Новый подход к CAR-Т-клеточной терапии при В-клеточных злокачественных новообразованиях

Исследователи из Онкологического центра Сейдмана при университетских больницах (University Hospitals Seidman Cancer Center) и Университета Кейс Вестерн Резерв (Case Western Reserve University) разработали новый подход к Т-клеточной терапии химерным антигенным рецептором (chimeric antigen receptor — CAR) для лечения пациентов с В-клеточным раком, который в 3 раза увеличивает количество целевых антигенов на раковых клетках. Это «резервный» подход, который направлен на снижение вероятности уклонения антигена, которая в настоящее время отмечается при CAR-T-клеточной терапии, нацеленной исключительно на рецептор CD19.

Решми Парамешваран (Reshmi Parameswaran), старший автор статьи в журнале «Nature Communications», отметила, что раковые клетки теряют антиген CD19 и внезапно становятся CD19-отрицательными и, следовательно, не реагируют на CD19 CAR-T-клеточную терапию. Таким образом, существует потребность в определении альтернативных стратегий таргетирования и создания новых модификаций CAR.

Разработан новый CAR-T-клеточный препарат: фактор активации В-клеток (B-cell activating factor — BAFF) специфично связывается с каждым из 3 рецепторов вместо одного — BAFF-R, BCMA и TACI. По крайней мере, 2 из 3 рецепторов выявляют почти во всех В-клеточных опухолях, а некоторые виды рака экспрессируют все 3. Экспериментальные результаты, опубликованные в журнале «Nature Communications», показывают, что BAFF CAR-T эффективен в отношении многих В-клеточных опухолей. Установлена устойчивая цитотоксичность in vitro и in vivo, проявляемая Т-клетками BAFF CAR в отношении мантийноклеточной лимфомы, множественной миеломы и острого лимфобластного лейкоза с ксенотрансплантатом у мышей.

Исследователи высказали предположение, что BAFF CAR-T будет активен в отношении опухолевых клеток, которые не экспрессируют CD19, но экспрессируют рецепторы BAFF, например при множественной миеломе.

В ближайшее время исследователи планируют подать заявку на получение нового исследовательского препарата (Investigational New Drug — IND) в Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA). В дальнейшем планируется клиническое исследование терапии BAFF CAR-T у пациентов с неходжкинской лимфомой.

Поскольку новый BAFF CAR-T-препарат основан на белке-лиганде, а не просто на отдельном фрагменте антитела, он может воздействовать на все рецепторы BAFF на раковой клетке.

У BAFF CAR-T есть и другие очевидные преимущества. В отличие от препаратов CAR-T, тропных к CD19, которые экспрессируются как ранними, так и зрелыми В-клетками, BAFF CAR-T не затрагивает ранние В-клетки, поскольку они не экспрессируют рецепторы BAFF.

Побочные эффекты Т-клеточной терапии CD19 CAR включают тяжелую В-клеточную аплазию из-за пан-В-клеточной экспрессии маркера CD19. В отличие от Т-клеток CD19 CAR, BAFF CAR-Т-клетки, селективные к рецепторам BAFF, приводят к развитию менее тяжелой В-клеточной аплазии, поскольку рецепторы BAFF не экспрессируются В-клетками на ранней стадии.

Р. Парамешваран сообщила, что в настоящее время производство CAR-T в основном достигается с помощью вирусной трансдукции трансгенов в первичные Т-клетки человека. Однако с момента первого применения генной терапии, опосредованной транспозонами, прошло около 10 лет. За это время было проведено несколько десятков клинических исследований, в которых установлено, что система на основе транспозонов является безопасной и стабильной альтернативой переносу генов с сопоставимой или превосходящей эффективностью относительно вирусной трансдукции.

Работа по клонированию Т-клеток BAFF CAR проводится в лаборатории клеточной терапии, управляемой совместно Центром иммунотерапии Уэсли (Wesley Center for Immunotherapy) и Национальным центром регенеративной медицины (National Center for Regenerative Medicine) в Университете Кейс Вестерн Резерв.

По материалам www.news-medical.net