Профилактика венозной тромбоэмболии: милвексиан

Применение пероральных антикоагулянтов является основой профилактики и лечения при венозной и артериальной тромбоэмболии. Хотя пероральные антикоагулянты прямого действия заменили антагонисты витамина К по многим показаниям, кровотечение остается основным побочным эффектом.

Ингибирование фактора XI является перспективным направлением для разработки более безопасных антикоагулянтов, поскольку он является важным фактором роста тромба, но играет вспомогательную роль в гемостазе. Таким образом, у пациентов с врожденным дефицитом фактора XI отмечают более низкий риск венозной тромбоэмболии и ишемического инсульта, чем у лиц с нормальным уровнем фактора XI, однако у них редко отмечают спонтанные кровотечения.

Разработка новых антикоагулянтов обычно начинается с исследований по подбору доз с участием пациентов, перенесших плановую артропластику коленного сустава, поскольку эффективность может быть объективно и эффективно оценена с помощью ультразвукового исследования вен для определения частоты тромбоза глубоких вен после операции. У таких больных предоперационное подкожное введение антисмыслового олигонуклеотида, который снижает уровни фактора XI или послеоперационное ингибирование фактора XI, с внутривенным введением абелацимаба, антитела, направленного на фактор XI, превосходило эноксапарин в профилактике венозной тромбоэмболии.

Милвексиан — селективный ингибитор фактора XIa, который быстро всасывается после перорального приема и имеет период полувыведения около 12 ч.

Милвексиан: методика клинического исследования

В доказательном исследовании II фазы (антитромботическая терапия с ингибированием фактора XIa для оптимизации лечения при острых тромбоэмболических событиях в случае тотального эндопротезирования коленного сустава (Antithrombotic Treatment with Factor XIa Inhibition to Optimize Management of Acute Thromboembolic Events in Total Knee Replacement — AXIOMATIC-TKR]) сравнивали эффективность и безопасность милвексиана и эноксапарина у пациентов при плановом протезировании/артропластике коленного сустава. Для сравнения милвексиана с эноксапарином использовали рандомизированный адаптивный подход назначения и аналитики для параллельных групп. Исследование было открытым для назначения лечения милвексианом или эноксапарином, но пациенты и лечащие врачи не были поинформированы о режиме дозирования милвексиана.

В исследование вошли данные 1242 пациентов в возрасте старше 50 лет, которым планировалась односторонняя тотальная артропластика коленного сустава. Они были распределены в одну из 7 параллельных групп лечения, которые включали 4 режима применения милвексиана 2 раза в сутки (25 мг, 50 мг, 100 мг или 200 мг), 2 режима приема милвексиана 1 раз в сутки (25 мг или 200 мг) и 1 режим использования эноксапарина 1 раз в сутки (40 мг). Лечение милвексианом или эноксапарином проводилось в течение 10–14 дней после операции.

Первичной конечной точкой эффективности была венозная тромбоэмболия, которая представляла собой сочетание бессимптомного тромбоза глубоких вен (выявляемого при обязательной односторонней венографии, выполненной через 10–14 дней после операции) и подтвержденной симптоматической венозной тромбоэмболии (симптоматический тромбоз глубоких вен голени или нефатальная тромбоэмболия легочной артерии) или летальный исход по любой причине. Основными вторичными конечными точками эффективности были проксимальный тромбоз глубоких вен (симптоматический или бессимптомный), дистальный тромбоз глубоких вен (симптоматический или бессимптомный), нефатальная тромбоэмболия легочной артерии и летальный исход.

Основной контрольной точкой безопасности было кровотечение любой степени тяжести, которое определялось как совокупность большого кровотечения, клинически значимого несущественного кровотечения и минимального кровотечения.

Результаты исследования

Установлено, что милвексиан является эффективным антитромботическим лекарственным средством. Он в значительной степени снижал частоту венозной тромбоэмболии после планового эндопротезирования коленного сустава в зависимости от дозы при приеме как 2 раза в сутки, так и 1 раз в сутки. Кроме того, частота венозной тромбоэмболии была значительно ниже при применении милвексиана в дозе 100 мг или более, чем при применении эноксапарина. Хотя частота любого кровотечения составляла 4% как для милвексиана, так и для эноксапарина, частота возникновения комбинированного и клинически значимого кровотечения была низкой при общих суточных дозах милвексиана в диапазоне 25–400 мг. Следовательно, послеоперационное ингибирование фактора XIa с помощью милвексиана было эффективным для предотвращения венозной тромбоэмболии и было связано с низким риском клинически значимого кровотечения.

На фоне терапии милвексианом отмечалось дозозависимое увеличение активированного частичного тромбопластинового времени. В то же время не было установлено корреляции между удлинением активированного частичного тромбопластинового времени и повышением склонности к кровотечению.

Более низкая частота венозной тромбоэмболии и тенденция к менее обширному тромбозу при более высоких дозах милвексиана, чем при применении эноксапарина, подчеркивают роль фактора XI в патогенезе венозного тромбоза после операции. Послеоперационное ингибирование фактора XIa с помощью милвексиана обеспечивает эффективную тромбопрофилактику с целью предотвращения венозной тромбоэмболии. Однако требуются дополнительные исследования, чтобы определить эффективность милвексиана для профилактики артериального тромбоза.

По материалам www.nejm.org