Разочарования и надежды в терапии мышечной дистрофии Дюшенна

Появление генных препаратов для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА), сделавшее возможным существенное облегчение состояния детей с этим тяжелым заболеванием, вызывает повышенный интерес к потенциальным возможностям в сфере лечения других генетически обусловленных состояний. В частности, напряженный исследовательский поиск ведется в терапии пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД).

МДД — это Х-сцепленное нейромышечное заболевание, которое в основном поражает мальчиков. Относится к редким (орфанным) болезням с частотой выявляемости 1:3600–6 000 новорожденных мужского пола (Bushby K. et al., 2010). При этом заболевании мутация в Х-хромосоме гена, кодирующего белок дистрофин, со временем приводит к неполноценности мышечных волокон, которые ломаются и дегенерируют, постепенно замещаясь фиброзной тканью. Сопровождаясь воспалительной реакцией и оксидативным стрессом, данный процесс приводит к снижению физиологической функциональности мышц.

Замещение недостающего гена

Ген дистрофина слишком велик для того, чтобы его целиком можно было вводить вместе с вирусным вектором, но исследователей вдохновила другая миопатия, дистрофия Беккера: «Несмотря на укороченный дистрофин, симптомы проявляются слабее или позже», —  пояснил французскому изданию «Le Figaro» исследователь Франц Пьетри (France Pietri) из «AFM-téléthon» и Национального центра научных исследований (Centre national de la recherche scientifique — CNRS). Возникла идея отделить от гена только важные последовательности, чтобы создать более короткий, но функциональный микродистрофин и таким образом трансформировать МДД в дистрофию Беккера». Во избежание иммунной реакции аденовирусный вектор можно вводить только один раз, и потому требуется большое количество генного материала, что чревато тяжелыми осложнениями, особенно из-за присущего вектору Ad5 тропизма к печеночным клеткам (Duffy M.R. et al., 2012). После нескольких лет фундаментальных исследований в Соединенных Штатах в небольших группах проводятся два таких клинических исследования.

Пропуск стоп-кодонов и экзонов

Другой подход — это пропуск стоп-кодонов. При дистрофиях Дюшенна или Беккера у 10% пациентов отмечается так называемая мутация стоп-кодона, прерывающая чтение гена слишком рано, в результате чего белок оказывается слишком коротким и нефункциональным. Небольшие молекулы позволяют клеточному механизму форсировать считывание и возобновлять синтез дистрофина. C 2014 г. условное одобрение в ЕС имеет препарат Translarna (аталурен) компании «PTC Therapeutics, Inc», ставший первым лекарственным средством, разработанным специально для пациентов с МДМ. «Мы применяем его, но с менее впечатляющими результатами, чем ожидали», — отметил профессор Винсент Лаугель (Vincent Laugel), невролог университетской больницы Страсбурга (Hôpitaux Universitaires de Strasbourg).

Третий подход — пропуск экзона. У многих пациентов ген дистрофина содержит мутировавшие экзоны (кодирующие последовательности гена). Эти мутации препятствуют прочтению гена и искажают синтез дистрофина, который остается функциональным только частично. В настоящее время проводится несколько исследований препаратов антисмысловых олигонуклеотидов — малых молекул, нацеленных на эти мутации, некоторые из них уже одобрены в США, но все еще проходят клинические исследования в Европе.

Так, первые таргетные препараты для лечения МДМ получил разрешение на маркетинг в США в сентябре 2016 г. и декабре 2019 г. Ими стали, соответственно, Exondys 51 (этеплирсен) и Vyondys 53 (голодирсен) компании «Sarepta Therapeutics» (США) в форме для инъекций, предназначенные для пациентов с МДМ, у которых имеется подтвержденная мутация гена дистрофина, поддающаяся пропуску экзонов 51 и 53, соответственно. Считается, что, соответственно, около 13 и 8% пациентов с МДД имеют эти мутации. Однако доказательства в поддержку как Exondys 51, так и похожего на него голодирсена, слабые и базируются на достижении суррогатной конечной точки, что позволяет только предположить возможную клиническую пользу. Так, на фоне как минимум 48-недельного лечения «таргетными препаратами» уровень дистрофина повышался на 0,1–1,02% его нормального уровня.

В августе 2020 г. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) одобрило Viltepso (вилтоларсен) японской компании «NS Pharma», направленного на ту же поддающуюся пропуску экзона 53 мутацию. Результаты его применения более обнадеживающие. Так, за 25 нед лечения препаратом уровень дистрофина повышался на 0,6–5,9% его нормального уровня (Clemens P.R., 2020).

Комбинированный подход

Таким образом, проблема лечения МДМ еще далека от своего удовлетворительного решения, и некоторые исследователи сосредоточили внимание на возможности повысить с помощью комбинированной терапии эффективность исследуемых препаратов гена дистрофина, вводимых с помощью вектора (подобных Zolgensma (онасемноген абепарвовек-xioi — onasemnogene abeparvovec-xioi) при СМА). Комбинированная терапия пока опробована только in vivo, но результаты обнадеживающие.

Так, эффективности генной терапии препятствует, в частности, продолжающееся разрушение и фиброзирование мышечных волокон. «Поэтому у нас возникла идея комбинированного подхода, объединяющего введение препаратов, нацеленных на пропуск экзонов, поддерживающих таким образом количество дистрофина с целью ограничивать эту потерю и выиграть время, чтобы введенный с аденовирусным вектором ген вступил в силу, — пояснил Ф. Петри. — Данный метод продлил выживаемость модельных мышей с МДД, которые обычно умирают в течение 7 нед, до одного года, сохранив при этом сердечную и дыхательную функции».

Список использованной литературы

• Bushby K. et al. (2010) Lancet Neurol.; 9: 77–93.
• Duffy M.R. Parker A.L. et al. (2012) Manipulation of Adenovirus Interactions With Host Factors for Gene Therapy Applications. Nanomedicine; 7(2): 271–288.
• Clemens P.R., Rao V.K., Connolly A.M. et al. (2020) Safety, Tolerability, and Efficacy of Viltolarsen in Boys With Duchenne Muscular Dystrophy Amenable to Exon 53 Skipping: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol.; 77(8): 982–991.

По материалам ema.europa.eu; fda.gov; biopharmadive.com; lefigaro.fr; medscape.com; фото: прием Говера — характерный для больных с МДМ и мышечной дистрофией Беккера способ подниматься на ноги (parentprojectmd.org)