ВОЗ проанализировала эффективность вакцины компании «AstraZeneca»

Группа экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 10 февраля рекомендовала использовать вакцину AZD1222, или ChAdOx1-S, разработанную «AstraZeneca» и Оксфордским университетом (Oxford University), в странах, где циркулируют новые варианты коронавируса. Рекомендация поступила через несколько дней после решения Южной Африки приостановить развертывание вакцинации AZD1222.

Решение было объявлено после получения результатов небольшого клинического исследования, свидетельствующих, что вакцина может не защищать от случаев с течением легкой и средней тяжести, вызванных разновидностью вируса, впервые выявленной в этой стране. Исследователи не смогли сделать вывод о влиянии варианта, известного как B.1.351, на способность вакцины предотвращать тяжелые заболевания.

В анализе эксперты ВОЗ приводят следующие данные относительно эффективности (Efficacy) в 4 клинических исследованиях по состоянию на 7 декабря, у пациентов, получивших две стандартные дозы с любым интервалом (от 3 до 23 нед).

COV001 (Великобритания; фаза I/II): это первое исследование на людях в возрасте 18–55 лет, предназначенное для оценки различных режимов дозирования, включая однократную или двухдозовую схему AZD1222 или MenACWY (противоменингококковая вакцина в качестве плацебо у части участников).

COV002 (Великобритания; фаза II/III): в этом исследовании приняли участие добровольцы из 19 исследовательских центров и лица, занятые в сферах с высокой вероятностью заражения SARS-CoV-2, таких как здравоохранение и социальная помощь; участникам в возрасте 18–55 лет планировали вводить лишь одну дозу, но ввели и вторую на основании результатов иммуногенности в исследованиях І/ІІ фаз. Впоследствии были включены также участники в возрасте старше 55 лет, у которых был более короткий интервал между дозами вакцины AZD1222 или MenACWY. У большинства участников интервал между дозами составлял от 4 до 12 нед, а у 20% он был более продолжительным.

COV003 (Бразилия; III фаза): в этом исследовании у участников также отмечали повышенный риск контакта с вирусом, включая медицинских работников. При этом набор участников в Бразилии начался немного позже, чем в исследование COV002 (Великобритания), и им вводили две дозы вакцины с интервалом до 12 нед. Участники получали 2 дозы AZD1222 или MenACWY (первая доза)/физиологический раствор (вторая доза). У менее чем 2% участников интервал между дозами был более 12 нед.

COV005 (Южная Африка; фаза I/II): в этом исследовании участвовали взрослые, живущие с и без ВИЧ, в 7 центрах страны. Исследование в Южной Африке началось примерно в то же время, что и в Бразилии; участники получили 2 дозы вакцины AZD1222 или солевого раствора с интервалом между дозами от менее чем 4 до 12 нед.

Демографические характеристики были хорошо сбалансированы в группах вакцины и контроля. В объединенный промежуточный (на 7 декабря) анализ данных четырех исследований включены пациенты, получавшие две стандартные дозы с любым интервалом между ними. При этом 90,2% участников были в возрасте 18–64 лет (9,8% — 65 лет и старше). У 2592 (36,0%) участников отмечали по крайней мере одну сопутствующую патологию (индекс массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м², сердечно-сосудистое, респираторное заболевание или сахарный диабет).

Достижение первичной конечной точки

Анализ проводили при сроке наблюдения за участниками в среднем 133 дня после первой дозы и 80 дней после второй дозы. Первичная конечная точка была определена как эффективность против симптоматического COVID-19 спустя ≥15 дней после второй дозы среди серонегативных при включении участников. В анализ эффективности вошли 14 380 участников, в том числе 43% из Великобритании, 47% — Бразилии, 10% — Южной Африки. Среди них зарегистрирован 271 случай COVID-19 с началом ≥ 15 дней после введения дозы 2, при этом 74 случая — в группе вакцинированных и 197 — контрольной, с оценкой эффективности вакцины на уровне 63,09% (95% доверительный интервал (ДИ) 51,81–71,73).

При этом только около 9,8% участников были в возрасте 65 лет и старше, и среди них выявлено только 12 случаев COVID-19: 4 – среди вакцинированных и 8 — в контрольной группе (эффективность вакцины — 51,91%; 95% ДИ -59,98–85,54).

Эффективность вакцины зависела от интервалов между дозами, которые примерно у 59% участников составили 4–8 нед, 22% — 9–12 нед и 16% — более 12 нед. Оценка эффективности вакцины в этих трех группах составляет 56, 70 и 78% соответственно. При этом в течение 21 дня после введения первой дозы не было различий в заболеваемости COVID-19 между группами вакцинированных и контроля.

Эффективность против госпитализации и тяжелого течения COVID-19

Среди всех участников исследований отмечено 24 случая госпитализации с COVID-19: 2 в группе вакцинированных и 22 — контрольной. При этом в период ≥22 дней после первой дозы было госпитализировано 0 и 14 пациентов в группах вакцинированных и контроля соответственно.

В общей популяции выявлено всего 3 случая тяжелой формы COVID-19, все в контрольной группе.

Резюме

Доказательства эффективности появились примерно через 22 дня после первой дозы вакцины. Вакцина была эффективна против лабораторно подтвержденного COVID-19 через 22 дня после первой дозы и в период не менее 12 нед до введения второй дозы (эффективность вакцины — 71,42%). Первичной конечной точкой исследования была эффективность, оцененная с момента ≥15 дней после введения второй дозы вакцины до окончания наблюдения, в среднем через 2 мес (58 дней; медиана 66 дней). В течение этого периода вакцина оставалась эффективной (эффективность вакцины — 63,09%). Согласно полученным данным, эффективность после второй дозы возрастала с увеличением интервалов между дозами. Относительно небольшая часть участников были в возрасте 65 лет и старше, и количество случаев COVID-19 в этой возрастной группе было слишком мало, чтобы оценить защиту только на основании данных об эффективности. При этом не отмечено случаев госпитализации вследствие COVID-19, тяжелого течения коронавирусной инфекции или смерти от COVID-19 у участников в возрасте ≥65 лет, получивших AZD1222.

Сводная информация относительно основных результатов представлена ​​в таблице.

Таблица. Эффективность вакцины в отношении вирусологически подтвержденного первого заболевания COVID-19 по результатам 4 клинических исследований (COV001 + COV002 + COV003 + COV0) по состоянию на 7 декабря, у пациентов, получивших 2 стандартные дозы с любым интервалом (от 3 до 23 нед)

Безопасность

Среди побочных явлений, представляющих особый интерес, описан случай рассеянного склероза в группе вакцинированных. Симптомы проявились через 10 дней после первой дозы. На магнитно-резонансной томографии головного и спинного мозга выявлены множественные поражения. Все, кроме одного, не усиливались гадолиниевым контрастом, что позволяет предположить возникновение большинства из них до введения вакцины. Сообщают также о вероятном случае воспалительного миелита небольшой протяженности в группе вакцинации, хотя диагноз не уточнен. Симптомы появились через 14 дней после введения второй дозы вакцины. На основании имеющихся данных причинно-следственная связь между вакциной и двумя случаями не может быть установлена с уверенностью.

Было зарегистрировано 6 случаев паралича лицевого нерва, по 3 в группах вакцинированных и контроля. Три случая в группе вакцинированных были односторонними, 2 из 3 имели признаки, позволяющие предположить отсутствие связи с вакцинацией (один считается связанным с хроническим гнойным средним отитом/мастоидитом, другой произошел через 80 дней после вакцинации).

«Нейровоспалительные состояния» включены в информацию о продукте как важный потенциальный риск и будут тщательно контролироваться стандартными и дополнительными мероприятиями по фармаконадзору.

Из 5 серьезных нежелательных эффектов 2 отмечали в группе вакцинированных (гипертермия и поперечный миелит) и 3 — в контрольной группе (аутоиммунная гемолитическая анемия, повышенный уровень С-реактивного белка и миелит).

Данные о безопасности 1169 реципиентов вакцины в возрастной группе 65 лет и старше указывают на то, что вакцина хорошо переносится без каких-либо сигналов относительно безопасности. Данные иммуногенности из исследований І/ІІ фаз указывают на высокие уровни сероконверсии S-связывающих антител после первой (97,8%) и второй стандартной дозы (100%) у лиц пожилого возраста, причем ответы Т-клеток были сопоставимы в старших и младших возрастных группах.

Эффективность вакцины в отношении новых вариантов

Препринт о текущей работе по оценке эффективности оксфордской вакцины против коронавируса свидетельствует, что вакцина ChAdOx1/AZD1222 имеет аналогичную эффективность против штамма коронавируса B.1.1.7 «Кент», распространяющегося в настоящее время в Великобритании и более ранними вариантами (papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3779160). Защита от симптоматической инфекции была аналогичной, несмотря на более низкие титры нейтрализующих антител у вакцинированных лиц против варианта B.1.1.7 по сравнению с оригинальными штаммами.

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы I/IIa в Южной Африке (также препринт) по оценке безопасности и эффективности вакцины AZD1222 у молодых здоровых взрослых в возрасте от 18 до <65 лет, 2 дозы сыворотки на нескольких образцах (n = 26) были протестированы с помощью анализа нейтрализации псевдотипов и живых вирусов вариантов B.1.351 и D614G. Вариант B.1.351 показал высокую стойкость к сывороткам вакцинированных. В первичном объективном анализе 23 (3,2%) из 717 реципиентов плацебо и у 19 (2,5%) из 750 вакцинированных развился COVID-19 от легкой до умеренной степени тяжести; эффективность вакцины составила 21,9% (95% ДИ –49,9; 59,8). 39 (92,9%) из 42 случаев достижения первичной конечной точки были связаны с вариантом B.1.351; при этом эффективность вакцины составила 10,4% (95% ДИ –76,8; 54,8).

Хотя данное исследование свидетельствует, что вакцина AZD1222 не защищает от COVID-19 легкой и средней степени тяжести, вызванного вариантом B.1.351, экстраполируя результаты иммунологических исследований, можно утверждать о возможности защиты от тяжелого COVID-19. Другие иммунные медиаторы, индуцированные вакциной, такие как клеточно-опосредованные с доминированием Т-хелперов 1-го типа (Th1) иммунные ответы, включая цитотоксические Th1 CD8 +, могут играть более важную роль в снижении риска тяжелого COVID-19, а не только нейтрализующие антитела. Косвенные доказательства дают основания предположить защиту от тяжелой формы COVID-19, однако это еще предстоит продемонстрировать в текущих клинических исследованиях и оценках после внедрения. Предварительные результаты подчеркивают острую необходимость в скоординированном подходе. ВОЗ продолжит мониторинг ситуации; по мере появления новых данных рекомендации будут обновляться соответствующим образом.

Перспективы экстренной валидации

ВОЗ еще не внесла вакцину компании «AstraZeneca» в список для использования в чрезвычайных ситуациях (Emergency Use Listing — EUL), и принятие решения по данному вопросу ожидают на следующей неделе. Данный шаг может положить начало применения вакцины во многих странах с низким и средним уровнем доходов. ВОЗ отдельно рассмотрит данные относительно двух производителей вакцины: «AstraZeneca» и «Serum Institute» — индийского производителя, который будет поставлять множество доз для инициативы Covax, чтобы обеспечить препаратами более бедные части мира. Несмотря на рекомендацию вакцины «AstraZeneca» для использования повсеместно, эксперты ВОЗ признали, что каждая страна должна учитывать состояние вируса и тип распространяющихся там вариантов.

По материалам who.int; nytimes.com; reuters.com