Пневмофиброз: причины, диагностика и терапия

Что такое пневмофиброз?

Пневмофиброз (легочный фиброз — ЛФ) — это необратимое прогрессирующее замещение ткани легкого рубцовой тканью с дальнейшим ремоделированием легкого (Kolahian S. et al., 2016). Рубцевание, связанное с ЛФ, может быть вызвано множеством факторов, но в большинстве случаев врачи не могут точно определить причину заболевания. Когда причина не найдена, состояние называют идиопатическим ЛФ (ИЛФ).

Повреждение легких, вызванное ЛФ, необратимо, но медикаментозная терапия может помочь облегчить течение заболевания и улучшить качество жизни пациента. Некоторым людям может быть рекомендована пересадка легких.

Классификация пневмофиброза

Выделяют такие типы пневмофиброза:

• интерстициальный — причина развития ЛФ идентифицирована;
• идиопатический — причина пневмофиброза легких неизвестна;
• очаговый (мелко- или крупноочаговый) — поражается небольшой участок легкого, симптоматически не проявляется;
• диффузный пневмофиброз (тотальный) — ЛФ почти всего легкого.

В зависимости от локализации существуют такие виды пневмофиброза:

• тяжистый — характеризуется умеренным разрастанием тяжей соединительной ткани;
• линейный — поражается паренхима легкого;
• апикальный — затрагивается верхушка легкого;
• базальный — поражаются нижние отделы легкого;
• прикорневой — фиброз в зоне соединения легкого с органами средостения.

ИЛФ является прототипом хронического прогрессирующего фиброзного заболевания легких. Здоровая ткань легкого заменяется измененным внеклеточным матриксом, разрушается альвеолярная архитектура, что приводит к снижению податливости легких, нарушению газообмена и, в конечном итоге, к дыхательной недостаточности и летальному исходу. Патология поражает около 3 млн человек во всем мире, при этом заболеваемость резко повышается с возрастом (Richeldi L. et al., 2017).

Этиология пневмофиброза

Причины развития ЛФ:

• инфекции нижних дыхательных путей;
• инфекция SARS-CoV-2;
• хронический бронхит, бронхиолит;
• альвеолит;
• хронический плеврит;
• вдыхание сигаретного дыма;
• муковисцидоз;
• туберкулез (развитие туберкулезных поражений приводит к посттуберкулезному фиброзу, а внетуберкулезных поражений — к метатуберкулезному фиброзу за счет модификации ранее сформированной соединительной ткани (Khaĭdarly I.N., 2003);
• лучевая терапия;
• химиотерапия;
• экологические и профессиональные загрязнители (пневмокониоз, силикоз);
• ожирение;
• сахарный диабет;
• гастроэзофагеальный рефлюкс;
• легочная гипертензия;
• тромбоэмболия легочной артерии;
• обструктивное апноэ во сне;
• хроническая реакция «трансплантат против хозяина»;
• заболевания соединительной ткани или аутоиммунные болезни (ревматоидный артрит, склеродермия и синдром Шегрена) (Kolahian S. et al., 2016).

Пневмофиброз при инфекции SARS-CoV-2 характеризуется патологической альвеолярной реэпителизацией, активацией фибробластов, избыточным отложением коллагена, компонентов внеклеточного матрикса, которые нарушают нормальную архитектуру легких (Rumende C.M. et al., 2021).

ЛФ также может проявляться без какой-либо известной причины. Согласно результатам исследования, генетический фактор риска развития ИЛФ — полиморфизм гена MUC5B (Kolahian S. et al., 2016).

Относится ли пневмофиброз к злокачественным новообразованиям? Пневмофиброз не относится к злокачественным новообразованиям и характеризуется разрастанием соединительной ткани. Согласно результатам исследования, курение сигарет в сочетании с сопутствующей эмфиземой может предрасполагать пациентов с ИЛФ к злокачественному новообразованию, в основном к немелкоклеточному раку легкого (Samarelli A.V. et al., 2021).

Патогенез пневмофиброза

При пневмофиброзе нарушается регуляция заживления пораженных участков легких/восстановления соединительной ткани в ответ на повторяющиеся альвеолярные микротравмы.

Во время заживления пораженных участков легких активируются фибробласты (способствуют отложению компонентов внеклеточного матрикса, белков — коллагена и эластина, протеогликанов и гликопротеинов) для заживления (регенерации) пораженных тканей. Избыточное отложение компонентов внеклеточного матрикса (гиалуронан, фибронектин и интерстициальные коллагены) необратимо ремоделирует структуру легочной ткани, приводя к утолщению альвеолярных и перибронхиальных стенок, что ухудшает газообмен.

Чрезмерная активность фибробластов приводит к формированию фиброза легких. В местах повреждения возникает гиперпролиферация соединительной ткани с участием миофибробластов, которые обусловливают стягивание легочной ткани. Активированный комплекс фибробласт/миофибробласт очень чувствителен к факторам роста/цитокинам, таким как фактор роста соединительной ткани (connective tissue growth factor — CTGF), фактор роста тромбоцитов (platelet-derived growth factor — PDGF), трансформирующий фактор роста (transforming growth factor — TGF)-β1, интерлейкины (interleukin — IL) — IL-1β, IL-6, IL-13 и IL-33, что приводит к пневмофиброзу (Kolahian S. et al., 2016).

Чрезмерное отложение белков внеклеточного матрикса при пневмофиброзе приводит к фиброзному ремоделированию, альвеолярной деструкции и необратимой потере функции легких. При гистологическом исследовании пневмофиброза определяется двусторонняя интерстициальная пневмония с базальными ретикулярными изменениями, связанными с тракционными бронхоэктазами (Martinez F.J. et al., 2017).

Клинические проявления пневмофиброза

ЛФ может быть бессимптомным при наличии небольших участков пневмофиброза. При большой площади поражения легкого развивается дыхательная недостаточность.

При пневмофиброзе пациент может жаловаться на:

• дыхание короткими, неглубокими рывками;
• сухой кашель;
• усталость;
• одышку (во время или после тренировки), при прогрессировании заболевания возможна одышка во время покоя;
• уменьшение массы тела.

По мере прогрессирования заболевания у некоторых людей можно диагностировать:

• «пальцы Гиппократа» — симптом барабанных палочек (характеризуется колбовидным утолщением фаланг пальцев кистей и стоп);
• цианоз;
• нарушения работы сердца (повышение сердцебиения, отеки нижних конечностей).

Особенности пневмофиброза у детей

У детей частой причиной фиброза легких является муковисцидоз. Воспаление легких, инфекции и их структурные повреждения проявляются очень рано у детей, часто при отсутствии симптомов или признаков (Ranganathan S.C. et al., 2017).

Осложнения пневмофиброза

Осложнения ЛФ включают:

• наличие одышки в состоянии покоя;
• эмфизему легких;
• легочную гипертензию;
• риск формирования злокачественного образования легкого;
• легочное сердце (увеличение правого предсердия и желудочка вследствие повышенного артериального давления в малом круге кровообращения);
• сердечно-легочную дисфункцию;
• продолжительность госпитализации и пребывания в отделении интенсивной терапии;
• использование высокопоточной кислородной поддержки (форма неинвазивной респираторной поддержки, при которой больным подается подогретый, увлажненный, обогащенный кислородом воздух);
• необходимость искусственной вентиляции легких;
• развитие острого респираторного дистресс-синдрома;
• высокие уровни С-реактивного белка, интерлейкина-6, лактатдегидрогеназы и D-димера связаны с повышенным риском дальнейшего фиброзного поражения легких.

Диагностика пневмофиброза

Для диагностики пневмофиброза врач назначает:

• клинический и биохимический анализ крови;
• рентген грудной клетки;
• компьютерную томографию (КТ);
• исследование функций легких (дыхательные тесты, которые измеряют параметры работы легких);
• магнитно-резонансную томографию;
• исследование газового состава крови (для определения гипоксии и оценки вентиляции);
• биопсию легких.

Часто диагноз пневмофиброза основывается на наличии характерных данных КТ высокого разрешения и биопсии при отсутствии интерстициальных заболеваний легких другой этиологии (Xaubet A. et al., 2017).

Пневмофиброз легких на КТ проявляется наличием «матового стекла» — очагов незначительного уплотнения легочной ткани, субплевральным усилением периферического легочного интерстиция.

Лечение при пневмофиброзе

При бессимптомном течении ЛФ рекомендовано динамическое наблюдение у пульмонолога. В случае воспалительного процесса в легких врач может назначать антибактериальные или противовирусные препараты, муколитические, бронхолитические и отхаркивающие средства. При среднем и тяжелом течении ЛФ рекомендованы назначение глюкокортикоидов, оксигенотерапия.

Для лечения пациентов с пневмофиброзом эффективны антифибротические лекарственные средства: нинтеданиб (ингибитор протеинкиназ) и пирфенидон (иммуносупрессивный препарат).

Продолжительность жизни при пневмофиброзе зависит от степени тяжести заболевания, наличия сопутствующих болезней у пациента. Средняя выживаемость составляет 2–5 лет с момента клинического проявления пневмофиброза. При легкой и средней степени заболевания лечение заключается в назначении антифибротических препаратов. При тяжелом течении патологии лучшим терапевтическим вариантом является трансплантация легких (Xaubet A. et al., 2017).

Пирфенидон и нинтеданиб замедляют физиологическое прогрессирование и улучшают выживаемость пациента (Martinez F.J. et al., 2017). Нинтеданиб (ингибитор тирозинкиназы) ранее применялся только как противораковый препарат. На сегодня его используют как антифибротическое средство (Samarelli A.V. et al., 2021). Нинтеданиб впервые был синтезирован в лаборатории компании «Boehringer Ingelheim» и одобрен для клинического применения в США в 2014 г., а Европейским агентством по лекарственным средствам (European Medicines Agency — EMA) в 2015 г. (Conn R., 2018).

Кроме медикаментозной терапии, в комплексное лечение при ЛФ, вызванном инфекцией SARS-CoV-2, следует включить программу легочной реабилитации и долгосрочную оксигенотерапию (Rumende C.M. et al., 2021).

Профилактика пневмофиброза

Для профилактики ЛФ рекомендовано:

• регулярно заниматься спортом;
• отказаться от курения;
• правильно питаться;
• придерживаться врачебных рекомендаций при лечении заболеваний дыхательной системы;
• использовать средства защиты при деятельности, которая может влиять на работу дыхательной системы (например средства индивидуальной защиты органов дыхания — маски полнолицевые, полумаски со сменными фильтрами, защитные респираторы).

Скрининг пациентов с ЛФ

Согласно результатам исследования, более 50% пациентов с ИЛФ сообщили о том, что с момента появления симптомов до установления диагноза прошло более года. Для своевременной диагностики желательно делать скрининг групп высокого риска, в том числе тех, кто проходит КТ грудной клетки с целью выявления рака легкого.

Ранняя диагностика заболевания способствует своевременному проведению антифиброзной терапии, однако, несмотря на преимущества данного вида лечения при пневмофиброзе, большая часть пациентов остается без терапии (Oldham J.M. et al., 2021).