Опубликованные промежуточные результаты исследования вакцины Sputnik V 3-й фазы вызвали ряд вопросов и опасений, сформулированных коллективом авторов, в том числе Энрико Буччи (Enrico Bucci), адъюнкт-профессором Темпловского университета (Temple University). В тот же день, 12 мая, в журнале «The Lancet» опубликован ответ группы исследователей, возглавляемой Денисом Логуновым, заместителем директора по научной работе Национального исследовательского центра эпидемиологии и микробиологии имени Н.Ф. Гамалеи. «У нас есть серьезные опасения по поводу доступности данных, на основании которых исследователи делают свои выводы, — сообщили авторы замечаний. — Исследователи заявляют, что данные не будут переданы до завершения исследования, и только после одобрения заинтересованных сторон, включая так называемый отдел безопасности. Обмен данными — один из краеугольных камней целостности исследований; он не должен быть условным и должен соответствовать принципам FAIR» (www.go-fair.org). Авторы письма в редакцию журнала изложили ряд замечаний и вопросов, на которые ответил исследовательский коллектив (таблица).

Таблица. Вопросы, поднятые в письме в редакцию и ответы исследователей

Замечания Ответы
В исследование были добавлены три промежуточных анализа, но это изменение не было зарегистрировано на ClinicalTrials.gov (NCT04530396). Полный протокол с внесенными поправками был отправлен в «The Lancet»
Несогласованность определения: «Измерения первичного результата: процент субъектов исследования… после первой дозы… на основе процента… после второй дозы».

 

 Эффективность оценивается в течение 6 мес после приема первой дозы, при этом расчет основан на количестве случаев COVID-19 у участников, получивших обе дозы (после второй дозы), как указано в протоколе

 
Не хватает некоторой важной информации, такой как клинические параметры подозреваемого случая COVID-19, тип использованных диагностических протоколов, критерии применения полимеразной цепной реакции (ПЦР), какой конкретный метод использовался или сколько циклов амплификации было использовано Схема регистрации случаев COVID-19 описана в статье*. При подозрении на COVID-19 участников оценивали в соответствии с диагностическими протоколами, включая тестирование ПЦР в центральной лаборатории в Москве. Тяжесть заболевания была установлена ​​после подтверждения диагноза COVID-19 исследователями согласно критериям*. ПЦР-тестирование проводили в больницах с использованием тест-систем, зарегистрированных в России*. Кажется странным спрашивать о количестве циклов амплификации при проведении ПЦР на зарегистрированной тест-системе
На рис. 1 статьи скрининг прошли 35 963 человека и рандомизировано 21 977 человек. В записи ClinicalTrials.gov (NCT04530396) упоминается зачисление 33 758 пациентов. Мы ожидаем, что эта последняя цифра должна быть равна либо количеству участников, прошедших скрининг, либо рандомизированных. Более того, нет информации о причинах исключения 13 986 участников По состоянию на 24 ноября 2020 г. в исследование действительно были включены 21 977 человек. На тот момент 13 986 человек еще не были включены: некоторые из добровольцев прошли скрининг, но еще не были рандомизированы, другие были исключены в соответствии с критериями исключения или не соответствовали критериям включения
Выявлены следующие несоответствия данных: (1) на рис. 2* данные для группы вакцинированных на 20-й день относятся к большему количеству людей, чем на 10-й, как если бы информация отсутствовала для 100 участников на 10-й день или участники были включены после 10-го дня; рис. 2 был официально исправлен 20 февраля 2021 г., но в заявлении об исправлении не указаны причины, приведшие к такому исправлению; и (2) в таблице S1 приложения* количество вакцинированных участников из разных возрастных когорт не соответствует заявленному общему количеству (n = 338 против n = 342) Численные несоответствия были простыми опечатками, которые были официально исправлены
Было отмечено, что эффективность вакцины высока для всех возрастных групп (91,9% — в группе 18–30 лет, 90,0% — в группе 31–40 лет, 91,3% — в группе 41–50 лет, 92,7% — в группе 51–60 лет и 91,8% — старше 60 лет). Мы проверили однородность эффективности вакцины по возрастным группам (тесты взаимодействия): значение p-теста Бреслоу-  Дея с поправкой Тарона (Tarone-adjusted Breslow-Day) составляло 0,9963, а значение p неасимптотического теста составляло 0,995*, что указывает на очень низкую вероятность наблюдения однородности такого хорошего качества, если фактическая однородность идеальна.

Мы также выявили некоторые совпадающие результаты. В частности, два значения верхнего доверительного предела для двух разных распределений равны 0,708. Конечно, это возможно, но мы еще раз призываем обеспечить доступ к данным, на которых основана статистика, для тщательного изучения

 Мы предоставляем данные о количестве случаев, размерах выборки, значениях эффективности, доверительных интервалах и уровне значимости для каждой возрастной группы в статье*. В соответствии с приведенной формулой для расчета эффективности и доверительного интервала можно подтвердить, что значения эффективности такие же, как показано в табл. 2*. Однородность значений только подтверждает тот факт, что, как описано в статье, эффективность вакцины не различается между возрастными группами. В этом случае основным параметром, по которому можно судить о разнице в эффективности, является доверительный интервал, различия в котором довольно значительны из-за разного размера выборки и количества случаев COVID-19 на момент анализа.

Что касается данных о верхней границе доверительного интервала в группе плацебо в таблице S3 приложения, мы подтверждаем, что представленные данные верны

Авторы письма, с учетом имеющихся сомнений по поводу результатов исследования 1-/2-й фаз и промежуточных результатов 3-й фазы, предложили исследователям обнародовать данные, на которых основывается их анализ. Доступ к протоколу, его поправкам и индивидуальным картам пациентов имеет первостепенное значение как для разъяснений, так и для открытого обсуждения всех вопросов. Они также высказали просьбу к редакторам «The Lancet» прояснить последствия отказа в доступе к данным, необходимым для оценки представленных результатов, если авторы не согласятся предоставить открытый доступ.

По материалам www.thelancet.com; clinicaltrials.gov

* Logunov D.Y., Dolzhikova I.V., Shcheblyakov D.V. et al. (2021) Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia. Lancet, 397: 671–681.

** Sangnawakij P., Böhning D., Holling H. (2021) On the exact null-distribution of a test for homogeneity of the risk ratio in meta-analysis of studies with rare events. J Stat Comput Simul, 91: 420–434.