Рекомендации по применению мРНК-вакцин у лиц с аллергией и причины анафилаксии

Во время вакцинации препаратом Comirnaty от «Biontech»/«Pfizer» в некоторых случаях возникали тяжелые аллергические реакции. Их также отмечают при иммунизации вакциной «Moderna». Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний США (National Institute of Allergy and Infectious Diseases — NIAID) после получения первых сообщений провел несколько встреч для обсуждения аллергических реакций с экспертами и представителями компаний-разработчиков. Информацию по данному поводу приводят в статье»*, опубликованной журналом «Science».

Источники полиэтиленгликоля

Тяжелые аллергические реакции у людей, получивших вакцину против COVID-19 на основе мРНК, могут быть связаны с полиэтиленгликолем (ПЭГ) — нейтральным водорастворимым биополимером. ПЭГ никогда раньше не использовали в одобренных вакцинах, но он содержится в некоторых лекарствах, косметических средствах и продуктах бытовой химии. Некоторые пациенты могут иметь высокие уровни антител против ПЭГ, что подвергает их риску анафилактической реакции на вакцину.

Одобренные на сегодня в ЕС и США вакцины от «Biontech»/«Pfizer» и «Moderna» содержат мРНК, попадающую в клетки, будучи обернутой липидными наночастицами. Последние являются ПЭГилированными, то есть химически присоединенными к молекулам ПЭГ, покрывающим внешнюю сторону частиц и повышающим их стабильность, а также действующим как адъювант.

ПЭГ также используются в повседневных продуктах, таких как зубная паста и шампунь, в качестве загустителей, растворителей, увлажнителей и смягчителей. Их также добавляют в пищевые продукты с обозначением E1521 (PEG) или E433-E436 (полисорбаты). Все большее количество лекарственных средств также включают ПЭГилированные соединения.

Данные об аллергических реакциях

В клинических исследованиях вакцин компаний «Pfizer» и «Moderna», в которых участвовали десятки тысяч человек, не выявили серьезных побочных эффектов, вызванных вакциной. Но из обоих исследований были исключены люди с аллергией на компоненты вакцины против COVID-19; «Pfizer» также исключила тех, у кого ранее была тяжелая побочная реакция на любую вакцину. Люди с аллергическими реакциями на продукты питания или лекарства в анамнезе исключены не были, но, возможно, были недостаточно представлены.

Долгое время считалось, что ПЭГ биологически инертны. В фармации их используют в качестве вспомогательных веществ — растворителей в формах для парентерального введения, основы и стабилизатора для мягких капсул, мазей, суппозиториев. В качестве активного ингредиента (макрогол 3350 и 4000) их включают в слабительные средства, в том числе для опорожнения кишечника перед диагностическими исследованиями, поскольку они накапливают много воды. ПЭГ также играют важную роль в защите активных ингредиентов от протеаз, иммунной системы и механизмов захвата и выведения через почечные канальцы.

Сообщая о распространенности предрасположенности к аллергии на ПЭГ, автор статьи «Science»* цитирует исследование 2016 г., проведенное под руководством Сэмюэля Лая (Samuel K. Lai)**, фармацевта из Университета Северной Каролины (University of North Carolina at Chapel Hill), США. По его данным, у 72% людей есть антитела к ПЭГ, в том числе у 7% — на уровне, при котором могут развиваться анафилактические реакции.

Масштаб проблемы и пути решений

Подробное описание патофизиологии реакции на ПЭГ как комплемент-опосредованной псевдоаллергии (complement activation-related pseudoallergy — CARPA) выполнено другим исследователем из США***. Современные технологии доставки лекарств вызывают новые проблемы, в том числе связанные с побочными реакциями, и обеспечивают новые возможности, как к примеру, Doxil (доксорубицин)**** — первый нанопрепарат, одобренный Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) еще в 1995 г. При этом первые генерики данного препарата (от «Sun Pharma» и «Dr Reddys») появились лишь в 2013 и 2017 г., несмотря на востребованность препарата благодаря обнадеживающим результатам при саркоме Капоши, раке яичника, мочевого пузыря и т.п.

Автор статьи в «Science»* упоминает и об остановленном исследовании III фазы нового антикоагулянта, содержащего ПЭГилированную РНК. Это случилось в 2014 г. после того, как около 0,6% из 1600 человек, получавших препарат, перенесли серьезные аллергические реакции, и 1 участник умер. Исследователи установили, что у каждого участника с анафилаксией был высокий уровень антител к ПЭГ (анти-PEG IgG). Но у некоторых пациентов без побочных реакций их уровень был также высоким, так что недостаточно просто иметь эти антитела, чтобы развилась аллергическая реакция.

Отмечают также, что количество ПЭГ в мРНК-вакцинах на несколько порядков ниже, чем в большинстве ПЭГилированных лекарств. Кроме того, вакцины, в отличие от них, вводят внутримышечно, а не внутривенно. Тем не менее компании ищут альтернативы ПЭГ для терапевтической доставки мРНК, к примеру, полисаркозиновые липидные наночастицы, как «BioNTech»*****.  «ПЭГилирование наночастиц также может иметь существенные недостатки с точки зрения активности и безопасности», — отмечено в статье.

Рекомендации по вакцинации

Подробные рекомендации по поводу тактики вакцинации можно найти, в частности, на сайте Федерального управления общественного здравоохранения (Bundesamt für Gesundheit — FOPH) и Федеральной комиссии по вопросам вакцинации (Eidgenössische Kommission für Impffragen — EKIF). Так, в случае анафилаксии к другим вакцинам в анамнезе у лиц с известной тяжелой острой аллергией, кожным или системным мастоцитозом необходимо провести предварительное обследование и принять меры предосторожности, описанные в таблице.

Таблица. Подход к иммунизации против COVID-19 вакцинами на основе мРНК пациентов с аллергическими заболеваниями согласно рекомендациям Швейцарского общества аллергологии и иммунологии (Schweizerischen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie) и Центров по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention — CDC).

И хотя противопоказания к вакцинации в разных странах несколько отличаются, общим является противопоказание при известной гиперчувствительности к активному ингредиенту или вспомогательным веществам. Поскольку аллергические реакции обычно возникают быстро, в информации о продукте для обеих вакцин рекомендуют наблюдать за вакцинированным в течение как минимум 15 мин после инъекции, чтобы иметь возможность отреагировать в экстренной ситуации.

По материалам sciencemag.org; pubs.acs.org; pubmed.ncbi.nlm.nih.gov; accessdata.fda.gov; pubs.acs.org

*de Vrieze J. Pfizer’s vaccine raises allergy concerns. Science  01 Jan 2021, Vol. 371, Issue 6524,  10-11.

**Yang Q., Jacobs Т.М., McCallen J.D. et al. Analysis of Pre-existing IgG and IgM Antibodies against Polyethylene Glycol (PEG) in the General Population. Anal. Chem. 2016, 88, 23, 11804–11812. November 2, 2016.

***Szebeni J., Fontana J.L., Wassef N.M. et al. Hemodynamic changes induced by liposomes and liposome-encapsulated hemoglobin in pigs: a model for pseudoallergic cardiopulmonary reactions to liposomes. Role of complement and inhibition by soluble CR1 and anti-C5a antibody. Circulation. 1999 May 4; 99(17), 2302-9.

****Barenholz Y. Doxil® — The first FDA-approved nano-drug: Lessons learned. Journal of Controlled Release. Vol. 160, Issue 2, 2012, 117-134.

*****Nogueira S. S., Schlegel A., Maxeiner K. et al. Polysarcosine-Functionalized Lipid Nanoparticles for Therapeutic mRNA Delivery. ACS Appl. Nano Mater. 2020, 3, 11, 10634–10645.