Во время пандемии COVID-19 данное направление вызвало повышенный интерес, не будучи, впрочем, новшеством среди стратегий биозащиты. Так, Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний (National Institute of Allergy and Infectious Diseases — NIAID) еще с начала 2000-х годов рекомендует нарастить усилия в поиске универсальных противомикробных средств, чтобы подготовиться к отражению биологических угроз (Biodefense Strategic Plan). С 2014 г. в перечне приоритетных (категория С) — высокопатогенные коронавирусы человека.
В Оксфордском университете (University of Oxford) предложили специальный термин — «лекарственные средства широкого спектра» (broad-spectrum therapeutic — BST) для обозначения класса противомикробных препаратов, активных против патогенов различных типов (бактерии, грибки, вирусы, паразиты) (Prathapan P., 2021a). К сожалению, пока не удалось создать de novo ни одного BST, и единственным опробованным путем пока остается перепрофилирование. Первыми случаями глобального использования низкомолекулярных препаратов вне их одобренного спектра действия называют не очень успешные эпизоды с гидроксихлорохином и азитромицином в начале пандемии COVID-19 (Firth A. et al., 2020).
Для формализации оценки перспектив перепрофилирования лекарств в качестве BST британские исследователи используют Степень доказательности репозиционирования лекарств (Drug Repositioning Evidence Level — DREL) — инструмент, предложенный несколько лет тому назад (Oprea T.I. et al., 2015). Преимуществом данной системы называют параллелизм со схемами классификации, используемыми для количественной оценки лекарственного взаимодействия. По мере повышения качества доказательств исследований — от in vitro до in vivo и клинических исследований, соответственно присваивается более высокий уровень по DREL (таблица). В качестве меры фармакологической и клинической доказательности перспектив репозиционирования лекарств система DREL предоставила простой, но полезный метод сравнения потенциальной эффективности любого лекарства, в том числе, против COVID-19. Чем выше оценка по DREL — тем убедительнее доказательства.
Таблица. Степени по DREL с расшифровкой значений по соответствующей шкале
| Степень по DREL | Пояснение |
| 0 | Нет доказательств (в эту категорию входит прогнозирование in silico новых терапевтических целей) |
| 1 | Исследования in vitro с ограниченным значением для прогнозирования ситуации in vivo и в клинике |
| 2 | Исследования in vivo с гипотетической релевантностью для клиники |
| 3 | Неполные исследования на людях в соответствующей дозе |
| 4 | Хорошо задокументированное достижение клинически значимых конечных точек при удовлетворительных показателях безопасности |
После того, как гидроксихлорохин в основном престали рассматривать (и исследовать) в качестве потенциального средства против COVID-19, британцы, занявшиеся поиском «золотой пули» против SARS-CoV-2, сочли возможным оставить в категории DREL-4 (по отношению к более чем одному типу патогенов (бактерии, вирусы, грибки, простейшие)) только 2 препарата:
- азитромицин как антибиотик широкого спектра и противомалярийный препарат (Burns A.L. et al., 2020);
- нитазоксанид как антипаразитарное и противовирусное средство (Panic G. et al., 2014).
Противогрибковый итраконазол, пиронаридин и хинакрин, вероятно, — получают DREL-1, будучи исследованы, в частности, в комбинации с ремдесивиром против SARS-CoV-2.
Идя дальше, британские авторы модифицируют систему DREL в качестве четырехуровневой, последовательно присваивая баллы по каждому из четырех назначений: антибактериальное, противогрибковое, противопаразитарное, противовирусное. Таким образом, если доказаны противомалярийное и противовирусное действия, препарат может считаться BST: 0: 0: 4: 4. Азитромицину, в таком случае, присвоены значения BST: 4: 0: 4: 2, а нитазоксаниду BST: 4: 0: 4: 4 (Prathapan P., 2021b).
Также им принадлежит идея перейти от эмпирически получаемых данных относительно перспектив BST к их целенаправленному прогнозированию на основе знания механизмов патофизиологии и фармакологии. Так, азитромицин реализует свое антипротозойное/противовирусное действие, проникая в лизосомы клеток (лизосомотропность) и модулируя некоторые клеточные сигнальные пути. Такая работа, по мнению авторов, будет способствовать переходу от парадигмы «одно лекарство — одна мишень» к полифармакологической парадигме, в которой потенциальные мишени объединены в группы на основании фармакогнозии и патофизиологии. Такая интеграция медицинской биологии и полифармакологии позволила даже ввести новый термин: «Сетевая фармакология: новая парадигма в открытии лекарств» (название одноименной статьи, см. Hopkins A.L., 2008). Ивермектин, никлозамид, — препараты, чье значение в качестве BST еще предстоит уточнить.
Изучение потенциальных BST, как представляется, имеет особое значение в качестве возможных «средств быстрого реагирования» на возникающие биологические угрозы. Их наличие будет особенно ценным, когда конкретных клинических наработок еще нет (недавно актуализировавшийся патоген), а терапевтическая потребность в противомикробных средствах, наоборот, очень большая.
Список использованной литературы
- Burns A.L., Sleebs B.E., Siddiqui G. et al. (2020) Retargeting azithromycin analogues to have dual-modality antimalarial activity. BMC Biol, 18(1): 133. Published 2020 Sep 29. doi:10.1186/s12915-020-00859-4.
- Firth A., Prathapan P. (2020) Azithromycin: the first broad-spectrum therapeutic. Eur. J. Med. Chem, 207, 112739. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112739
- Hopkins A.L. (2008) Network pharmacology: the next paradigm in drug discovery. Nat Chem Biol, Nov; 4(11): 682-90. doi: 10.1038/nchembio.118. PMID: 18936753
- Oprea T.I., Overington J.P. (2015) Computational and practical aspects of drug repositioning. Assay Drug Dev. Technol, 13 (6), 299–306. https://doi.org/10.1089/ adt.2015.29011.tiodrrr.
- Panic G., Duthaler U., Speich B. et al. (2014) Repurposing drugs for the treatment and control of helminth infections. Int J Parasitol Drugs Drug Resist, 4(3): 185-200. Published Jul 30. doi: 10.1016/j.ijpddr.2014.07.002.
- Prathapan P. (2021а) COVID-19, broad-spectrum therapeutics and the magic blanket paradigm. Drug target review. 12 April.
- Prathapan P. (2021b) «Magic blankets»: a new classification of drugs that could help tackle future pandemics. The Pharmaceutical Journal, 24 May.
- Talevi A., Bellera C.L. (2020) Challenges and opportunities with drug repurposing: finding strategies to find alternative uses of therapeutics. Expert Opin Drug Discov. Apr; 15(4): 397-401. doi: 10.1080/17460441.2020.1704729. Epub 2019 Dec 17. PMID: 31847616.
По материалам pubmed.ncbi.nlm.nih.gov; pharmaceutical-journal.com; drugtargetreview.com
