В исследовании RECOVERY показана польза тоцилизумаба при COVID-19

После успеха с дексаметазоном исследование RECOVERY дало еще один положительный результат. Моноклональное антитело тоцилизумаб также доказало свою эффективность при лечении тяжелой формы COVID-19. Было показано, что вместе с кортикостероидами лекарство от ревматоидного артрита снижает смертность, потребность в искусственной вентиляции легких и сокращает период до выписки из больницы у пациентов, нуждающихся в кислородной терапии.

В ходе рандомизированного исследования RECOVERY с марта 2020 г. тестируют целый ряд методов лечения при COVID-19 в общей сложности 40 000 пациентов. На сегодня самым большим успехом проекта стало тестирование дексаметазона. В июне 2020 г. исследование показало, что недорогой и широко используемый стероид может снизить риск смерти у пациентов, которым требуется кислород или даже искусственная вентиляция легких, на ¹/₅ и треть, соответственно. Дексаметазон стал частью стандарта терапии соответствующих пациентов. Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency — EMA) в сентябре 2020 г. поддержало применение дексаметазона у взрослых и подростков (в возрасте от 12 лет и с массой тела не менее 40 кг), которым требуется дополнительная кислородная терапия. Дексаметазон можно принимать внутрь, вводить в виде инъекции или инфузии (капельно) внутривенно. Во всех случаях рекомендуемая доза для взрослых и подростков составляет 6 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней.

Тоцилизумаб также был включен в исследование RECOVERY. Моноклональное антитело блокирует рецептор интерлейкина (ИЛ)-6 и, следовательно, может подавлять воспалительный сигнальный каскад. В ЕС препарат находится на рынке под торговым наименованием Actemra^® с января 2009 г. для лечения ревматоидного артрита и двух форм ювенильного идиопатического артрита, а также используется для подавления цитокинового шторма при терапии CAR-T-клетками. Клинические исследования, о которых сообщили китайские ученые, показали, что тоцилизумаб эффективен при тяжелом течении COVID-19 с обширными поражениями легких при повышенном в несколько раз уровне ИЛ-6, но не у пациентов в критическом состоянии.

В RECOVERY препарат назначали пациентам с гипоксией

В период с 23 апреля 2020 г. по 24 января 2021 г. для оценки эффективности тоцилизумаба в исследование RECOVERY было привлечено 4116 взрослых с гипоксией (сатурация <92% при дыхании окружающим воздухом или потребность в кислородной терапии) и признаками системного воспаления (C-реактивный белок ≥75 мг/л) с последующей рандомизацией для получения исключительно стандартного лечения или с добавлением тоцилизумаба в дозе от 400 мг до 800 мг (в зависимости от массы тела) внутривенно. При этом 14% пациентов получали искусственную вентиляцию легких. Медиана C-реактивного белка составляла 143 мг/л, и при рандомизации 3385 (82%) пациентов получали системные кортикостероиды. Вторую дозу можно было ввести через 12–24 ч, если состояние пациента не улучшилось. Первичным исходом была 28-дневная смертность, вторичными — продолжительность периода до выписки и риск прогрессирования до необходимости инвазивной искусственной вентиляции легких или смерти.

Снижение смертности и риска прогрессирования

Судя по предварительной публикации результатов на сервере препринтов medRxiv, лечение тоцилизумабом значительно уменьшило количество смертей в течение первых 28 дней после введения моноклонального антитела (первичная конечная точка). В целом 596 (29%) из 2022 пациентов, получавших тоцилизумаб, и 694 (33%) из 2094 больных, которым была оказана обычная помощь, умерли в течение 28 дней (соотношение показателей 0,86; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,77–0,96; p = 0,007). Определенный параллелизм результатов отметили во всех заранее определенных подгруппах пациентов. В частности, явное снижение показателей смертности наблюдалось у тех, кто получал системные кортикостероиды. Пациенты, получавшие тоцилизумаб, с большей вероятностью были выписаны из больницы живыми в течение 28 дней (54% против 47%; отношение частот 1,22; 95% ДИ 1,12–1,34; p <0,0001). Среди тех, кому не проводили инвазивную механическую вентиляцию легких на начальном этапе, пациенты, получавшие тоцилизумаб, с меньшей вероятностью достигли комбинированной конечной точки инвазивной механической вентиляции или смерти (33% против 38%; отношение рисков 0,85; 95% ДИ 0,78–0,93; p = 0,0005). Исходя из абсолютной разницы в 4%, это означает, что на каждые 25 пациентов, получавших тоцилизумаб, будет дополнительно сохранена жизнь.

С точки зрения исследователей, данные показывают, что лечение системными кортикостероидами (такими как дексаметазон) в сочетании с тоцилизумабом снижает смертность у пациентов с COVID-19 со значительным воспалением (C-реактивный белок ≥75 мг/л) и потребностью в кислороде примерно на треть, а у нуждающихся в искусственной вентиляции легких она может уменьшиться почти вдвое. Авторы подчеркивают, что преимущества тоцилизумаба не изолированы друг от друга, а должны расцениваться совокупно с преимуществами терапии кортикостероидами.

Более ранние противоречивые результаты

Так, рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы COVACTA было начато в начале апреля прошлого года. В нем изучена эффективность тоцилизумаба (разовая доза от 8 мг/кг до максимальной 800 мг) у взрослых пациентов на стационарном лечении. В конце июля фармацевтическая компания «Roche» объявила, что тоцилизумаб не смог достичь первичной конечной точки — улучшения состояния пациентов с тяжелым течением COVID-19. Введение моноклональных антител также не оказывало существенного влияния на уровень смертности.

В то же время международное исследование REMAP-CAP, в котором с 2016 г. тестируют различные терапевтические стратегии при внебольничной пневмонии, породило новые надежды. Поскольку в настоящее время проект ориентирован в первую очередь на пациентов с COVID-19, в REMAP-CAP также были включены два антитела — тоцилизумаб и сарилумаб. Согласно результатам промежуточной оценки, опубликованной в январе на medRxiv**, оба препарата существенно снижают риск смерти у пациентов, получающих интенсивную терапию по поводу тяжелой формы COVID-19. В этом исследовании также почти все участники получали кортикостероиды, а потребность в кислородотерапии была одним из критериев включения. Таким образом, пока неясно, достаточно ли полученных данных в поддержку тоцилизумаба для рассмотрения его как одного из признанных препаратов для лечения COVID-19.

По материалам medrxiv.org

*RECOVERY Collaborative Group, Horby P.W., Pessoa-Amorim G., Peto L. et al. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): preliminary results of a randomised, controlled, open-label, platform trial. medRxiv 2021.02.11.21249258; doi: https://doi.org/10.1101/2021.02.11.21249258.

** The REMAP-CAP Investigators, Gordon A.C., Mouncey P.R., Al-Beidh F. et al. Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill Patients with Covid-19 — Preliminary report. medRxiv 2021.01.07.21249390; doi: https://doi.org/10.1101/2021.01.07.21249390.