейтрализации. Распределение титра нейтрализации in vitro у вакцинированных или реконвалесцентов (как доля среднего титра реконвалесцентов (пунктирная линия)) (синяя/красная колоколообразная кривая), дополненное уровнем защитной эффективности. Эффективность иллюстрируется пропорциями «защищенной» (синий) и «восприимчивой» (красный) кривой. Моделирование соответствует оптимальному уровню защитной нейтрализации 50% (синяя сплошная линия, заштрихованная область указывает 95% ДИ); в) результаты анализа исключения по одному для прогнозирования эффективности каждой вакцины по результатам остальных 7. Моделирование повторяли несколько раз, используя все возможные наборы 7 исследований вакцинации и исследования выздоравливающих, чтобы предсказать эффективность из восьмого исследования. Диагональная пунктирная линия указывает положение корреляции 1:1 (то есть соотношения, если модель была полностью точной). Горизонтальные линии указывают на 95% ДИ, а вертикальные — на 95% прогнозный интервал

Оценка уровня защитной нейтрализации COVID-19

Для дальнейшего анализа взаимосвязи между иммуногенностью и защитой при SARS-CoV-2 авторы рассмотрели параллели с использованными ранее подходами к оценке «50% защитного титра» при инфекции гриппа [8–10]. Согласно результатам моделирования расчетный 50% защитный уровень нейтрализации составляет 20,2% (95% ДИ 14,4–28,4%) от среднего уровня у реконвалесцентов. Уровень нейтрализации для 50% защиты от тяжелой инфекции составлял 3,0% от среднего уровня реконвалесцентов (95% ДИ 0,71–13%), что было значительно ниже уровня 20%, необходимого для защиты от любой симптоматической инфекции (р = 0,00039). Однако возможно, что ответы Т- или В-клеток памяти также могут быть важны для защиты от тяжелого заболевания.

Таким образом, предполагаемый уровень нейтрализации для защиты от тяжелой инфекции примерно в 6 раз ниже уровня, необходимого для защиты от любой симптоматической инфекции. Авторы предположили, что иммунитет к тяжелой инфекции может быть намного более устойчивым, чем общий иммунитет к любой инфекции. Долгосрочные исследования ответов антител на вакцину, корь, эпидемический паротит или краснуху показывают, что они обычно стабилизируются с периодом полураспада >10 лет. Вероятно, даже без иммуностимуляции значительная часть людей сможет поддерживать долгосрочную защиту от тяжелой инфекции антигенно подобного штамма.

Моделирование продолжительности иммунной защиты

В недавних исследованиях выявили снижение титра нейтрализации со временем до 8 мес после заражения SARS-CoV-2 [4, 5, 6]. Главный вопрос заключается в том, могут ли реакции, вызванные вакциной, быть более стойкими, чем реакции, измеренные после заражения. В ограниченных исследованиях была проанализирована траектория снижения нейтрализационного титра после вакцинации [23].

Сравнение титров нейтрализации, измеренных между 26-м и 115-м днями (самый длительный период времени, доступный для наблюдения) после вакцинации мРНК-вакциной [23] и после инфицирования [4] позволило выявить аналогичную продолжительность периодов полужизни антител (65 дней против 58 дней соответственно). Хотя это сравнение основано на ограниченных данных, оно предполагает подобие траекторий снижения титров нейтрализации после вакцинации и естественной инфекции SARS-CoV-2.

Моделирование, предпринятое авторами, имеет важные ограничения: 1) не учитывает память В-клеток и ответы Т-клеток, которые могут быть более устойчивыми [4, 5, 6]; 2) применяет данные о снижении титров нейтрализации у реконвалесцентов к вакцинированным; 3) предполагает, что скорость снижения не зависит от начального титра.

Согласно результатам моделирования, даже если снижение титра нейтрализации с течением времени одинаково для разных вакцин, это снижение будет иметь нелинейные эффекты на уровне защиты от инфекции SARS-CoV-2 в зависимости от начальной эффективности вакцины. Например, вакцина, начальная эффективность которой составляет 95%, предположительно сохранит эффективность на уровне 77% на 250-е сутки (рис. 2а). Однако прогнозируется, что ответ, начинающийся с начальной эффективности 70%, уменьшится до 33% спустя 250 дней. Этот анализ также можно использовать для оценки того, сколько времени потребуется от начальной эффективности определенного уровня до 50% (или 70%), что может быть полезно для определения сроков введения бустерных доз (рис. 2б).

Рис. 2

Влияние уменьшения титра нейтрализации на защиту: а) прогноз темпов уменьшения защитной эффективности вакцин в зависимости от их эффективности в исходный момент; б) моделирование длительности периода уменьшения защитной эффективности до 70% (красная линия) или 50% (синяя линия) в зависимости от различного уровня начальной эффективности. Например, при начальной защитной эффективности 90% значение 70% будет достигнуто через 201 день, а 50% — позднее 250-го дня.

Подводя итоги, авторы отметили, что полученные результаты согласуются с исследованиями как гриппа, так и сезонной коронавирусной инфекции, повторное заражение которыми возможно через 1 год после первоначального, хотя обычно оно приводит к легкой инфекции. Аналогичным образом считается, что после вакцинации против гриппа защитная эффективность снижается примерно на 7% в месяц [24]. Разработка стандартизированных тестов для измерения нейтрализации и других иммунных ответов, а также стандартизированных протоколов клинических исследований позволят продолжить исследования с подтверждением других потенциальных иммунных коррелятов защиты. Тем не менее, в ходе исследования разрабатывали структуру моделирования для интеграции имеющихся, хотя и несовершенных, данных исследований вакцинации и выздоровления, чтобы предоставить инструмент для прогнозирования напряженности иммунитета против SARS-CoV-2.

Как бы отвечая на данное исследование, Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (Food and Drug Administration — FDA) в пресс-релизе от 19 мая предостерегло от использования тестов на антитела к SARS-CoV-2 для оценки иммунитета или защиты от COVID-19, в том числе после вакцинации.

Список использованной литературы

1. Khoury D.S., Cromer D., Reynaldi A. et al. (2021) Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection. Nat Med, https://doi.org/10.1038/s41591-021-01377-8

2.Lumley S.F. et al. (2021) Antibody status and incidence of SARS-CoV-2 infection in health care workers. N. Engl. J. Med, 384, 533–540.

3. Kim J.H., Marks F., Clemens J.D. (2021) Looking beyond COVID-19 vaccine phase 3 trials. Nat. Med., 27, 205–211.

4 Wheatley A.K. et al. (2021) Evolution of immune responses to SARS-CoV-2 in mild-moderate COVID-19. Nat. Commun., 12, 1162.

5. Gaebler C. et al. (2021) Evolution of antibody immunity to SARS-CoV-2. Nature, 591, 639–644.

6. Dan J. M. et al. (2021) Immunological memory to SARS-CoV-2 assessed for up to 8 months after infection. Science 371, eabf4063.

7. Wang P. et al. Antibody resistance of SARS-CoV-2 variants B.1.351 and B.1.1.7. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-021-03398-2 (2021).

8. Hobson D., Curry R.L., Beare A.S., Ward-Gardner A. (1972) The role of serum haemagglutination-inhibiting antibody in protection against challenge infection with influenza A2 and B viruses. J. Hyg. (Lond.), 70, 767–777.

9. Coudeville L. et al. (2010) Relationship between haemagglutination-inhibiting antibody titres and clinical protection against influenza: development and application of a bayesian random-effects model. BMC Med. Res. Methodol., 10, 18.

10. Black S. et al. (2011) Hemagglutination inhibition antibody titers as a correlate of protection for inactivated influenza vaccines in children. Pediatr. Infect. Dis. J. 30, 1081–1085.

11. Regeneron Reports Positive Interim Data with REGEN-COV™ Antibody Cocktail used as Passive Vaccine to Prevent COVID-19 (2021) Regeneron press release, 26 January 2021. https://newsroom.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-reports-positive-interim-data-regen-covtm-antibody.

12. Logunov D.Y. et al. (2021) Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia. Lancet, 397, 671–681.

13. Folegatti P.M. et al. (2020) Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. Lancet, 396, 467–478.

14. Sadoff J. et al. (2021) Interim results of a phase 1-2a trial of Ad26.COV2.S COVID-19 vaccine. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2034201.

15. Zhang Y. et al. (2021) Safety, tolerability, and immunogenicity of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine in healthy adults aged 18–59 years: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1/2 clinical trial. Lancet Infect. Dis. 21, 181–192.

16. Baden L.R. et al. (2020) Efficacy and safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccine. N. Engl. J. Med. 384, 403–416.

17. Polack F.P. et al. (2020) Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine. N. Engl. J. Med. 383, 2603–2615.

18. Voysey M. et al. (2021) Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet, 397, 99–111.

19. Reuters. Sinovac Says COVID-19 Vaccine Effective in Preventing Hospitalization, Death (2021) https://www.reuters.com/article/us-health-coronavirus-sinovac-biotech-idUSKBN2A52Q6.

20. Janssen. Johnson & Johnson Announces Single-Shot Janssen COVID-19 Vaccine Candidate Met Primary Endpoints in Interim Analysis of its Phase 3 ENSEMBLE Trial (2021) https://www.janssen.com/johnson-johnson-announces-single-shot-janssen-covid-19-vaccine-candidate-met-primary-endpoints.

21. Novavax COVID-19 Vaccine Demonstrates 89.3% Efficacy in UK Phase 3 Trial (2021) Novavax press release 28 January 2021. https://ir.novavax.com/.

22. Mahase E. (2021) Covid-19: Novavax vaccine efficacy is 86% against UK variant and 60% against South African variant. BMJ 372, n296.

23. Widge A.T. et al. (2021) Durability of responses after SARS-CoV-2 mRNA-1273 vaccination. N. Engl. J. Med., 384, 80–82

24. Ferdinands J. M. et al. (2017) Intraseason waning of influenza vaccine protection: evidence from the US Influenza Vaccine Effectiveness Network, 2011–12 through 2014–15. Clin. Infect. Dis., 64, 544–550.

По материалам www.nature.com; www.fda.gov