Побочные эффекты ингибиторов контрольных точек: в фокусе миокардит

По оценкам экспертов, побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы развиваются у около 1% пациентов, которым проводят иммунотерапию при раке с применением ингибиторов контрольных точек.

Джавид Мослехи (Javid Moslehi), доктор медицины, доцент кардиоонкологии и иммунологии из Центра сердца и сосудов (Heart and Vascular Center) Калифорнийского университета в Сан-Франциско (University of California San Francisco) и один из соавторов исследования подчеркнул, что вирусный и аутоиммунный миокардиты чаще диагностируют у мужчин, также мужской пол является фактором риска тяжелого течения миокардита. Миокардит же, ассоциированный с лечением по поводу рака ингибиторами контрольных точек, чаще развивается у женщин.

В недавнем исследовании была определена причина гендерных различий в развитии миокардита, связанного с иммунотерапией ингибиторами контрольных точек.

Исследование было проведено на базе Онкологического центра им. М.Д. Андерсона при Техасском университете (The University of Texas MD Anderson Cancer Center) и Калифорнийского университета в Сан-Франциско.

Результаты исследования были опубликованы в журнале «Science Translational Medicine».

В исследовании было показано, что ингибиторы контрольных точек обусловливают снижение уровня эстрогена и белков MANF и HSPA5, проявляющих кардиопротекторное действие.

Исследователи также разработали профилактические стратегии, включая гормональную терапию, потенциально снижающие риск развития миокардита у женщин, получающих ингибиторы контрольных точек.

Люцин Ян (Liuqing Yang), доктор философии, доцент молекулярной и клеточной онкологии — соавтор исследования. Он объяснил, что одним из потенциальных побочных эффектов ингибиторов контрольных точек является развитие миокардита. При этом риск возникновения данной патологии выше при применении препаратов указанной группы в высоких дозах или при проведении комбинированной терапии. В исследовании были показаны механизмы развития миокардита на фоне применения ингибиторов контрольных точек. Также разработаны терапевтические стратегии, потенциально позволяющие снизить риск развития миокардита, не снижающие при этом эффективность лечения.

На фоне применения ингибиторов контрольных точек развивается инфильтрация миокарда иммунными клетками, что приводит к развитию нарушений проводимости и систолической дисфункции миокарда.

Исследователи выявили, что ингибиторы контрольных точек снижают экспрессию генов Manf и Hspa5 в ткани сердца, причем это более выражено у женщин. В дальнейшем же было установлено, что снижение экспрессии генов Manf и Hspa5 диагностируют у больных с миокардитом, ассоциированным с ингибиторами контрольных точек.

Инфузия рекомбинантных белков MANF и HSPA5 способствовала регрессированию признаков миокардита, не снижая противоопухолевый эффект ингибиторов контрольных точек.

Также в исследовании было показано, что ингибиторы контрольных точек способствуют снижению уровня эстрогенов в крови как у мужчин, так и у женщин.

На мышиной модели ассоциированного с ингибиторами контрольных точек миокардитом было показано, что применение агониста рецептора эстрогена β (ERβ) для повышения эстроген-зависимой экспрессии Manf и Hspa5 способствовало уменьшению размера опухоли и снижению инфильтрации миокарда иммунными клетками после лечения ингибиторами контрольных точек. Также экспрессию данных белков повышает андрогенная депривация.

По материалам www.medicalxpress.com