Выявлен патогенетический механизм развития сахарного диабета типа MODY3

Сахарный диабет типа MODY3, или сахарный диабет зрелого возраста у молодых — тип сахарного диабета, обусловленный генетическим дефектом гена HNF1A. Это моногенное заболевание, при котором развивается прогрессирующая недостаточность выработки инсулина β-клетками поджелудочной железы, значительное повышение уровня глюкозы в плазме крови. Сахарный диабет типа MODY3 составляет около 1–2% всех случаев сахарного диабета.

Группа исследователей под руководством Хенрика Земба (Henrik Semb), директора Института трансляционных исследований стволовых клеток (Institute of Translational Stem Cell Research, ITS) в Диабетическом центре им. Гельмгольца в Мюнхене (Helmholtz Diabetes Center of Helmholtz Munich), Германия, выявила новый патогенетический механизм развития сахарного диабета типа MODY3. Исследователи предположили, что в основе нарушения секреции инсулина при сахарном диабете типа MODY3 лежат аномалии мембранного потенциала.

Исследование проведено с применением индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, полученных от пациентов с сахарным диабетом. Исследователи выявили, что мутация HNF1A MODY3 вызывала гиперсекрецию инсулина β-клетками.

По мнению исследователей, понимание патофизиологических механизмов развития сахарного диабета типа MODY3 потенциально будет способствовать разработке методов профилактики и таргетного лечения данного заболевания.

В исследовании установлено, что у пациентов с сахарным диабетом типа MODY3 отмечается повышенная чувствительность секреции инсулина к мембранному деполяризующему агенту сульфонилмочевине. Так, зафиксирована избыточная секреция инсулина специфичными для больных с сахарным диабетом типа MODY3 β-клетками HNF1A+/R272C как in vitro, так и in vivo после трансплантации мышам.

Кроме того, при сопоставлении полученных лабораторных результатов с клиническими данными исследователи выявили тенденцию к увеличению массы тела у новорожденных — носителей мутации HNF1A по сравнению со здоровыми братьями и сестрами.

Также выявлено снижение экспрессии калиевых каналов, особенно канала KATP, в мембранах β-клеток MODY3. Ингибирование кальциевых каналов приводит к активации деполяризации клеточных мембран, трансмембранному поступлению ионов кальция и последующей секреции инсулина. Гиперсекреция инсулина вызывает развитие гипогликемии и предшествует развитию недостаточности β-клеток поджелудочной железы в специфических клетках MODY3. Предположительно избыточная деполяризация лежит в основе развития гиперинсулинемии и последующего развития истощения β-клеток. Таким образом, АТФ-чувствительные калиевые каналы или низко-вольтажные кальциевые каналы являются потенциальной терапевтической мишенью для лечения и профилактики развития сахарного диабета MODY3 у носителей мутации HNF1A.

Важно отметить, что в исследовании выявлено, что активатор калиевых каналов диазоксид и ингибитор низковольтажных кальциевых каналов NNC способствуют уменьшению выраженности гиперпродукции инсулина. Таким образом, по мнению исследователей, они являются потенциальными таргетными средствами для терапии гиперинсулинемии у носителей мутации HNF1A.

Исследователи подчёркивают важность индуцированных плюрипотентных стволовых клеток для проведения исследований и дальнейшего развития персонализированной медицины. Также ученые подчеркнули важность раннего выявления гиперинсулинемии у носителей мутации HNF1A.

На сегодня до конца не исследован механизм трансформации гиперсекреции инсулина в недостаточность выработки инсулина.

Результаты исследования были опубликованы в журнале «Cell Stem Cell».

По материалам www.medicalxpress.com, www.sciencedirect.com