Противоречивое одобрение FDA первого за 17 лет препарата, применяющегося при болезни Альцгеймера

Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) 7 июня выдало компании «Biogen», путем быстрого прохождения (fast track) заявки, разрешение на маркетинг препарата Aduhelm (адуканумаб) в форме для внутривенных инфузий для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера (БА). Ускоренное одобрение основано на влиянии препарата на так называемую «суррогатную» конечную точку^∗ — уменьшение бета-амилоидных бляшек по данным позитронно-эмиссионной томографии. От компании потребуется подтвердить клиническую пользу, и в отсутствие таких подтверждающих данных FDA может инициировать процедуру отмены одобрения препарата.

Решение принято, несмотря на то, что почти все члены профильного экспертного комитета Центра по оценке и исследованиям лекарственных средств (Center for Drug Evaluation and Research), участники заседания 6 ноября 2020 г., не сочли убедительным представленный анализ исследований «и выразили нежелание предлагать одобрение адуканумаба для лечения болезни Альцгеймера в связи с предоставленными несущественными доказательствами». Основная причина — расхождение между результатами двух главных исследований эффективности: в EMERGE (исследование 302) у пациентов, получивших самую высокую дозу адуканумаба, отмечали улучшение на 22% по шкале клинической деменции по сравнению с получившими плацебо через 78 нед. Тем не менее в исследовании ENGAGE (исследование 301) у получавших препарат отмечали худшие результаты, чем в группе плацебо, по тем же параметрам, а также по тесту когнитивной функции.

Поэтому в ответ на завершающий вопрос — могут ли результаты исследования 302 — в контексте информации из исследований 301, 302, 103 и фармакодинамических данных — служить первичным доказательством эффективности адуканумаба при БА, Комитет проголосовал 10–0 (10 против; 0 за; 1 воздержался) за то, что таких доказательств предоставлено не было.

Однако FDA не всегда следует решениям консультативных комитетов, и теперь адуканумаб становится первым получившим разрешение на маркетинг для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера препаратом за 17 лет. Так, для лечения БА одобрено 5 препаратов, включая четыре ингибитора холинэстеразы (такрин, донепезил, ривастигмин, галантамин) и антагонист рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) (мемантин). С 2003 г. не было одобрено никаких новых методов лечения БА. Такрин одобрен FDA в 1993 г., донепезил — в 1996 г., ривастигмин — в 1998 г., галантамин — в 2001 г. и мемантин — в 2003 г. В разработке препаратов для лечения БА было много неудач, причем ни малые молекулы, ни иммунотерапия не обеспечивали значимых отличий от плацебо или имели неприемлемую токсичность (Cummings J.L. et al., 2014). Два года тому назад, когда «Biogen» и японская компания «Eisai» прекратили оба крупных исследования адуканумаба (ENGAGE и EMERGE), казалось, что отрасль терпит неудачу и с этим препаратом, пишет «Bloomberg». Но в том же 2019 г. компании удивили наблюдателей, заявив, что одно из исследований все-таки сработало.

Как отмечено в проекте заключения от 5 мая 2021 г. Института клинических и экономических исследований (Institute for Clinical and Economic Review — ICER) США, отличающиеся результаты ENGAGE и EMERGE примерно с равной вероятностью могут иметь совершенно разные объяснения, в том числе простую случайность. Кроме того, неясно, является ли степень улучшения, наблюдаемого в EMERGE, клинически значимой, и взаимосвязь между клиренсом бета-амилоида в головном мозге и клиническим улучшением еще предстоит окончательно продемонстрировать с учетом отрицательных результатов более чем 20 других исследований антиамилоидных препаратов. Кроме того, препарат может вызывать клинически значимые аномалии визуализации, связанные с амилоидом (amyloid related imaging abnormalities — ARIA). Учитывая определенность с тем, что препарат может вызывать ARIA, и неясность относительно пользы, ICER посчитал, что доказательств для определения итоговой пользы недостаточно.

Однако даже при наличии разрешения FDA адуканумаб, вероятно, столкнется с рядом препятствий. Так, неясно, готовы ли страховщики оплатить препарат и все связанные с ним расходы:

• магнитно-резонансную томографию (МРТ) мозга не менее чем за год до начала лечения;
• инфузионное введение с интервалом в 4 нед;
• МРТ-контроль после 7-й и 12-й инфузии согласно инструкции, так как препарат может вызывать (в клинических исследованиях — у 41% пациентов) ARIA-отек (ARIA-E), который на МРТ выглядит как отек мозга, и ARIA, связанные с отложением гемосидерина (ARIA-H), включающие микрогеморрагии и поверхностный сидероз.

С учетом «недостаточности» доказательств, подтверждающих преимущества адуканумаба, препарат должен стоить всего 2560–8290 дол. США за годовой курс, отмечено в проекте заключения ICER, на который обратило внимание издание «Fiercepharma». Между тем, согласно принципам ценообразования компании «Biogen» цена на препарат составляет 56 000 дол. в год.

Как отметил главный исполнительный директор «Biogen» Мишель Вунацос (Michel Vounatsos), компания уже произвела миллионы флаконов препарата, и он выйдет на рынок в течение от 10 дней до 2 нед, как только компания напечатает этикетки. По его словам, более 900 инфузионных центров в США готовы к введению лекарства.

Определив для лекарства максимально широкий круг показаний (согласно инструкции — просто лечение БА), позволяя таким образом использовать его для широкого круга пациентов, а не только для больных с очень ранней стадией, на которых в основном изучали препарат, «FDA дает возможность принять решение врачу, — пояснил М. Вунацос, — кому он больше всего подходит». По прогнозам аналитиков, годовой объем продаж может достигнуть 5 млрд дол., кроме того, это станет хорошим знаком для других компаний, у которых есть подобные препараты, в частности, «Eli Lilly», представившей в марте результаты исследования ІІ фазы похожего препарата — донанемаба. Могут оживиться также разработки комбинированных методов лечения, направленных как на бета-амилоид, так и тау-белок. «Biogen» также подала заявку в Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency — EMA).

Распространенность БА в США и Европе в последние 25 лет снижается

Насколько актуальна проблема БА с медицинской точки зрения? Меняется ли ее значимость со временем? Согласно опубликованным в журнале «Neurology» данным, уровень заболеваемости деменцией последние 25 лет снижался на 13% за календарное десятилетие (95% доверительный интервал (ДИ), 7–19%), постоянно во всех исследованиях, и несколько более явно у мужчин, чем у женщин (24% (95% ДИ 14–32) против 8% (0–15%)) (Wolters F.J. et al., 2020). Анализ построен на агрегированных данных лиц в возрасте старше 65 лет в 7 популяционных когортных исследованиях, проведенных в США и Европе консорциумом «Alzheimer Cohort Consortium».

Возможно, отчасти это связано с ослаблением первоначального энтузиазма по поводу возможного лечения, исходящего от фармацевтических компаний. Очень важное значение также имеет повышение образовательного уровня (продолжительность и интенсивность интеллектуальной деятельности — важный профилактический фактор), а также улучшение сердечно-сосудистого здоровья и уменьшение распространенности курения.

Список использованной литературы

• Cummings J.L., Morstorf T., Zhong K. (2014) Alzheimer’s disease drug-development pipeline: few candidates, frequent failures. Alzheimers Res Ther, 6(4): 37. Published Jul 3. doi: 10.1186/alzrt269.
• Wolters F.J., Chibnik L.B., Waziry R. et al. (2020) Twenty-seven-year time trends in dementia incidence in Europe and the United States The Alzheimer Cohorts Consortium. Neurology Aug, 95 (5): e519-e531; DOI: 10.1212/WNL.0000000000010022.

По материалам www.biogen.com; www.bloomberg.com; www.fiercepharma.com; www.icer.org; www.clinicaltrialsarena.com; www.n.neurology.org

^∗Ускоренное одобрение может быть основано на влиянии препарата на суррогатную конечную точку, которая с достаточной вероятностью предсказывает клиническую пользу для пациентов, с обязательным исследованием после одобрения, чтобы убедиться, что лекарство обеспечивает ожидаемую клиническую пользу.